FMC CŒUR ET PSYCHIATRIE. Coordination : Jean-Louis Gayet. N 376 NOVEMBRE CŒUR ET DÉPRESSION J.-L.

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1 N 376 NOVEMBRE 2014 ISSN CŒUR ET PSYCHIATRIE Coordination : Jean-Louis Gayet FMC CŒUR ET DÉPRESSION J.-L. Gayet (Colombes) EFFETS CARDIOVASCULAIRES DES ANTIDÉPRESSEURS J.-L. Gayet (Colombes) L ANNONCE D UNE MALADIE HÉRÉDITAIRE CARDIAQUE OU VASCULAIRE : ENJEUX PSYCHOLOGIQUES K. Lahlou-Laforêt (Paris) cardiologue presse

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3 N 376 NOVEMBRE 2014 ÉDITEUR cardiologue presse CARDIOLOGUE PRESSE 13 rue Niepce Paris Tél. : Fax : coeur@syndicardio.org Site web : ÉDITEUR DÉLÉGUÉ Régifax 32 rue de Paradis Paris Tél. : Fax : Directeur : Renaud Samakh Publicité : François Bondu Coordination de la rédaction : Renaud Samakh Directeur artistique : Pascal Wolff RÉDACTION Président et directeur de la publication : Dr Christian Aviérinos Directeur adjoint : Dr Serge Rabenou Rédacteur en chef : Dr Christian Aviérinos Comité scientifique : Pr Victor Aboyans Pr Jean-Paul Bounhoure Dr Thierry Denolle Dr François Diévart Dr Jean-Louis Gayet Dr Robert Haïat Pr Daniel Herpin Pr Christophe Leclercq Pr Jacques Machecourt Dr Marie-Christine Malergue Dr François Philippe Dr Bernard Swynghedauw Comité de lecture : Dr Gérard Jullien Dr Christian Ziccarelli IMPRESSION Barbou Impressions 8, rue Marcel-Dassault, Bondy RCS Bobigny B TARIF an, 10 numéros France : 160 CEE (hors France) : 180 Tout autre pays : 275 Prix «Spécial adhérent» au syndicat, à jour de cotisation : 80 Prix unitaire : 20 Adhérent au Cessim et au SPEPS Mensuel réservé au corps médical CŒUR ET PSYCHIATRIE Coordination : Jean-Louis Gayet EDITORIAL IV DE LA CARDIOLOGIE À LA PSYCHIATRIE C. Aviérinos (Marseille) SOMMAIRE VI CŒUR ET DÉPRESSION J.-L. Gayet (Colombes) ; F. Delahaye (Lyon) ; B. Gallet (Chôlet) XIV EFFETS CARDIOVASCULAIRES DES ANTIDÉPRESSEURS J.-L. Gayet (Colombes) XIX L ANNONCE D UNE MALADIE HÉRÉDITAIRE CARDIAQUE OU VASCULAIRE : ENJEUX PSYCHOLOGIQUES K. Lahlou-Laforêt ; J. Albuisson (Paris) Commission paritaire : 0119 G Dépôt légal : à parution Les articles publiés dans la revue Le Cardiologue le sont sous la seule responsabilité de leurs auteurs. Tous droits de reproduction, d adaptation et de traduction par tous procédés réservés pour tous pays. Le Code de la propriété intellectuelle du 1 er juillet 1992 interdit expressément la photocopie à usage collectif sans autorisation des ayants droit. En application de la loi du 11 mars 1993, il est interdit de reproduire intégralement ou partiellement la présente publication sans autorisation de l éditeur ou Le droits Cardiologue de reproduction 376 versés à Novembre celui-ci III

4 NOUVEAU 5 mg Redéfinissez vos attentes Eliquis 5 mg est indiqué dans la prévention de l accident vasculaire cérébral (AVC) et de l embolie systémique chez les patients adultes atteints de fibrillation atriale non valvulaire (FANV) et présentant un ou plusieurs facteur(s) de risque tels que : antécédent d AVC ou d accident ischémique transitoire (AIT) ; âge 75 ans ; hypertension artérielle ; diabète ; insuffisance cardiaque symptomatique (classe NYHA II). Ce médicament fait l objet d une surveillance supplémentaire qui permettra l identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. ELIQUIS apixaban. FORMES ET PRÉSENTATIONS* : Comprimé pelliculé (comprimé) à 2,5 mg. Boîtes de 10, 20 et 60 et Comprimé pelliculé (comprimé) à 5 mg. Boîte de 60 et COMPOSITION* : Chaque comprimé contient 2,5 mg ou 5 mg d apixaban. Excipients qsp 1 cp. INDICATIONS THÉRAPEUTIQUES : Comprimé à 2,5 mg : Prévention des événements thromboemboliques veineux (ETEV) chez les patients adultes ayant bénéfi cié d une chirurgie programmée pour prothèse totale de hanche ou de genou. Comprimés à 2,5 mg et à 5 mg : Prévention de l accident vasculaire cérébral (AVC) et de l embolie systémique chez les patients adultes atteints de fi brillation atriale non valvulaire (FANV) et présentant un ou plusieurs facteur(s) de risque tels que : antécédent d AVC ou d accident ischémique transitoire (AIT) ; âge 75 ans ; hypertension artérielle ; diabète ; insuffi sance cardiaque symptomatique (classe NYHA II). POSOLOGIE ET MODE D ADMINISTRATION* : Prévention des ETEV (petev) : chirurgie programmée pour prothèse totale de hanche ou de genou : deux prises orales quotidiennes de 2,5 mg. La première dose doit être prise 12 à 24 heures après l intervention chirurgicale. Prothèse totale de hanche : durée recommandée 32 à 38 jours. Prothèse totale de genou : durée de traitement recommandée 10 à 14 jours. CTJ : 2,41 à 2,68 (cp 2,5 mg). Prévention de l accident vasculaire cérébral (AVC) et de l embolie systémique chez les patients atteints de fibrillation atriale non valvulaire (FANV) : deux prises orales quotidiennes de 5 mg. CTJ : 2,41 (cp 5 mg). Diminution de dose* : dose recommandée : 2,5 mg deux fois par jour chez les patients atteints de FANV et présentant au moins deux des caractéristiques suivantes : âge 80 ans, poids corporel 60 kg, ou créatinine sérique 1,5 mg/dl (133 micromoles/l). CTJ : 2,41 à 2,68 (cp 2,5 mg). Oubli d une dose*. Relais de traitement*. Relais d un antivitamine K (AVK) par Eliquis*. Relais d Eliquis par un AVK*. Insuffisance rénale* : Non recommandé chez les patients ayant une clairance de la créatinine < 15 ml/min ou chez les patients bénéfi ciant d une dialyse. Insuffisance hépatique* : Contre-indiqué chez les patients présentant une atteinte hépatique associée à une coagulopathie et à un risque de saignement cliniquement signifi catif. Poids corporel*. Sexe*. Sujet âgé*. Population pédiatrique*. Mode d administration* : Voie orale. CONTRE-INDICATIONS : Hypersensibilité à la substance active ou à l un des excipients mentionnés à la rubrique Composition. Saignement évolutif cliniquement signifi catif. Atteinte hépatique associée à une coagulopathie et à un risque de saignement cliniquement signifi catif. Lésion ou affection, si considérée comme un facteur de risque signifi catif d hémorragie majeure. Ceci peut inclure : ulcère gastro-intestinal actif ou récent, présence d une affection maligne à risque hémorragique élevé, lésion cérébrale ou rachidienne récente, chirurgie cérébrale, rachidienne ou ophtalmologique récente, hémorragie intracrânienne récente, varices œsophagiennes connues ou suspectées, malformations artérioveineuses, anévrisme vasculaire ou anomalies vasculaires intrarachidiennes ou intracérébrales majeures. Traitement concomitant avec d autres anticoagulants, par exemple héparine non fractionnée (HNF), héparine de bas poids moléculaire (énoxaparine, daltéparine, etc.), dérivé de l héparine (fondaparinux, etc.), anticoagulants oraux (warfarine, rivaroxaban, dabigatran, etc.), sauf dans le cas d un relais de traitement pour ou à partir de l apixaban ou lorsque l HNF est administrée à des doses nécessaires pour maintenir la perméabilité d un cathéter veineux ou artériel central. MISES EN GARDE SPÉCIALES ET PRÉCAUTIONS D EMPLOI*. Risque hémorragique : Surveillance étroite à la recherche de signes hémorragiques. Bien que le traitement par l apixaban ne nécessite pas de surveillance de routine de l exposition, le test Rotachrom anti-fxa peut être utile dans certaines situations exceptionnelles au cours desquelles la connaissance de l exposition en apixaban peut contribuer à la prise de décisions cliniques, par exemple en cas de surdosage ou d intervention chirurgicale d urgence. Interactions avec d autres médicaments affectant l hémostase* : Un traitement concomitant par d autres anticoagulants est contre-indiqué (cf Contre-indications). Utilisation de thrombolytiques pour le traitement de l accident vasculaire cérébral ischémique aigu*. Patients porteurs de valves cardiaques artificielles*. Interventions chirurgicales et procédures invasives*. Interruption temporaire*. Anesthésie péridurale/rachidienne ou ponction*. Insuffisance rénale*. Patient âgé*. Insuffisance hépatique* : Eliquis est contre-indiqué chez les patients présentant une atteinte hépatique associée à une coagulopathie et à un risque de saignement cliniquement signifi catif. Interactions avec les inhibiteurs du cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) et de la glycoprotéine P (P-gp)*. Interactions avec les inducteurs du CYP3A4 et de la P-gp*. Intervention chirurgicale pour fracture de hanche*. Paramètres biologiques*. Informations concernant les excipients : lactose. INTERACTIONS AVEC D AUTRES MÉDICAMENTS ET AUTRES FORMES D INTERACTIONS*. FÉCONDITÉ, GROSSESSE ET ALLAITEMENT*. EFFETS SUR L APTITUDE À CONDUIRE DES VÉHICULES ET À UTILISER DES MACHINES* EFFETS INDÉSIRABLES* : Dans la petev : Fréquents : Anémie (y compris anémie postopératoire et hémorragique et paramètres biologiques respectifs), hémorragie (y compris hématome et hémorragie vaginale et urétrale), nausées, contusion. Peu fréquents : Thrombocytopénie (y compris diminution de la numération plaquettaire), hypotension (y compris hypotension procédurale), épistaxis, hémorragie gastro-intestinale (y compris hématémèse et méléna), hématochézie, élévation des transaminases (y compris élévation de l alanine aminotransférase et anomalies de l alanine aminotransférase), élévation de l aspartate aminotransférase, élévation de la gammaglutamyltransférase, anomalies des tests de la fonction hépatique, élévation des phosphatases alcalines sanguines, élévation de la bilirubine sanguine. Rares : Hypersensibilité, hémorragie oculaire (y compris hémorragie conjonctivale), hémoptysie, hémorragie rectale, saignement gingival, hémorragie musculaire. Dans la FANV : Fréquents : Hémorragie de l œil (y compris hémorragie conjonctivale), autre hémorragie, hématome, épistaxis, hémorragie gastro-intestinale (y compris hématémèse et méléna), hématochézie. Peu fréquents : Hypersensibilité (y compris éruption cutanée, réaction anaphylactique et œdème allergique), hémorragie cérébrale, autre hémorragie intracrânienne ou intrarachidienne (y compris hématome sous-dural, hémorragie sous-arachnoïdienne et hématome rachidien), hémorragie intra-abdominale, hémoptysie, hémorragie hémorroïdaire, hématochézie, hémorragie buccale, hémorragie vaginale anormale, hémorragie urogénitale, hémorragie au site d administration, sang occulte positif, hémorragie traumatique, hémorragie postprocédurale, hémorragie au site d incision. Rares : Hémorragie du tractus respiratoire (y compris hémorragie alvéolaire pulmonaire, hémorragie laryngée et hémorragie pharyngée), hémorragie rétropéritonéale. Déclaration des effets indésirables suspectés : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (Ansm) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance SURDOSAGE*. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES*. DONNÉES PHARMACEUTIQUES*. MODALITÉS DE CONSERVATION*. Durée de conservation : 3 ans. PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE : LISTE I. AMM EU/1/11/691/001 ; CIP (10 cp 2,5 mg). EU/1/11/691/002 ; CIP (20 cp 2,5 mg). EU/1/11/691/003 ; CIP (60 cp 2,5 mg). EU/1/11/691/004 ; CIP (60 1 cp 2,5 mg). EU/1/11/691/009 ; CIP (60 cp 5 mg). EU/1/11/691/010 ; CIP (100 1 cp 5 mg). RCP révisés en novembre Prix : 13,42 (10 comprimés à 2,5 mg) ; 26,30 (20 comprimés à 2,5 mg). 72,21 (60 comprimés à 2,5 mg). 72,21 (60 comprimés à 5 mg). Dosage à 2,5 mg : Remb Séc soc à 65 %. Modèle hospitalier : Collect. Dosage à 5 mg : Remb Séc soc à 65 %. Collect. Modèle hospitalier : Collect. Titulaire de l AMM : Bristol-Myers Squibb/Pfi zer EEIG, Bristol-Myers Squibb House, Uxbridge Business Park, Sanderson Road, Uxbridge, Middlesex UB8 1DH, Royaume-Uni. Exploitant : BRISTOL- MYERS SQUIBB - 3, rue Joseph-Monier. BP Rueil-Malmaison cdx - Tél Fax : Info médic et pharmacovigilance : Tél France métropolitaine (n Azur, prix d un appel local) : Tél France outre-mer et étranger : (+33) Fax : infomed@bms.com DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE : Septembre 2013/V2. (*) Pour une information complémentaire, consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit disponible sur le site de l Agence européenne du médicament (EMA) http : // ou auprès du laboratoire le cas échéant. [2013_09_V2_ELIQUIS_MLAC] FR13PR ELY249-12/2013-Visa PM 13/04/ /PM/014 Pfizer SAS au capital de euros RCS Paris Locataire Bristol-Myers Squibb SARL au capital de euros - RCS Nanterre

