MEDICAMENTS DOPMAINERGIQUES ANTIPARKINSONIENS

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1 MEDICAMENTS DOPMAINERGIQUES ANTIPARKINSONIENS MAOB-I COMT-I D2 agonists L-DOPA a

2 Trois «nouveaux» agonistes dopaminergiques: - Rotigotine (NEUPRO ) - Ropinirole LP (REQUIP LP ) - Pramipexole LP (SIFROL LP ) Une efficacité antiparkinsonienne avérée et une simplification des prises journalières Quel autres avantages? (ASMR=5)

3 Neupro patch Schematic Cross Section Backing Film 30 µm Self-adhesive Drug Loaded Matrix 50 µm Release Liner 70 µm Front View Back View Application sites* S-cut (peel-off aid) Backing Film Release Liner * Use a different site each day for 14 days. Press for 20 to 30 seconds to ensure adhesion. May be worn during exercise, in shower or pool

4 SP 506 Results (early stage PD) Intent to treat population difference over placebo UPDRS II & III (Score) Treatment Difference 95% CI Rotigotine 2 mg/24hours 4 mg/24hours 6 mg/24hours 8 mg/24hours n = 65 n = 60 n = 61 n = 68 P =.04 P =.006 P <.001 P < Study details: N=329. Data adjusted adjusted for baseline and country. Percentage (of safety set) completers by dose (P,2,4,6,8): 84, 82, 89, 85, 84. One-tailed t-test at.025 level of significance. Data on file at UCB. Partial cohort reported in: Parkinson Study Group. Arch Neurol. 2003;60:

5 SP 515 Results (advanced PD) Full population (LOCF); LSM Mean change in Absolute Off Time 0 Titration Maintenance phase Placebo (n = 100 ) Rotigotine (n = 201 ) Pramipexole (n = 200 ) Hours / Day P <.0001* Baseline Optional L-dopa reduction phase 3 weeks 2 Weeks 8 12 *P value for LS means. Five patients did not not complete both BL and at least one post-bl endpoint measurement. Median dose: RTG 16 mg / 24 h; PRM 3 mg /d. Completers (PBO, RTG, PRM): 74.3%, 88.7%, 85.6%; AE d/c: 5.9%, 5.4%, 7.0% Adapted from Poewe, W. et al. (2007) Lancet Neurology 6: ; Poewe et al. WPC 2006 poster 4 16

6 SP Most common adverse events % of patients with AE (total safety set) (advanced PD) PRM N=201 RTG N=204 Placebo N = 101 Nausea Erythema Pruritus Back pain Somnolence Dyskinesia Dizziness Headache Hallucinations Orthostatic hypotension PRM: pramipexole; RTG: rotigotine Poewe, W. et al. (2007) Lancet Neurology 6:

7 Pramipexole(SIFROL ) LP et Ropinirole (REQUIP LP ) Une seule prise par jour

8 Adjusted mean change from baseline in daily awake time spent off at Week 24 LOCF (ITT population) Adjusted mean (2SE) change from baseline (ho ours) Ropinirole 24-hour prolonged release n=201 Mean dose 18.8 mg Placebo n=190 Mean dose 20.0 mg 0.3 p< Improvement *

9 AVANTAGE POTENTIEL DES AGONISTES LP EN PRATIQUE 100 Une seule prise: Plus pratique Meilleure adhésion Meilleure observance % Timin ng Adherence Number of Daily Doses Meilleure observance avec les agonistes à prise unique comparés aux agonistes avec prises multiples (Grosset et al. Mov Disord 2007;22(15):2294)

10 Syndrome de dysregulation dopaminergique et troubles impulsifs Incidence estimée entre 1 et 10% Facteurs prédisposants (jeune age, sexe masculin, dépendance à l alcool, agonistes dopaminergiques...)

11 Un nouvel IMAO-B: Rasagiline (AZILECT ) Un antiparkinsonien à l efficacité démontrée mais modeste Une dose (1mg/j), une prise/j, pas de titration Peu d effets indésirables (interactions?) Un effet possible pour modifier le cours évolutif de la maladie de Parkinson? (ASMR = 5)

12 DELAYED START DESIGN: Symptomatic Symptom improvement Delayed-start catches up Time Disease-Modifying Symptom improvement Delayed-start does not catch up Time

13 ADAGIO: mean UPDRS change from baseline, rasagiline 1 mg/day Worsening Improvement change from ne Mean UPDRS c baselin Delayed (n) Early (n) Delayed-start (placebo rasagiline 1 mg/day) Early-start (rasagiline 1 mg/day) Week Olanow, Rascol et al. 2009

14 ADAGIO: bénéfice de 1.7 points UPDRS en faveur du groupe early start. Quelle importance pour la pratique? Worse ening Improvement Mean UPDRS change from baseline La différence observée de 1,7 point à l UPDRS résulte seulement d une différence de 9 mois entre les groupes early start et delayed start 9 months Effet «disease modifying» d ~ 30 % Week Les malades de la cohorte ADAGIO n ont progressé que d ~6 points par an à l UPDRS Olanow, Rascol et al. N Engl J Med 2009; 361: 1268

15 LE PLAN EXPERIMENTAL DU DELAYED- START EST DE NATURE EXPLICATIVE ET NON PAS PRAGMATIQUE Delayed-start (placebo rasagiline 1 mg/day) Early-start (rasagiline 1 mg/day) Mean UPDRS ch hange from baseline e? Months Suivi au long cours de la cohorte ADAGIO

16 STRIDE-PD: Une stimulation dopaminergique théoriquement moins «pulsatile» devrait diminuer le risque de survenue de dyskinésies Mais dans l étude STRIDE-PD, l usage précoce de L-DOPA + Carbidopa + entacapone (STALEVO ) a augmenté le risque de dyskinésies!...

17 Administration (dis)continue des médicaments et pulsatilité de la stimulation des récepteurs dopaminergiques Etat des récepteurs dopaminergiques Activés Normal Non-activés Striatum Substantia nigra MP (non traitée) Activés Non-activés Dégénération des neurones nigrostriatales Levodopa standard Lévodopa standard Activés Non-activés

18 EARLY COMBINATION OF L-DOPA + ENTACAPONE PK: Entacapone prolonges L- DOPA elimination half-life MPTP-marmoset: Less dyskinesia when entacapone is associated early with L-DOPA Peak dyskinesia 4 DOPA q.i.d. + entacapone DOPA q.i.d. 0 Day 1 Day 4 Day 7 Day 10 Day 13 Day 16 STRIDE-PD: More dyskinesias on early combination (L- DOPA + entacapone) Hazard ratio (95% CI) = 1.29 (1.0, 1.65) P-value = 0.038