5 N 376 NOVEMBRE 2014 EDITORIAL C. Aviérinos DE LA CARDIOLOGIE À LA PSYCHIATRIE La cardiologie et la psychiatrie sont deux spécialités que, pendant longtemps, rien ne rapprochait, si ce n était peut-être, la fonction symbolique du cœur. Autant dire des rapports pour le moins de très éloignés! La dépression à la phase aiguë de l infarctus du myocarde a longtemps été considérée comme un épiphénomène (quoi de plus normal que d être déprimé après une telle épreuve!). En dépit d une très large utilisation en pratique clinique, les thérapeutiques neuropsychiatriques, et notamment leurs effets cardiovasculaires, restent encore mystérieuses pour bon nombre de cardiologues. Enfin, les problèmes liés aux conséquences psychologiques du diagnostic des cardiopathies génétiques ne se posent que depuis un passé relativement récent, mais ils occupent désormais une place importante en pratique cardiologique quotidienne. Ces trois problématiques sont abordées dans ce cahier spécial. Alors que le type A (celui du «coléreux sanguin») a disparu des recommandations sur la prise en charge du risque cardiovasculaire, la dépression est désormais pour beaucoup un marqueur de risque cardiovasculaire à part entière. L article qui lui est consacré ici nous interpelle sur deux points essentiels. D abord sur le fait que le diagnostic de dépression ne peut être porté qu avec une méthode rigoureuse qui seule va permettre de poser correctement les indications thérapeutiques. Ensuite en nous rappelant que le statut de facteur de risque nécessite la disparition du risque avec un traitement efficace de la maladie, ce qui n est pas encore tout à fait le cas pour la dépression. Cette lacune doit nous rendre très prudents dans les choix d une double approche thérapeutique à la fois cardiologique et psychiatrique. Le deuxième article de ce cahier nous montre que la classe des antidépresseurs s est considérablement enrichie avec la disparition progressive des IMAO et la montée en puissance des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS). Si les effets cardiovasculaires, très redoutés avec les premiers, ont été considérablement amoindris avec les seconds (en particuliers au décours rapproché d un IDM), la palette de leurs effets indésirables touchant au domaine cardiovasculaire reste relativement large et elle doit être connue des cardiologues. Enfin, les progrès spectaculaires de la cardiogénétique remettent en cause, pour certaines maladies, l approche traditionnelle incombant au seul praticien traitant dans le cadre du dialogue singulier avec son patient. Il est désormais fondamental, comme le montre bien l article des psychogénéticiens de de l Hôpital Européen Georges Pompidou d avoir une approche pluridisciplinaire par laquelle les généticiens et les psychiatres de liaison travailleront en étroite collaboration. Le Cardiologue 376 Novembre 2014 V

6 CŒUR ET PSYCHIATRIE PARTIE 1 CŒUR ET DÉPRESSION J.-L. Gayet, Colombes ; F. Delahaye, Lyon ; B. Gallet, Chôlet DE MULTIPLES TRAVAUX ONT CLAIREMENT MONTRÉ QUE LA DÉPRESSION EST UN MARQUEUR DU RISQUE DE NOUVEL ÉVÉNEMENT CARDIAQUE APRÈS UN ÉVÉNEMENT CORONAIRE AIGU. Son rôle a été plus difficile à démontrer en prévention primaire, mais il semble désormais acquis. Il est en de même pour d autres pathologies cardiovasculaires comme, en particulier, l insuffisance cardiaque. Tant en prévention primaire que secondaire, l absence de preuve formelle de l efficacité de son traitement sur le risque cardiaque ultérieur ne permet pas de faire de la dépression un facteur de risque cardiovasculaire à part entière. Plusieurs des essais contrôlés disponibles suggèrent cependant que l efficacité du traitement antidépresseur est annonciatrice d une réduction du risque cardiovasculaire ultérieur. Il est possible que la réadaptation cardiaque ait un effet bénéfique sur la dépression et le pronostic cardiovasculaire qui s y rattache. Dans ce contexte, la dépression devrait faire partie des marqueurs de risque à prendre en compte. De nombreux tests de dépistage rapide, validés, faciles à mettre en œuvre, sont disponibles pour identifier les patients dépressifs parmi les cardiaques. Au-delà de la possibilité d un effet bénéfique du traitement chez les répondeurs le dépistage systématique de la dépression chez les cardiaques est justifié en raison de son risque potentiel sur l observance des traitements cardiologiques essentiels chez ces patients. La dépression est souvent évoquée parmi les facteurs psychosociaux qui interviennent dans le déterminisme et le pronostic des maladies cardiovasculaires. Elle rejoint en cela d autres facteurs psychologiques ou socioéconomiques défavorables comme l anxiété, l hostilité (ou toute autre forme de colère), la personnalité de type D, l isolement social, le stress professionnel ou familial. [1] Bien que plusieurs de ces facteurs soient couramment associés chez un même patient, nous nous sommes focalisés sur la seule dépression pour plusieurs raisons : grande prévalence en progression, [2] nombreux outils de diagnostic validés et littérature abondante. Ce choix n exclut, bien entendu, pas les problèmes qui se posent en termes identiques avec d autres cardiopathies, notamment pour l insuffisance cardiaque, dans les suites de l implantation d un défibrillateur automatique ou après chirurgie coronaire. [5] DÉPRESSION ET MALADIE CORONAIRE Il nous a semblé essentiel de bien distinguer le rôle de la dépression, d une part en prévention secondaire, où son rôle pronostique semble bien établi et, d autre part, en prévention primaire où sa place, au même titre que les facteurs classiques, a été pendant longtemps plus incertaine. Pour pratique qu elle soit, cette dichotomie a cependant ses limites puisqu il n est pas toujours possible, lorsqu un syndrome dépressif est identifié immédiatement après un événement coronaire, de connaître avec précision son ancienneté et son poids dans le déterminisme de l événement de référence. Dépression et prévention secondaire La prévalence contemporaine de la dépression chez les coronariens est difficile à évaluer, car même les recommandations récentes de l AHA (dépression et syndromes coronaires aigus, 2014) se réfèrent à des publications déjà anciennes ( ). [7] Sous cette réserve, la prévalence de la dépression majeure (critères DSM) au décours d un syndrome coronaire aigu y est estimée à 20 % contre 4 % dans la population générale. [7] LA Kiropoulos et coll. ont évalué la prévalence des différentes formes de dépression chez 152 coronariens hospitalisés en soins intensifs (angor, infarctus du myocarde [IDM], dilatation, pontage ) entre juin 2009 et septembre 2011 dans deux hôpitaux australiens. [8] Ils rapportent des taux de dépression sévère entre 16 % et 28 % en fonction des tests utilisés (respectivement BDI-2 et CDS ) et, quel que soit le test, 25 % de dépressions légères à modérées, laissant seulement 50 à 60 % de patients sans trouble identifié. Dans l étude Heart and Soul, 22 % de 1024 coronariens stables ambulatoires ont les critères DSM-IV de dépression majeure. [9] Les données de prévention secondaire de l étude EUROASPIRE III Voir article complet sur VI Le Cardiologue 376 Novembre 2014

7 CŒUR ET DÉPRESSION LE MINIMUM À SAVOIR SUR LA DÉPRESSION PAR LES CARDIOLOGUES (2006/2007) montrent bien que, même en restant élevée, cette prévalence varie énormément d un pays à l autre. [10] Avec un même critère de diagnostic (HADS 8 ) sa prévalence variait, selon les pays, de 8 % à 36 % chez l homme et de 10 % à 63 % chez la femme. [10] Sur la base d une analyse critique des revues générales disponibles, un groupe de travail de la National Heart Fondation d Australie a publié en 2013 les conclusions de sa réévaluation de l impact de tous les facteurs psychosociaux sur la maladie coronaire. Pour ce qui est de la dépression, ce document fait état (sans séparer prévention primaire et secondaire) d une association certaine avec le risque de maladie coronaire et d un niveau de preuve maximum de rang A. La mise à jour, en 2013 aussi, des recommandations de la Société Allemande de Cardiologie sur la prise en charge des facteurs psychosociaux, va dans le même sens. Elle en préconisait la prise en compte, chez les coronariens avérés, comme facteurs étiologiques et pronostiques dans une recommandation formelle (grade I) avec un niveau de preuve maximal de niveau A. [11] Sur la base de huit études dans lesquelles le diagnostic de dépression majeur reposait sur des critères solides (DCM ou CIM), F.-J. Charlson et coll. ont estimé l odds ratio du risque de cardiopathie associé à la dépression à 1,58 (IC 95 = 1,30-1,78), mais toujours avec une grande hétérogénéité entre les études. [12] Deux textes publiés entre mars et juin 2014 confirment la place que l on peut désormais accorder à la dépression comme facteur pronostique de la maladie coronaire constituée. Le premier est la prise de position de l AHA sur les syndromes coronaires aigus (SCA) de mars [7] Elle repose sur l analyse de 53 études, rigoureusement sélectionnées sur leur qualité, parmi 1651 publications. Les principaux résultats de cette analyse sont présentés dans le tableau 1. Au vu d une majorité d études montrant, après TABLEAU 1. Résultats de la revue systématique de 53 études par le groupe de travail de l American Heart Association sur la valeur pronostique de la dépression comme facteur de risque après un syndrome coronaire aigu. [7] Nombre d études Mortalité de toutes causes Mortalité cardiaque Mortalité ± événements non fatals Avec au moins un critère donné (*) Association à un excès de risque avant ajustement Association à un excès de risque après ajustement (*) Une étude peut fournir plusieurs des 3 critères non mutuellement exclusifs. DÉFINITIONS. Selon l OMS, [2] la dépression est un trouble mental courant, caractérisé par la tristesse, la perte d intérêt ou de plaisir, des sentiments de culpabilité ou de faible estime de soi, des troubles du sommeil ou de l appétit, une sensation de fatigue et un manque de concentration. C est un facteur majeur de l apparition et de l évolution des maladies non transmissibles. Les classifications les plus utilisées, en particulier pour ce qui est des travaux sur les relations avec la pathologie cardiovasculaire, sont celles de la Classification Internationale des Maladies de l OMS (CIM, code 296 et sous-codes) et du Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th (DSM-IV, la 5 e édition étant trop récente). Les deux permettent schématiquement de distinguer les formes majeures, qui sont en général retenues dans les études exigeant un bon niveau de certitude sur le diagnostic, et les formes légères et/ou associées correspondant parfois à des diagnostics plus discutables parce que moins formels et/ou moins précis. MOYENS DE DIAGNOSTIC. Un diagnostic formel passe par un entretien avec un médecin psychiatre aidé au besoin par un questionnaire standardisé (hétéro-évaluation) mais pas auto-administré. De multiples questionnaires autoadministrés ont été proposés pour aider au dépistage rapide de la dépression. Ils sont en général adaptés à une première étape de dépistage, en dehors du contexte spécialisé pour le dépistage de la dépression, notamment dans des essais thérapeutiques à grande échelle. On pourra retrouver, sous forme d un tableau, un descriptif sommaire des tests et échelles d évaluation psychiatrique dont il est question dans cet article dans sa version numérique, accessible sur le site du journal (lecardiologue.com). Le renvoi à ce descriptif sera signalé par le symbole. PRÉVALENCE. Les données épidémiologiques dans la population générale sont assez concordantes. Selon l OMS, une personne sur sept souffre d un trouble sévère de l humeur au cours de son existence. Chaque année, environ 7 % de la population souffre de dépression majeure. Cette proportion dépasse les 25 % si l on tient compte de l anxiété et des formes légères. [2] En 2010, le Baromètre Santé de lnpes indique en France, entre 15 et 75 ans, une prévalence de 7,5 % pour les épisodes dépressifs caractérisés (critères CIDI-SF). [6] PRISE EN CHARGE. Les grandes bases du traitement sont la psychothérapie et les psychotropes. Les problèmes de tolérance cardiovasculaire induits par certains de ces derniers font l objet d un article spécifique de ce cahier. Selon l OMS, 50 % des dépressions majeures ne sont pas traitées. Le Cardiologue 376 Novembre 2014 VII

8 CŒUR ET PSYCHIATRIE ajustement, une relation entre dépression et risque d événements cardiovasculaires, les auteurs concluent que ces données suggèrent [verbatim] que la dépression est un facteur de risque de mortalité de toutes causes, de mortalité cardiaque et de mortalité ± événements coronaires. Ils soulignent en outre la qualité méthodologique limitée des études neutres ou négatives, notamment pour ce qui est du critère composite. [7] La revue générale publiée quelques semaines plus tard (juin 2014) par un groupe de chercheurs australiens et suédois confirme également l excès de risque d événements lié à une dépression survenant après un IDM. [5] Ces auteurs s appuient sur les résultats convergents de plusieurs métaanalyses et en particulier de celle qui était alors la plus récente par A. Meijrs et coll. et reposait sur les données de 29 études regroupant patients. [13] Elle montre qu une dépression identifiée dans les 3 mois suivant un IDM augmente significativement les risques de décès toutes causes confondues, de décès de cause cardiaque et d événements cardiaques dans les deux ans suivants. Ce travail, qui était une actualisation d une précédente métaanalyse (2004), a permis de vérifier qu une telle association est relativement stable dans le temps. Dans un travail encore plus récent, ces mêmes auteurs ont pu utiliser les données de seize de ces études ( patients) pour réaliser une métaanalyse sur données individuelles. [14] Ils ont ainsi pu mieux tenir compte de plus de facteurs confondants. Après ajustement sur la sévérité de la cardiopathie (antécédent d IDM, fraction d éjection du ventricule gauche [FEVG], classe Killip), la relation entre dépression et risque d évolutivité est atténuée, mais elle reste significative. Le diabète atténue aussi cette relation, mais le tabagisme et le poids n ont pas d effet. Ces travaux de synthèse sont très importants car, prises individuellement, toutes les études disponibles ne retrouvaient pas cette relation. Par exemple, dans l étude LIPID (pravastatine en prévention secondaire) avec un recul médian de 8,1 ans le risque d événements cardiaques (mais pas celui de décès de cause cardiovasculaire) n était que faiblement augmenté chez les patients qui avaient un score 5 au General Health Questionnaire (GHQ) 5 mois après hospitalisation et cet excès de risque disparaissait après ajustement. [15] Dépression et prévention primaire La question de savoir si la dépression est un authentique facteur de risque cardiovasculaire ou un simple marqueur est particulièrement importante en prévention primaire puisqu elle concernerait 4 à 5 % de la population exempte de toute manifestation d insuffisance coronaire. Hare et coll. soulignent que tous les critères exigibles pour faire accéder la dépression à ce statut sont réunis à l exception de la régression du risque avec la prise en charge du facteur de risque. [5] Ces auteurs en arrivent ainsi à placer la dépression au même niveau que le HDL-cholestérol ou la CRP. Ils citent la métaanalyse de A. Nicholson et coll. [16] pour dire que la dépression double le risque de faire un premier accident cardiovasculaire. Cette métaanalyse a été la première à évaluer séparément le risque cardiovasculaire en prévention primaire et secondaire. [16] Les études de prévention primaire (dites étiologiques) y étaient au nombre de 21 avec un total de patients et un suivi moyen de 10,8 ans. Par rapport aux sujets exempts de dépression, le risque relatif de faire un événement cardiovasculaire était de 1,81 (IC 95 = 1,53-2,15). Dans les dix études sans aucun ajustement sur les facteurs de gravité de la maladie coronaire, le risque relatif de nouvel accident était de 1,52 (IC 95 = 1,21-1,90). Dans les onze études avec ajustement, il était de 2,08 (IC 95 = 1,69-2,52) avant ajustement et de 1,90 (IC 95 = 1,48-2,42) après ajustement (mais sur un nombre de facteurs de risque notoirement insuffisants dans plusieurs études). Un point important de la conclusion de cette métaanalyse était que son interprétation doit faire l objet d une certaine prudence en raison de l hétérogénéité des études et de biais de publication. Les investigateurs de la Whitehall study II ont évalué, avec un suivi moyen de 5,6 ans, l influence de la dépression sur le pronostic vital de fonctionnaires britanniques, hommes et femmes, de 61 ans d âge moyen (dont certains avaient tout de même des antécédents de maladie coronaire) avec ou sans dépression. [17] L analyse des données a été faite après ajustements multiples (facteurs cliniques, comportementaux, biologiques et sociaux) selon cinq modèles. Dans cette cohorte, la prévalence de la dépression à l inclusion (score CES-D 16) était en moyenne de 14 % ; elle était plus élevée chez les patients ayant déjà une maladie coronaire (20 % ; p = 0,001). On peut voir dans le tableau 2 que, par rapport aux patients n ayant ni dépression ni coronaropathie, les dépressifs ont un excès de risque cardiovasculaire significatif. Cet excès de risque est nettement plus TABLEAU 2. Etude Whitehall II. Comparaison dans une cohorte de 5936 fonctionnaires britanniques du risque de décès en fonction de la présence d antécédents de maladie cardiovasculaire et/ou de dépression (diagnostiquée sur la base des critères du Center for Epidemiologic Studies). Les données présentées ici correspondent à un ajustement maximum sur la totalité des facteurs confondants. [17] Mortalité de toutes causes Coronaropathie non oui non Référence 1,10 (0,66-1,82) Dépression oui 1,78 (1,17-2,69) 2,94 (1,63-5,34) Mortalité cardiovasculaire Coronaropathie non oui oui Référence 1,33 (0,54-3,28) Dépression non 2,37 (1,07-5,34)* 3,91 (1,34-11,43) VIII Le Cardiologue 376 Novembre 2014

9 CŒUR ET DÉPRESSION marqué en cas d antécédent coronarien ce qui suggère une double interaction (additive). Ces données avaient été observées précédemment, mais c est une des premières études de qualité dans lesquelles le rôle de la dépression a été évalué en tenant systématiquement compte de l état coronaire sous-jacent dans une même population. Si l on admet que la dépression augmente bien le risque de faire un premier accident cardiaque, une question importante est celle de son poids parmi les autres facteurs de risque. La réponse apportée par les données de l étude INTERHEART, qui évaluait les facteurs de risque lors d un premier accident cardiaque, n est que partielle puisque la dépression y entrait, comme trois autres facteurs, dans un score psychosocial global. [18] Sous cette réserve, l odds ratio du risque d IDM associé aux facteurs psychosociaux était, après ajustement (âge, sexe, tabac et tous les autres facteurs de risque) de 2,67 (IC 95 = 3,21-3,22), juste derrière le rapport ApoB/ApoA1 (3,25) et le tabagisme actuel (2,87). La part attribuable de risque était de 32,5 %, là encore juste derrière le rapport ApoB/ApoA1 (49,2 %) et le tabagisme actuel (35,7 %). Ces données nous disent donc que les facteurs psychosociaux, dont la dépression est une composante majeure, jouent un rôle important dans le risque de survenue d un premier accident cardiaque. AUTRES CARDIOPATHIES Insuffisance cardiaque Environ un insuffisant cardiaque sur cinq présente des signes cliniquement significatifs de dépression avec des taux variant de 19% à 34 % selon les critères de diagnostic. [19] Cette prévalence varie aussi en fonction du stade de la maladie avec des taux de 11 % rapportés en classe I et de 42 % en classe IV. [19] Le risque global d événements cardiaques est doublé chez les insuffisants cardiaques dépressifs par rapport aux non-dépressifs. [19] Dans une autre étude, l aggravation de la dépression au cours de la première année de suivi augmentait de façon significative le risque combiné de décès ou d hospitalisation. [20] Les recommandations 2004 de la Société Française de Cardiologie soulignaient la présentation trompeuse de la dépression dans ce contexte du fait de symptômes d aspect organique avec une faible expression de la tristesse et de la douleur morale. [21] Une étude récente montre que chez les insuffisants cardiaques, comme chez les coronariens, la probabilité de ne pas faire d événement cardiovasculaire tient plus à la disparition des symptômes de dépression qu à la prise d un traitement antidépresseur. [22] Dit autrement, le traitement antidépresseur aurait bien un effet bénéfique sur le pronostic cardiovasculaire chez les répondeurs, mais sans que ceci puisse être clairement démontré puisqu il s agit de sousgroupes a posteriori et de taille insuffisante dans les études contrôlées disponibles. Accidents vasculaires cérébraux Les investigateurs de la Health and Retirement Study ont montré que la dépression (échelle CESD) est un facteur prédictif indépendant d un premier AVC (rapport de risque 1,25 avec IC 95 = 1,12-1,39), indépendamment en particulier d éventuels troubles de mémoire qui pourraient être considérés comme le reflet d AVC infracliniques. [23 ] Fibrillation atriale Les investigateurs de la Gutenberg Health Study ont montré la relation entre les critères de dépression identifiée sur l échelle PHQ-9 et la fibrillation atriale (OR = 1,04 ; IC 95 = 1,01,-1,15 ; p = 0,023), surtout pour les critères de type somatique (OR = 1,08 ; IC 95 = 1,02-1,15 ; p = 0,0085). Ils restent toutefois prudents sur les implications thérapeutiques de cette relation dans l état actuel de nos connaissances. [24] Artériopathie oblitérante des membres inférieurs Des investigateurs de l étude Heart and Soul ont montré que des femmes ayant une artériopathie périphérique ont un profil de risque cardiovasculaire comparable à celui des femmes témoins sans artériopathie périphérique, mais qu elles ont une plus grande probabilité de souffrir de dépression. [25] La dépression a été associée comme facteur de pronostic à d autres pathologies ou événements cardiovasculaires comme la revascularisation myocardique, l implantation d un défibrillateur ou la transplantation cardiaque, mais les données sont très réduites pour ces catégories de patients sur lesquelles nous ne nous arrêterons pas. PLAUSIBILITÉ DE LA RELATION CARDIOPATHIES/DÉPRESSION Un des arguments importants pour placer la dépression au rang de facteur risque cardiovasculaire est l existence d un support physiopathologique de plausibilité. [7] J.-C. Huffman et coll. ont fait récemment une revue complète sur ce point avec six pistes essentielles qui sont reprises dans le tableau 3 page X. [26] Les mécanismes qu ils décrivent concernent essentiellement la maladie coronaire, mais il est difficile d exclure l implication de certains dans les autres cardiopathies susceptibles d y être associées. OUTILS DE DÉPISTAGE Conformément au DSM-IV il est classique d opposer le trouble dépressif majeur et les troubles dysthymiques (tableaux 4 et 5 ). Bien qu elle ne relève pas vraiment de la compétence du cardiologue, cette distinction est importante, car elle illustre une des difficultés à Voir article complet sur Le Cardiologue 376 Novembre 2014 IX

10 CŒUR ET PSYCHIATRIE faire le lien entre dépression et cardiopathie en fonction des critères de dépression choisis. La transition entre ces deux aspects montre bien que toute la difficulté du diagnostic de la dépression vient du fait qu il s agit d un phénomène continu. [5] La dépression, comme la maladie coronaire, s inscrit dans la durée et le diagnostic de l une comme de l autre à un moment précis ne reflète probablement pas la complexité de leur association. [3] De multiples outils ont été imaginés pour approcher le diagnostic de façon objective, mais ils aboutissent, en général, à des conclusions dichotomiques dont l application favorise des effets de seuil difficiles à valider. Le problème posé en pratique courante pour le cardiologue est plus celui d un dépistage rapide que celui d un diagnostic précis. Ce dépistage n est pas simple quand on sait que, déjà en médecine générale, seulement 66,3 % des patients qui remplissent les critères DSM-IV de trouble dépressif majeur ou de trouble anxieux sont identifiés. [27] L utilisation de tests rapides de dépistage, notamment sous la forme d autoquestionnaires validés, avec un bon équilibre entre sensibilité et spécificité, est essentielle en pratique clinique. Elle permet l orientation vers un spécialiste en médecine générale ou en psychiatrie pour un diagnostic plus précis et une prise en charge appropriée de l état dépressif. Il n est pas prouvé que l utilisation préférentielle de tel ou tel test (en particulier autoquestionnaire ou interrogatoire structuré par une tierce personne) donne des résultats différents pour le dépistage de la dépression chez les cardiaques. [3,13] Ces outils de diagnostic étant très nombreux, nous ne verrons ici que trois exemples d études ayant évalué la valeur diagnostique d un ou plusieurs tests chez des coronariens. Quelques autres sont présentés dans le tableau 6. Les investigateurs de l étude Heart and Soul ont évalué un autoquestionnaire, le Patient Health Questionnaire (PHQ) sous ses deux formes, avec deux questions (PHQ-2) ou avec neuf questions (PHQ-9) soit comme seul test soit en vérifiant les résultats d un PHQ- 2 positif par un PHQ-9. [9] Ils ont pris comme référence le Diagnostic Interview Schedule (DIS), un outil d interview performant, conçu à la base pour des non-spécialistes, mais d utilisation complexe et nécessitant un entraînement préalable 224 cas de dépression majeure ont été identifiés chez 1024 coronariens stables (22 %). Les seuils classiques 3 pour le PHQ-2 et 10 pour le PHQ-9 se caractérisent par une bonne sensibilité (respectivement 93 % et 90 %), mais avec une spécificité médiocre (39 % et 54 %). Des seuils respectifs 2 et 6 offrent un meilleur compromis entre sensibilité (respectivement 82 % et 83 %) et spécificité (79 % et 76 %). M. Haddad et coll. ont évalué chez des coronariens la valeur diagnostique de deux autoquestionnaires de dépistage de la dépression par rapport au Clinical Interview Schedule-Revised (CIS-R), un outil de référence au Royaume-Uni, [28] le Patient Health Questionnaire (PHQ-9) et l Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS-D). Les patients de cette étude étaient issus d un registre de patients coronariens ambulatoires. Après exclusion de ceux déjà diagnosti- TABLEAU 3. Mécanismes pathogéniques susceptibles de faire le lien entre dépression et maladies cardiovasculaires. 1. Comme pour les maladies cardiovasculaires (coronaropathies et insuffisance cardiaque) un lien a pu être fait entre dépression (avec ou sans cardiopathie) et taux élevés de cytokines inflammatoires (CRP, IL-6 ). 2. Comme pour les cardiopathies et l athérosclérose, une dysfonction endothéliale a été mise en évidence chez des patients dépressifs 3. Des anomalies des fonctions plaquettaires, impliquant en particulier le métabolisme de la sérotonine, ont été mises en évidence chez les patients dépressifs comme chez les cardiaques. 4. Des données suggèrent aussi une implication neurohormonale commune (cathécholamines, cortisol, déséquilibre neurovégétatif) qui pourrait être importante, en particulier pour le risque de dépression associé à l insuffisance cardiaque. 5. Alors que les taux de BNP sont plutôt bas chez les dépressifs non traités, ils augmentent lorsque la maladie s améliore, notamment avec la prise des inhibiteurs de la recapture de la sérotonine, mais le rôle des facteurs natriurétiques est ambigu. 6. Enfin, la dépression en particulier quand elle survient après un accident coronaire est responsable de troubles comportementaux qui vont à l encontre de son propre traitement et d une prise en charge optimale des facteurs de risque cardiovasculaires. qués comme dépressifs (8,1 %), 730 ont été soumis aux trois tests. Le diagnostic de dépression (critère ICD-10) a été retenu chez 32 patients (4,4 %) sur la base du CIS-R. Les deux tests évalués se caractérisent par une excellente valeur prédictive négative, autour de 99 %, et une valeur prédictive positive médiocre (21,0 % et 13,8 %) avec un léger avantage pour le PHQ-9. L un ou l autre, faciles à mettre en œuvre, peuvent donc être utilisés en pratique cardiologique pour écarter le diagnostic de dépression ou au contraire orienter vers un avis spécialisé en cas de doute. Les investigateurs de l étude EUROASPIRE III ont fait une évaluation comparative de 3 autoquestionnaires d évaluation de la qualité de vie et de la dépression, l EuroQol 5D (EQ-5D), le Short Form Health Survey à 12 items (SF-12v2), et l Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS) dans un échantillon de coronariens stabilisés 6 mois après hospitalisation pour pontage, angioplastie ou syndrome coronaire aigu. [29] Un seul des 5 items de l EQ-5D et la X Le Cardiologue 376 Novembre 2014

11 CŒUR ET DÉPRESSION moitié de ceux de l HADS comportent une composante spécifique à la dépression. Ils n ont pas trouvé de différence notable sur la valeur diagnostique de ces trois tests, que ce soit sur l ensemble de l échantillon ou pays par pays. TRAITEMENT DE LA DÉPRESSION ET PRONOSTIC CARDIOVASCULAIRE L impact du traitement (en particulier médicamenteux) de la dépression sur le pronostic cardiovasculaire est un aspect fondamental qui a été abordé dans plusieurs études randomisées Dans l étude SADHART, 369 patients ayant des symptômes de dépression majeure (critères DSM-IV) dans les 30 jours suivant un SCA ont été randomisés pour recevoir en double aveugle, soit un placebo, soit de la sertraline (ISRS). [4] Après 24 semaines, sur le plan psychiatrique, seuls les patients ayant les dépressions les plus sévères ont été améliorés de façon significative. Indépendamment de cet effet, il n y a eu aucune différence sur la FEVG qui était le critère principal d évaluation, pas plus que sur les critères secondaires comme la prolongation de l intervalle QT, l apparition d extrasystoles ou la variabilité de la fréquence cardiaque. Faible niveau de risque des patients et longs délais de randomisation (attente du scanner pour FEVG basale et du Holter) sont les deux principales limitations de cette étude. Dans l étude ENRICHD, 2481 patients ont été sélectionnés dans les 28 jours suivant un IDM sur la base de facteurs psychosociaux : dépression (critère ICD-10) et/ou isolement social. [30] La base de l intervention était une thérapie comportementale personnalisée d au moins 6 mois, complétée au besoin après 5 semaines (si score HRSD > 24 ou < 50 % d amélioration sur le score de Beck ) avec un traitement par ISRS. Après un suivi moyen de 29 mois, il n y a pas eu de différence sur le critère composite principal d évaluation (absence de décès ou récidive d IDM) observé chez 75,9 % des patients traités de façon conventionnelle et chez 75,8 % de ceux qui avaient bénéficié de la prise en charge psychosociale (avec ou sans ISRS). Ce résultat négatif a été observé alors même qu il y avait eu une amélioration significative des symptômes de dépression sur l échelle HRDS de Hamilton (-10,1 ± 7,8 vs 8,4 ± 7,7 ; p < 0,001) et sur les changements du score ESSI de perception de l isolement social (ENRICHD Social Support Improvement) développée pour les besoins de l étude (5,1 ± 5,9 vs 3,4 ± 6,0 ; p < 0,001). Dans l étude MIND-IT, 331 patients (15 % de 2177) ont été identifiés comme dépressifs 3, 6, 9 ou 12 mois après un IDM, sur la base d un score de Beck 10, avec confirmation du diagnostic (critère ICD-10) par un psychiatre. Ils ont été randomisés pour recevoir soit un traitement antidépresseur par ISRS avec mirtazapine ou citalopram (n = 209), soit un traitement conventionnel avec prise en charge non standardisée (n = 122). [31] Dix-huit mois après l épisode cardiaque initial, il n y avait aucune différence entre les deux groupes sur l échelle de Beck (11,0 ± 7,5 vs 10,2 ± 5,1 ; p = 0,45) ou sur les taux de patients ayant encore une dépression répondant au critère ICD-10 initial (30,5 vs 32,1 % ; p = 0,68). De même, le taux d événements cardiaques a été de 14 % dans le groupe interventionnel et de 13 % dans le groupe contrôle (OR = 1,07 ; IC 95 = 0,57-2,00). [31] Cette étude a accessoirement permis de montrer que le risque de dépression est inversement lié au niveau de la FEVG entre le 3 e et le 12 e mois après un IDM (p < 0,01). [32] Une étude ancillaire de cette étude MIND-IT a comparé, par rapport à un groupe de témoins avec traitement conventionnel (n = 98), le pronostic de patients répondeurs (n = 43) ou non répondeurs (n = 27) au traitement antidépresseur. Les répondeurs étaient définis, à 24 semaines, par une réduction du score sur l échelle de Hamilton d au moins 50 % ou par un score de Beck < 9. Soixante pour cent des non-répondeurs et 10 % des répondeurs restaient dépressifs. Avec un suivi allant jusqu à 18 mois, le taux d événements (décès ou réhospitalisations de causes cardiaques) a été de 11,2 % chez les témoins, de 25,6 % chez les non-répondeurs et de 7,4 % chez les répondeurs. Par rapport aux témoins, le risque des non-répondeurs était 3 fois supérieur (RR = 2,92 ; p = 0,03). [33] Dans l étude DECARD, 240 patients souffrant d un syndrome coronaire aigu (SCA) ont été systématiquement randomisés (120 vs 120) pour recevoir, en double aveugle, dans les 8 semaines suivant une hospitalisation pour SCA (et pour une durée de 1 an), un placebo ou un ISRS (escitalopram), en prévention de troubles anxio-dépressifs. [34] Un seul patient du groupe escitalopram a développé une dépression (critère ICD-10) contre dix dans le groupe placebo (log rank, p = 0,022). L évaluation des effets cardiovasculaires du traitement était plus tournée vers la sécurité d emploi que vers l incidence pronostique. Dans cette optique, la tolérance cardiovasculaire du traitement a été comparable dans les deux groupes. Dans l étude MOSAIC, 183 patients admis pour SCA, arythmie ou insuffisance cardiaque et chez lesquels avaient été identifiés des troubles dépressifs, anxieux ou des attaques de panique ont été randomisés pour une prise en charge conventionnelle ou pour un programme téléphonique de prise en charge multifactorielle. [35] Au terme des 24 semaines de l étude, les patients randomisés pour l intervention multifactorielle en ont tiré un bénéfice significatif sur l échelle SF-12 MCS (Short Form-12 Mental Component Score). Cette étude ne comportait pas d évaluation du retentissement de cette intervention sur le pronostic cardiovasculaire à plus long terme. L étude SADHART-CHF est un peu à part puisqu elle est non seulement la plus ancienne, mais aussi la seule à avoir évalué l effet du traitement de la dépression sur le pronostic cardiovasculaire chez des patients insuffisants cardiaques. [36] Elle évaluait, versus placebo, un ISRS (sertraline) chez des insuffisants cardiaques (NYHA II à IV, FEVG 0,45) ayant une dépression majeure (définition DSM-IV). Voir article complet sur Le Cardiologue 376 Novembre 2014 XI

12 CŒUR ET PSYCHIATRIE Son résultat n a pas été celui qui était attendu puisque la sertraline n a pas permis une amélioration plus importante que le placebo des symptômes de dépression (sur l échelle d Hamilton) et elle n a pas eu d effet bénéfique sur le risque d événements cardiovasculaires. Au moins pour ce dernier critère la durée du suivi, avec 12 semaines, était probablement insuffisante. Une vue synthétique sur l efficacité des différentes approches thérapeutiques a été apportée avec la métaanalyse de T. Rutledge et coll. [37] qui ont évalué l efficacité de différentes interventions thérapeutiques pour prévenir le risque de dépression et de nouveaux événements chez les coronariens. Dix-huit études évaluaient les thérapeutiques mentales (psychothérapie et/ou antidépresseurs) et 22 la réadaptation. Les thérapeutiques mentales ne diminuent pas la mortalité ; elles ont un effet modeste sur les événements cardiovasculaires et un effet intermédiaire sur la dépression. Au contraire, la réadaptation cardiaque diminue de façon significative la dépression, le risque d événements cardiovasculaires et le risque de décès toutes causes confondues. Les nombreux commentaires qu ont suscités ces études vont globalement dans le même sens. Si le traitement antidépresseur améliore la dépression, aucune étude n a, pour l instant, permis de montrer que cette amélioration va de pair avec celle du pronostic cardiovasculaire. Les analyses secondaires des études MIND-IT et ENRICHD montrent pourtant qu il y a plus d événements cardiovasculaires dans le groupe des non-répondeurs. [33,38] Ceci suggère que le traitement médicamenteux de la dépression réduit bien le risque cardiovasculaire, mais uniquement chez ceux des patients répondeurs. Cependant, cette constatation a été souvent faite indépendamment de la randomisation et on peut se demander si les patients bénéficiaires ne sont pas ceux qui ont une meilleure hygiène de vie et qui sont les plus observants (pour les traitements de la dépression comme pour ceux du risque cardiovasculaire). [39] Les multiples tentatives pour identifier les répondeurs et les non-répondeurs au traitement antidépresseur se sont généralement soldées par des échecs. [38] Même si les non-répondeurs étaient également répartis entre les groupes, du fait de la randomisation, ils ont pu contribuer à réduire la puissance des études qui, le plus souvent, n était déjà pas considérable. [40] En outre les effets pharmacologiques des antidépresseurs ne sont pas univoques et il est possible qu ils agissent, pour certains, autrement que par leur seul effet sur la dépression. [40] Toutes ces observations ont considérablement atténué l élan qui aurait pu pousser à une détection systématique de la dépression chez les cardiaques et surtout à l instauration d un traitement systématique (ou ciblé) dans l objectif de réduire l excès de risque cardiovasculaire. Cette attitude interventionniste, préconisée dans les recommandations de l AHA en 2011, avait déjà été jugée par certains comme disproportionnée et prématurée avec des conséquences économiques insoutenables. [41] Les recommandations de l AHA sur les syndromes coronaires aigus en 2014 ne lèvent pas l ambiguïté puisque la conclusion de leur résumé préconise très clairement d élever la dépression au rang de facteur de risque alors que la discussion fait la liste des multiples incertitudes et problèmes qui restent à résoudre. [7] CONCLUSION On dispose désormais de nombreuses études qui montrent que la dépression majeure, diagnostiquée correctement, est un bon indicateur du risque d événements cardiaques en prévention secondaire. Sa valeur pronostique a été plus difficile à démontrer en prévention primaire, mais il y a suffisamment d arguments en ce sens pour retenir aussi cette relation. Le cardiologue peut appréhender le risque lié à la dépression parmi d autres marqueurs du risque cardiovasculaire grâce à différents tests rapides de dépistage qui se caractérisent surtout par une bonne valeur prédictive négative validée en référence à des tests plus complexes. La dépression ne peut pas pour autant être élevée au rang de facteur de risque cardiovasculaire, car, jusqu à présent, aucune étude n a directement montré que son traitement améliore le pronostic. Il est possible que ce soit le cas chez les répondeurs au traitement, mais ils restent difficiles à identifier a priori ce qui empêche de proposer un traitement ciblé. Il est possible que, là où les thérapeutiques pharmacologiques, cognitives et comportementales ont échoué pour améliorer le pronostic cardiovasculaire en cas de dépression caractérisée, la réadaptation ait un rôle à jouer. On manque encore de données formelles (autres que par métaanalyse) pour le prouver. Voir article complet sur XII Le Cardiologue 376 Novembre 2014

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14 CŒUR ET PSYCHIATRIE PARTIE 2 EFFETS CARDIOVASCULAIRES DES ANTIDÉPRESSEURS J.-L Gayet. Colombes Lexpression et la régulation de l humeur passent par la libération de monoamines (noradrénaline, adrénaline et sérotonine) dans l espace synaptique, au niveau de structures cérébrales dédiées. C est cette étape que les antidépresseurs visent à favoriser par des mécanismes d action propres (ou parfois partagés) aux différentes classes pharmaceutiques. In fine, ces médicaments vont tous provoquer une augmentation de la concentration intrasynaptique des neuromédiateurs afin de faciliter la transmission de l influx des neurones présynaptiques aux neurones postsynaptiques. Or ces différents neurotransmetteurs ont un rôle ubiquitaire très important en physiologie, pathologie et thérapeutique, notamment dans le domaine cardiovasculaire. Celui-ci est l un des premiers dans lequel peuvent s exprimer des événements indésirables (EI), potentiellement graves, que le cardiologue se doit de connaitre pour les prévenir, les diagnostiquer et, si besoin, les prendre en charge. Schématiquement, les antidépresseurs agissent, soit par inhibition plus ou moins spécifique de la recapture de ces neuroamines (par exemple inhibiteurs spécifiques de la recapture de la sérotonine = ISRS), soit par inhibition des enzymes responsables de leur dégradation (par exemple Catéchol-O-Methyl Transférase = CMOT ou MonoAmineOxydase = MAO). Ces mécanismes ont des effets sur le fonctionnement même des récepteurs aux différents neurotransmetteurs (down-regulation des récepteurs bêta-adrénergiques et sérotoninergiques ; désensibilisation de l adényl-cyclase à la stimulation par la noradrénaline). Les EI habituellement rapportés avec les médicaments antidépresseurs sont décrits ci-après, classe par classe, sur la base des résumés de leurs caractéristique produits (RCP) reprises dans le dictionnaire TABLEAU 1. Quantification de la fréquence des événements indésirables des médicaments selon la classification MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory Activities) [3] utilisée dans les Recommandations des Caractéristiques Produits (RCP) et reprise dans le dictionnaire Vidal des spécialités médicamenteuses. [1] Code Niveau de fréquence Seuils 001 Très fréquent 1/ Fréquent 1/100 à < 1/ Peu fréquent 1/1 000 à < 1/ Rare 1/ à < 1/ Très rare 1/ Fréquence indéterminée Données disponibles ne permettant aucune estimation Vidal des spécialités médicamenteuses. [1] Tous ces EI n ont pas nécessairement été décrits de façon spécifique pour chaque molécule d une même classe. Mais certains d entre eux sont peu fréquents, voire rares ou très rares (tableau 1). Ils ont toutefois en commun des bases pharmacodynamiques qui justifient de savoir les évoquer à titre systématique devant toute manifestation inattendue. C est la raison pour laquelle, même si un effet classe n est pas formellement démontré, nous les présenterons de façon globale, classe par classe. Certains EI indésirables liés à des interactions métaboliques spécifiques (cytochrome P450) seront toutefois mentionnés de façon indépendante. Nous renvoyons bien entendu aux RCP s il y a lieu de vérifier le risque spécifique attaché à une molécule particulière. EFFETS INDÉSIRABLES RAPPORTÉS Antidépresseurs tricycliques et apparentés Les imipraminiques ont été parmi les premiers antidépresseurs disponibles. Les médicaments de cette classe actuellement disponibles en France sont représentés dans le tableau 2. Les EI rapportés dans le domaine cardiovasculaire avec ces médicaments sont décrits ci-après. 1. L hypotension, en particulier orthostatique, est habituellement rangée parmi les EI très fréquents. Elle impose une vigilance particulière chez les patients âgés et chez les hypertendus traités (ainsi que chez les patients sous bêtabloquants pour insuffisance cardiaque). Une interaction particulière a été rapportée avec les antihypertenseurs centraux : effet inhibiteur de celui de la cloni- XIV Le Cardiologue 376 Novembre 2014

15 EFFETS CARDIOVASCULAIRES DES ANTIDÉPRESSEURS dine (Catapressan ), de la guanfacine (Esctulic ) et de la guanétidine (Isméline ), par antagonisme au niveau des récepteurs adrénergiques (ou défaut de pénétration dans la fibre sympathique), favorisant au contraire l hypertension artérielle. 2. La tachycardie sinusale est habituellement rangée parmi les EI fréquents. 3. L administration d adrénaline chez les patients recevant des imipraminiques expose à des troubles du rythme ventriculaires graves par augmentation de l excitabilité cardiaque. Les deux principales circonstances potentielles sont l administration en chirurgie bucco-dentaire (voie gingivale) ou en cas d allergie sévère (voie SC). Si l indication prime la contre-indication, il est conseillé, chez l adulte, de limiter l apport à 0,1 mg d adrénaline en 10 minutes et à 0,3 mg en une heure si des doses répétées sont nécessaires. 4. Tous les médicaments de cette classe sont contre-indiqués dans les suites d un infarctus myocardique (IDM), mais aucune des fiches RCP de ces produits ne fait mention de contre-indications pour d autres pathologies cardiovasculaires. Il semble toutefois logique (et raisonnable) d appliquer les mêmes restrictions en cas de syndrome coronaire aigu sans IDM ou d insuffisance cardiaque). 5. Des troubles du rythme et de la conduction sont décrits comme très rares mais avec, bien entendu, avec des conséquences potentielles très graves. Un risque majoré de troubles du rythme ventriculaire a été cependant été décrit avec le sultopride (Barnétil,Topral ) Bien que, là encore, il ne soit pas fait mention systématique d une contre-indication formelle, il paraît logique de faire preuve de la plus grande prudence chez les patients connus comme étant à risque élevés d arythmies ventriculaires chez lesquels ce type de médicaments doit être, autant que faire se peut, évité. TABLEAU 2. Antidépresseurs imipraminiques actuellement commercialisés en France. Molécules Marques Amitriptyline Laroxyl, Elavil Amoxapine Defanyl Clomipramine Anafranil Dosulépine Prothiaden Doxepine Quitaxon Maprotiline Ludiomil Timipramine Surmontil Source : nomenclature Vidal [1] TABLEAU 3. Antidépresseurs inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine actuellement commercialisés en France. Molécules Marques Citalopram Seropram Escitalopram Seroplex Fluoxétine Prozac Fluvoxamine Floxyfral Paroxétine Deroxate, Divarius, Saropid Sertraline Zoloft Source : nomenclature Vidal [1] Inhibiteurs sélectifs de la MonoAmino-Oxydase L utilisation des premiers inhibiteurs, de la MonoAmine Oxydase (IMAO non sélectifs A et B), dès les années 1950, était limitée du fait de leurs interférences alimentaires et médicamenteuses. Sans avoir totalement disparus, ces effets ont été très atténués avec les inhibiteurs sélectifs de type A dont il n y a actuellement qu un seul représentant, IMAO sélectif A (moclobémide = Moclamine ). Parmi ses contre-indications absolues qui doivent être connues des cardiologues il faut citer celles avec le bupropion et les triptans indiqués respectivement pour le sevrage tabagique et le traitement de la migraine (entre autres). Le risque allégué est celui d une augmentation de la pression artérielle et d une vasoconstriction artérielle coronaire. Très peu d EI sont rapportés dans le domaine cardiovasculaire avec ces médicaments qui sont toutefois peu prescrits par rapport à des antidépresseurs plus récents et réputés mieux tolérés. Une surveillance plus fréquente de la pression artérielle est recommandée chez les hypertendus traités. Chez ces mêmes patients (hypertendus) il est classiquement recommandé, pour cette raison, d éviter les produits riches en tyramine (fromages, chianti, bières, levure de bière ). Inhibiteurs Sélectifs de la Recapture de la Sérotonine (ISRS) Les médicaments de cette classe actuellement disponibles en France sont représentés dans le tableau 3. Du point de vue de leur indication principale (dépression majeure), ces médicaments ont une efficacité comparable à celle des antidépresseurs tricycliques mais avec des effets anticholinergiques moindres voire absents. Leur tolérance cardiaque est probablement meilleure, même si elle n a été évaluée dans des essais thérapeutiques spécifiquement dédiés que pour certains d entre eux. Des effets indésirables cardiaques ont tout de même été rapportés avec plusieurs molécules de cette classe. 1. Palpitation et tachycardie figurent parmi les effets fréquents de toutes les molécules. Les arythmies ventriculaires, incluant les torsades de pointe avec allongement de QT, sont rangées dans la catégorie des EI rares pour la fluoxétine et la sertraline (ce qui ne les exclut pas pour autant les autres). Au moins pour l escitalo- Le Cardiologue 376 Novembre 2014 XV

16 CŒUR ET PSYCHIATRIE pram, la démonstration de la dose-dépendance de l allongement de QT est claire. Dans tous les cas l association à d autres médicaments susceptibles d allonger l intervalle QT est contre-indiquée comme l est, de principe, l utilisation des médicaments induisant une hypokaliémie et/ou une hypomagniésémie. Une bradycardie (rare) est aussi possible. En cas de surdosage, les symptômes neurologiques sont en général au premier plan, mais ces effets cardiaques (allongement de QT, arythmies ) peuvent se trouver exacerbés et jouer un rôle sur le pronostic immédiat. Le contrôle de l ECG doit donc être systématique. 2. Un risque hémorragique (cutané, digestif, gynécologique ) a été décrit, pour toutes les molécules en particulier chez les patients les plus âgés et en présence d autres molécules connues pour agir sur la fonction plaquettaire. C est le cas, en dehors des antiagrégants indiqués en cardiologie, des AINS, de certains antipsychotiques, des phénothiazines et de tous les antidépresseurs tricycliques. Des thrombocytopénies ont été décrites (très rare) avec plusieurs des ISRS. 3. Au risque lié à l effet sur les plaquettaire, il faut ajouter la potentialisation possible du risque hémorragique lié aux antivitamines K. Les ISRS peuvent en effet augmenter leurs concentrations plasmatiques, par interférences avec les isoenzymes du cytochrome P450 impliqués dans le catabolisme de ces derniers. 4. L hyponatrémie est en général classée dans les effets rares, mais elle est à connaître chez des patients qui, comme les insuffisants cardiaques, y sont déjà exposés en cas de décompensation. Elle peut s expliquer par une sécrétion inappropriée d hormone antidiurétique dont la preuve est difficile à faire car elle disparaît spontanément à l arrêt du traitement. 5. L hypotension orthostatique est décrite avec une fréquence en général indéterminée. 6. L absence d expérience clinique chez les cardiaques et en particulier dans le post-idm est soulignée pour les molécules les plus récentes. La tolérance de la sertraline chez ces patients (SADHART, SADHART-HF et ENRICHD) a été bien étudiée et jugée bonne (voir article Cœur et dépression page VI). 7. Des manifestations coronaires ou une poussée d HTA peuvent être précipitées par l administration concomitante de médicaments sérotoninergiques comme le tramadol (antalgique) ou les triptans (notamment chez les migraineux). 8. La dégradation se fait par voie hépatique et l élimination des métabolites par voie urinaire et il y a plus à craindre de l insuffisance hépatique que de l insuffisance rénale. 9. Chez les diabétiques, la glycémie peut être perturbée lors d un traitement par ISRS avec des hypoglycémies en cours de traitement et des hyperglycémies à l arrêt. La surveillance de l équilibre glycémique et une éventuelle adaptation des traitements est donc nécessaire. Les effets métaboliques spécifiques de quelques molécules qui peuvent avoir des conséquences sur certains traitements cardiovasculaires méritent d être soulignés (description non exhaustive à titre d exemple). 1. Fluvoxamine (Floxifral ). Son métabolisme met en jeu plusieurs iso-enzymes du cytochrome P450 mais elle inhibe surtout le CY- P1A2 avec le risque d augmenter les concentrations de certaines molécules (notamment la théophylline dont la marge thérapeutique est étroite). C est ce même effet sur le CYP1A2 qui explique le risque d augmentation des concentrations de caféine (cf palpitations) et de propranolol pouvant, pour ce dernier, justifier une adaptation des doses. L interférence du CYP1A2 avec d autres antidépresseurs ou antipsychotiques potentialise l exacerbation du risque d accidents cardiaques de chaque molécule. 2. Citalopram (Seropram ) / Escitalopram (Seroplex ). Leur catabolisme se fait principalement par la voie de l isoenzyme CYP2C19. Leur administration concomitante à celle d un inhibiteur de la pompe à proton ou de cimétidine (inhibiteurs du CYP2C19) peut en augmenter les concentrations plasmatiques (d environ 50 %) et en exacerber les effets indésirables potentiels. 3. Le métabolisme des ISRS passe par l isoenzyme CYP2D6 : il faut donc se méfier du risque de surdosage avec des médicaments qui sont métabolisés de la même façon comme la flécainide, l encainide, la propafénone ou le métoprolol (surtout à la phase aiguë de l IDM). D un point de vue quantitatif, à titre d exemple, les EI de la fluoxétine (Prozac ), dont la commercialisation est la plus ancienne, sont présentés, par ordre de fréquence décroissante dans le tableau IV. Nous n avons retenu les effets cardiovasculaires proprement dits et quelques autres susceptibles d interférer sur certains diagnostics cardiologiques (douleurs œsophagiennes par exemple). Leur survenue avec une quelconque des autres molécules de cette classe doit mettre en alerte même s ils n ont pas été décrits de façon spécifique. En effet, l expérience acquise avec la fluoxétine a pu rendre plus prudent dans leurs indications et on sait, par ailleurs, que les déclarations de pharmacovigilance sont plus difficiles à obtenir pour des événements indésirables déjà connus. Inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline Trois molécules de cette classe thérapeutique sont actuellement commercialisées en France avec par ordre alphabétique de DCI : duloxétine (Cymbalta ), milnacipran (Ixel ), venlafaxine (Effexor ). Comme on peut s y attendre, on retrouve pour ces antidépresseurs la plupart des effets des inhibiteurs sélectifs respectifs des amines adrénergiques et de la sérotonine. Les EI ci-dessous ont été en particulier décrits, ce qui n exclut pas la possibilité d autres effets de l une ou l autre des deux catégories d inhibiteurs sélectifs. XVI Le Cardiologue 376 Novembre 2014

17 EFFETS CARDIOVASCULAIRES DES ANTIDÉPRESSEURS TABLEAU 4. Fréquence des événements indésirables rapportés avec la fluoxétine (Prozac ). Fréquent Palpitations Bouffées vasomotrices Saignements gynécologiques Peu fréquent Tachycardies Hypotension Dyspnée Ecchymoses Rare Allongement de QT, arythmies, torsades de pointe (effets exposent au risque d arrêt cardiaque en cas de surdosage) Ischémie périphérique Douleurs œsophagiennes (diag. différentiel) Vascularite, vasodilatation Très rare Thrombocytopénie Fréquence Myalgies indéterminée Hémorragies gastro-intestinales Hyponatrémie Source : nomenclature Vidal [1] 1. Une augmentation de la fréquence cardiaque et de la pression artérielle semblent être les principaux risques cardiovasculaires à redouter avec les antidépresseurs de cette classe. Une vigilance particulière est notamment recommandée avec la venlafaxine (Effexor ) avec laquelle des élévations dose-dépendante de la pression artérielle ont été décrites. Le risque d inhibition de l effet des antihypertenseurs centraux comme la clonidine doit être pris en compte. Le contrôle de la pression artérielle avant l instauration du traitement est recommandée ainsi qu une prudence particulière lors de l instauration du traitement chez les patients à risque (syndromes coronaires aigus, insuffisances cardiaques). 2. Comme avec les ISRS, un risque hémorragique a été rapporté par interaction pharmacodynamique au niveau des plaquettes et la prudence est de mise chez les patients déjà exposés à un tel risque. 3. De la même façon, un risque d hyponatrémie, probablement par sécrétion inappropriée d ADH a été aussi rapporté. 4. Sont également à prendre en compte le risque d augmentation du cholestérol sérique et celui de déséquilibre du diabète comme avec tous les ISRS. 5. La composante noradrénergique des médicaments de cette classe peut provoquer des troubles oculaires notamment une mydriase pouvant révéler une hypertension intraoculaire : c est un EI peu fréquent mais éventuellement utile à connaître en réanimation. Lithium Bien que ses indications soient un peu particulières dans le cadre des syndromes dépressifs (prévention des rechutes des troubles bipolaires), ses effets cardiovasculaires méritent d être considérés, ne serait-ce que parce qu un avis cardiologique est recommandé avant l instauration du traitement. Le seul représentant disponible de la classe dans cette indication est le Théralite. 1. Ce médicament justifie des précautions d emploi relatives à ses effets cardiovasculaires puisqu il peut entrainer des modifications de la repolarisation aux fortes doses, en particulier en cas de surdosage. Il est donc recommandé de l utiliser avec prudence chez les sujets ayant des troubles du rythme paroxystiques ou chroniques. Il doit être évité en cas d altérations de la fonction ventriculaire. Son élimination par voie rénale justifie une surveillance étroite de la fonction rénale pour limiter le risque de surdosage. 2. Le deuxième risque à connaître est celui d interférences médicamenteuses avec plusieurs médicaments très souvent utilisés en pratique cardiologique. Ainsi, les associations avec les antagonistes des récepteurs de l angiotensine II, les inhibiteurs de l enzyme de conversion et les diurétiques sont-elles déconseillées car elles augmentent les concentrations sanguines de lithium par diminution de son excrétion rénale. La méthyl-dopa et le vérapamil ont le même effet mais ne font l objet que d une indication de précaution d emploi. Millepertuis Divers extraits de millepertuis (Arkogelules de Millepertuis, Mildac, Prosoft ) ont une indication officielle pour le traitement (à court terme) des états dépressifs légers. De multiples formulations sont aussi disponibles en accès direct sur le net. En dépit de leur image de médecine naturelle et douce, toutes ces préparations peuvent avoir des effets indésirables dans le domaine cardiovasculaire. Leur utilisation est contre-indiquée avec les anticoagulants oraux (au moins les AVK dont le millepertuis diminue les concentrations plasmatiques). Pour la même raison (risque d inefficacité) l association avec la digoxine, les immunosuppresseurs, la théophylline et ses dérivés, la propafénone et le vérapamil est déconseillée. Cet effet est dû à un effet inducteur de certaines isoenzymes du cytochrome P450 (CYP3A4 CYP2C9 et CYP2C19) et d une protéine de transport (P-glycoprotéine). EN PRATIQUE Les antidépresseurs sont très largement prescrits et le cardiologue (cité comme intervenant potentiel dans le guide ALD de 2009), se doit de connaître leurs EI cardiovasculaires potentiels. [2] Certains de ces EI peuvent engager le pronostic vital ou, parfois, compromettre l observance de traitements cardiologiques essentiels. Le rôle de la dépression en tant que facteur de risque cardiovasculaire n est pas formellement démontré mais leur prescription chez des cardiaques est parfois nécessaire (voir article Cœur et Dépression page 6). Cer- Le Cardiologue 376 Novembre 2014 XVII

18 CŒUR ET PSYCHIATRIE tains ISRS ont fait la preuve d une bonne tolérance dans ce contexte, mais dans des études probablement sous-dimensionnées pour la plupart. La survenue d EI (en particulier cardiovasculaires) peut poser le problème des modalités de sevrage. Il faut d abord rappeler que si les traitements pharmacologiques sont remarquablement efficaces lorsqu ils sont prescrits correctement, ils ne constituent pas la seule option thérapeutique : la psychothérapie a aussi fait la preuve de son efficacité, même si elle est probablement moindre que celle des antidépresseurs. Si le problème du sevrage se pose il faut savoir que, quelle que soit la classe thérapeutique, il ne doit jamais être brutal et qu il doit répondre à des modalités bien codifiées. [2] CONCLUSION Le maniement des antidépresseurs illustre la nécessite d une approche pluridisciplinaire de la cardiologie. L expertise cardiologique peut être requise avant la mise en route des traitements antidépresseurs ou devant l apparition d événements indésirables qu il convient de connaître. Il faut en particulier savoir qu ils ne se résument pas à des variations de pression artérielle et de fréquence cardiaque ou à des arythmies. Cette connaissance est d autant plus importante qu en tant que marqueur du risque cardiovasculaire, la dépression peut amener à la prescription de ces médicaments chez des cardiaques. RÉFÉRENCES BIBLIOGRAPHIQUES [1] Nomenclature Vidal des spécialités médicales [2] Guide ALD 23 HAS. Février Troubles dépressifs récurrents ou persistants de l adulte : [3] Classification MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory Activities). int/prequal/whopar/whoparguide/file06_appendix2_meddra_terminology.pdf XVIII Le Cardiologue 376 Novembre 2014

19 PARTIE 3 L ANNONCE D UNE MALADIE HÉRÉDITAIRE CARDIAQUE OU VASCULAIRE : ENJEUX PSYCHOLOGIQUES K. Lahlou-Laforêt, J. Albuisson. Paris L annonce d une maladie héréditaire, cardiaque ou vasculaire, peut constituer un bouleversement important au sein d une famille. Les modalités d une approche multidisciplinaire impliquant généticien, psychiatre et psychologue sont évoquées ici à propos de deux maladies génétiques touchant au domaine cardiovasculaire : l une rare, le syndrome d Ehlers Danlos vasculaire, et l autre plus fréquente, la cardiomyopathie hypertrophique. De la décision du test génétique à l annonce du résultat et à sa confirmation, les consultations psychologiques n ont pas seulement pour but d accompagner les émotions associées aux différentes étapes : elles sont aussi d une aide précieuse au généticien pour accompagner le patient dans ses choix. En l absence de recommandations homogènes pour toutes les maladies concernées, la pratique des tests présymptomatiques chez le sujet mineur doit souvent être discutée au cas par cas. Le diagnostic d une maladie cardiaque ou vasculaire s accompagne généralement d une réaction émotionnelle exprimant l inquiétude du patient face à un état de santé altéré, mettant en jeu potentiellement le risque vital. Les représentations associées à l atteinte cardiaque ou vasculaire renvoient fréquemment à l idée de mort subite ou d accident vasculaire cérébral. L annonce d une telle pathologie suit en général la démarche diagnostique classique, avec les précautions habituelles privilégiant une relation basée sur la confiance, apportant suffisamment d informations sur la pathologie et les possibilités thérapeutiques. Lorsque la pathologie en question est héréditaire, le problème de l annonce comporte une dimension supplémentaire, qui est celle du risque chez les apparentés, concernés par le dépistage génétique. L inquiétude du patient ne concerne plus seulement son propre pronostic, mais elle s étend à ses apparentés de premier degré, autrement dit à ses proches auxquels il est affectivement lié : ses enfants, ses parents, ses frères et sœurs. Le diagnostic génétique, qu il concerne le cas index ou ses apparentés asymptomatiques, peut se compliquer d un traumatisme psychique, s il n est pas réalisé avec précaution. [1,2] Le service de génétique de l Hôpital Européen Georges Pompidou a organisé une consultation de dépistage multidisciplinaire en collaboration avec le service de psychologie clinique et psychiatrie de liaison. L expérience du psychiatre de liaison a déjà été décrite pour la consultation multidisciplinaire d oncogénétique. [3,4] Elle est rapportée ici à travers deux exemples empruntés à la pathologie cardiovasculaire : celui d une maladie génétique vasculaire rare, le syndrome d Ehlers Danlos vasculaire et celui d une maladie cardiaque, plus fréquente : la cardiomyopathie hypertrophique. Le protocole de dépistage et d annonce du résultat génétique vise à limiter le traumatisme de l annonce, afin que le patient et ses apparentés puissent bénéficier de ce résultat dans un but préventif et thérapeutique, sans être envahis par l incertitude pesant sur leur avenir. L EXEMPLE DU SYNDROME D EHLERS DANLOS VASCULAIRE (SEDv) Le SEDv est une maladie héréditaire rare, sévère, responsable d une fragilité des artères et organes creux (colon, utérus), liée à un défaut du collagène de type 3. Les complications peuvent engager le pronostic vital ou fonctionnel immédiat. Le risque de complications artérielles (anévrysmes, dissections ou ruptures) implique des mesures Le Cardiologue 376 Novembre 2014 XIX

20 CŒUR ET PSYCHIATRIE de prévention essentielles chez les patients porteurs de la mutation col3a 1. [5] La médiane de survie a été estimée à 48 ans, dans une étude antérieure à la possibilité de prise en charge dans un centre expert spécialisé. Le traitement par céliprolol diminue par deux le risque de complications vasculaires. [6] Situation du cas index : test génétique diagnostique C est à l occasion d une complication vasculaire, moins souvent digestive ou utérine, que l hypothèse de SEDv est évoquée. La brutalité et la sévérité de la complication sont en général très inquiétantes pour le patient, avec parfois installation d un trouble anxio-dépressif ou d un état de stress post-traumatique. C est après une recherche étiologique plus ou moins longue que la question d une maladie héréditaire est soulevée et le patient est alors adressé à la consultation génétique. L errance diagnostique observée dans cette maladie rare est en moyenne de plusieurs années. [7] L organisation du test génétique comporte trois étapes : l indication du test génétique, l annonce du premier résultat et l annonce du deuxième résultat. Chacune de ces étapes est organisée de façon pluridisciplinaire, comportant une consultation avec le généticien et le conseiller en génétique, suivie par une consultation avec le psychiatre. Celle-ci est systématiquement organisée et proposée. Elle est facilement acceptée si l intérêt en est expliqué au patient. 1. Lors de la première étape, le patient est informé par le généticien du risque de maladie génétique, en fonction de la symptomatologie présentée et des antécédents familiaux. L arbre généalogique est réalisé, nécessitant une description d événements familiaux parfois dramatiques, avec des décès brutaux à l âge d adulte jeune. Au cours de la consultation psychologique, et lorsque le test génétique est indiqué, la possibilité est offerte au patient d anticiper, avant même la réalisation de la prise de sang, les deux résultats possibles : porteur ou non porteur de la mutation. Cette possibilité d envisager les deux situations limite le risque de traumatisme, qui a plus de risque de se produire lorsque le patient fait face à un résultat inattendu. La consultation psychologique permet l élaboration de la décision à faire le test, qui doit relever d un choix motivé par la possibilité d une prévention et non de l acceptation passive d un examen complémentaire parmi d autres. Le patient peut évoquer dès cette première consultation sa difficulté à inaugurer une maladie familiale, qui aura des conséquences sur ses proches. L inquiétude à l idée de transmettre la mutation à ses enfants est la plupart du temps largement évoquée. La transmission de l information aux apparentés est discutée, que cette transmission apparaisse naturelle et facile ou, au contraire, qu elle pose des problèmes spécifiques à la configuration familiale et à des liens familiaux éventuellement conflictuels ou distendus. Il paraît important que cette consultation offre une ouverture à des questions que le patient ne s était pas spontanément posé, afin qu il ne se sente pas débordé par des problèmes inattendus le jour du résultat. Il ne s agit pas, bien entendu, de trouver réponse à toutes ces questions, mais de cheminer dans un questionnement nouveau qui va durer au minimum quelques mois. Le patient signe alors un consentement et le test génétique est réalisé. Il est prévenu du délai nécessaire à l analyse moléculaire (3 à 6 mois, sauf urgence particulière liée à une prise en charge rapide comme une grossesse ou une indication chirurgicale). 2. La deuxième étape est celle de la première annonce du résultat génétique par le généticien. Celle-ci est toujours associée à des informations médicales permettant d anticiper les possibilités de surveillance et de prévention. Le message transmis, de façon verbale mais aussi par l attitude empathique du généticien, est celui d une continuité dans la vie du patient, en évitant l idée d une rupture entre l avant et l après. La consultation psychologique à cette étape est essentiellement un accompagnement des réactions émotionnelles du patient. Le fait de se savoir porteur d une mutation génétique prédisposant à une maladie sévère est associée à une déception y compris lorsque l on s y attend. [8] Cependant, nous observons peu de réactions d effondrement émotionnel ou de sidération lorsque le résultat a pu faire l objet d une réflexion et d une anticipation. La déception ou la tristesse sont souvent associées à la satisfaction liée à la possibilité d une prise en charge dans un centre spécialisé et à l explication apportée par ce diagnostic. Ainsi un morphotype particulier ou une fragilité cutanée, vécus comme des particularités un peu énigmatiques, se trouvent ce jour-là élucidés. Le délai entre la première et la deuxième annonce, qui confirme le résultat génétique est un temps psychologique qui a une importance majeure : le patient prend connaissance de son statut de porteur de mutation, avec des conséquences concrètes qui ne débuteront qu après la deuxième annonce. Cet étalement dans le temps de l annonce permet de limiter l effet «couperet» ou le vécu de catastrophe. L anticipation, dans le cas du SEDv, de la délivrance de la carte de porteur de la maladie est faite à ce stade : cette carte qui permet un accès rapide aux services compétents pour les urgences vasculaires, obstétricales et viscérales et donne des indications sur la prise en charge et, en particulier, les gestes invasifs à éviter. Elle peut être vécue comme une «étiquette» si elle n est pas discutée à l avance. 3. La troisième étape est celle de la confirmation du résultat génétique. L organisation de la surveillance (bilan vasculaire) et de la prévention (traitement par céliprolol) y sont mises en place. La dernière consultation psychologique systématique permet de faire le point sur le parcours du dépistage et éventuellement d ap- XX Le Cardiologue 376 Novembre 2014

21 L ANNONCE D UNE MALADIE HÉRÉDITAIRE CARDIAQUE OU VASCULAIRE FIGURE 1. Protocole multidisciplinaire de test génétique Service de génétique de l HEGP 1 ère ÉTAPE Consultation avec le généticien puis le psychiatre Information et indication du test génétique. Décision de réaliser le test après réflexion. DÉLAI 2 e ÉTAPE Consultation avec le généticien puis le psychiatre DÉLAI 3 e ÉTAPE Consultation avec le généticien puis le psychiatre 1 ère annonce du résultat 2 e annonce du résultat profondir un sujet qui reste problématique. Le patient est informé de la possibilité de consultations ultérieures à sa demande. Il s agit donc d un dépistage organisé en étapes se déroulant dans le temps, avec une organisation multidisciplinaire. Situation du sujet apparenté : test présymptomatique Ce test s adresse à un apparenté à risque, chez lequel le diagnostic d une mutation peut induire une réaction d effroi concernant son avenir. Les tests présymptomatiques sont encadrés par une loi de bioéthique réservant la prescription de tels tests à des centres spécialisés et dotés d un protocole de dépistage (Loi n du 4 avril 2008 relatif à l examen des caractéristiques génétiques d une personne ou à son identification par empreintes génétiques à des fins médicales ; Arrêté du 27 mai 2013 définissant les règles de bonnes pratiques applicables à l examen des caractéristiques génétiques d une personne à des fins médicales). En réalité, dans notre expérience, le cas index qui a dû affronter l épreuve de la maladie elle-même, mettant parfois en jeu le pronostic vital, puis le test génétique et la responsabilité de la transmission de l information à ses apparentés, se trouve confronté à des difficultés psychologiques plus importantes que le sujet apparenté. Par ailleurs, le cas index a pu, dans le cas d une telle maladie, traverser une période d errance longue et difficile, dont sont généralement exemptés ses apparentés. LE CAS DE LA CARDIOMYOPATHIE HYPERTROPHIQUE (CMH) La CMH est une maladie génétique de transmission autosomique dominante. Elle est la cause première de mort subite chez les patients de moins de 40 ans. Sa fréquence est d environ 1 personne sur 500. Plusieurs gènes impliqués dans la maladie ont été identifiés et les mutations observées portent le plus souvent sur la protéine C cardiaque (MYBC3) et la chaîne lourde bêta de la myosine (MYGH7). L évolution est variable d un patient à l autre : la maladie peut avoir une évolution bénigne alors que certains patients peuvent présenter des complications sévères telles que des troubles du rythme. Le diagnostic d une mutation chez un apparenté à risque permet une surveillance et une prévention des complications, tout particulièrement les troubles du rythme. Le protocole multidisciplinaire de dépistage suit le même protocole que celui du SEDv. Une étude hollandaise a montré que les patients atteints d une CMH ont une qualité de vie plus altérée que celle des porteurs asymptomatiques de la mutation. [9] La qualité de vie des patients atteints de CMH ou à risque pour la même maladie est moins bonne que celle de la population générale. [10] Le retentissement émotionnel du dépistage est lié aux représentations que le sujet a de la maladie familiale. Si l un des parents est décédé de la maladie, ce retentissement est bien sûr plus important. [11] Le dépistage est l occasion pour certains patients d évoquer des éléments de leur histoire familiale, qui doivent pouvoir être écoutés et si possible resitués par rapport à l histoire actuelle. Il n est pas rare d observer pendant cette période de dépistage des symptômes cardiaques : palpitations, dyspnées, qui sont des symptômes communs à la CMH et aux crises d angoisse, en particulier lorsque ces dernières se manifestent sous forme d attaques de panique. Le diagnostic différentiel se fera alors sur la clinique et les examens complémentaires le cas échant, en sachant bien entendu qu une atteinte cardiaque et des attaques de panique peuvent être associées. Qu il s agisse de la CMH ou du SEDv, le diagnostic génétique peut avoir un retentissement socio-professionnel car les mesures de prévention comportent un évitement des sports de compétition, ainsi que des métiers où la part physique est importante. CAS DES SUJETS MINEURS La loi de bioéthique autorise la pratique des tests présymptomatiques chez le sujet mineur dès lors que le dépistage permette un bénéfice médical immédiat. Le Cardiologue 376 Novembre 2014 XXI

22 CŒUR ET PSYCHIATRIE En Europe, un consensus existe pour pratiquer ce dépistage chez le sujet mineur à partir de l âge de 10 ans dans la CMH. [12,13] Pour le SEDv, il n existe pas de recommandation internationale. Le Centre de Référence des Maladies Vasculaires Rares conseille de pratiquer ce test vers l âge de 14 ans. Bien entendu, la situation se discute au cas par cas et la demande des parents doit être entendue, dans sa dimension d inquiétude et de souhait de protection maximal de leurs enfants. Un protocole destiné aux sujets mineurs a été élaboré au sein de l équipe de l Hôpital Européen Georges Pompidou, comportant une phase préparatoire au test avec les parents seuls, avant de rencontrer l enfant. Ce dernier doit recevoir une information adaptée à son âge et le test ne doit jamais être pratiqué à son insu. [14] CONCLUSION L annonce d une maladie héréditaire cardiaque ou vasculaire doit tenir compte des enjeux psychologiques inhérents à la découverte du statut de porteur de mutation. Cette situation concerne le sujet lui-même et sa famille et, en ce sens, peut constituer un bouleversement important si l annonce ne prend pas la forme d un processus se déroulant en plusieurs étapes, avec un fonctionnement multidisciplinaire. Les consultations psychologiques n ont pas seulement pour but d accompagner les émotions associées à un tel parcours, mais elles complètent aussi l attitude du généticien dans l élaboration de la décision du patient dans son choix d effectuer le test génétique de la façon la plus éclairée possible. RÉFÉRENCES BIBLIOGRAPHIQUES [1] Lahlou-Laforêt K. Diagnostic génétique en cancérologie : l exemple du paragangliome. Revue en ligne Laboratoire Wyeth, Éditions Scientifi ques L&C; [2] Lahlou-Laforêt K. Diagnostic présymptomatique d une maladie héréditaire : l exemple de la maladie de Huntington. Revue en ligne Laboratoire Wyeth, Éditions Scientifi ques L&C; [3] Lahlou-Laforêt K, Gimenez-Roqueplo AP. La psychiatrie de liaison à l épreuve des avancées de la génétique. Psy Fr 2009;1: [4] Lahlou-Laforêt K. Psychiatrie de liaison et conseil génétique. Annales Médico-Psychologiques 2010;168: [5] Perdu J, Boutouyrie P, Lahlou-Laforet K, Khau Van Kien P, Denarie N, Mousseaux E, Sapoval M, Julia P, Zinzindohoue F, Touraine P, Dumez Y, Trystram D, Vignal-Clermont C, Gimenez-Roqueplo AP, Jeunemaitre X, Fiessinger JN. Syndrome d Ehlers-Danlos Vasculaire. Presse Med. 2006;35: [6] Ong KT, Perdu J, De Backer J, Bozec E, Collignon P, Emmerich J, Fauret AL, Fiessinger JN, Germain DP, Georgesco G, Hulot JS, De Paepe A, Plauchu H, Jeunemaitre X, Laurent S, Boutouyrie P. Effect of celiprolol on prevention of cardiovascular events in vascular Ehlers-Danlos syndrome: a prospective randomised, open, blinded-endpoints trial. Lancet. 2010;oct 30;376(9751): [7] EurorDis, The voice of 12,000 patients: experience and expectations of rare diseases patients on diagnosis and care in Europe. A report based of the EurordisCare2 and EurordiCare 3 surveys [8] Lahlou-Laforêt K, Jeunemaître X, Frank M, Consoli S. Emotional reactions to genetic testing for vascular Ehlers-Danlos syndrome in young adults. Communication orale, First International Symposium on the Ehlers-Danlos Syndrome, Septembre 8th-11th, 2012;Ghent, Belgique. [9] Christiaans I, van Langen IM, Birnie E, Bonsel GJ, Wilde AA, Smets EM. Quality of life and psychological distress in hypertrophic cardiomyopathy mutation carriers: a cross-sectional cohort study. Am J Med Genet A. 2009;149A(4): [10] Hamang A, Eide GE, Nordin K, Rokne B, Bjorvatn C, Øyen N. Health status in patients at risk of inherited arrhythmias and sudden unexpected death compared to the general population. BMC Med Genet. 2010;11:27. [11] Ingles J, Sarina T, Yeates L, Hunt L, Macciocca I, McCormack L, Winship I, McGaughran J, Atherton J, Semsarian C. Clinical predictors of genetic testing outcomes in hypertrophic cardiomyopathy. Genet Med Dec;15(12): [12] Charron P, Arad M, Arbustini E, Basso C, Bilinska Z, Elliott P, Helio T, Keren A, McKenna WJ, Monserrat L, Pankuweit S, Perrot A, Rapezzi C, Ristic A, Seggewiss H, van Langen I, Tavazzi L; European Society of Cardiology Working Group on Myocardial and Pericardial Diseases. Genetic counselling and testing in cardiomyopathies: a position statement of the European Society of Cardiology Working Group on Myocardial and Pericardial Diseases. Eur Heart J. 2010;31(22): [13] Protocole national de diagnostic et de soins pour les maladies rares ALD 5 - Cardiomyopathie hypertrophique, HAS, [14] Joly L, Thauvin-Robinet C, Huet F, Pinoit JM, Contrain A, Cassini C, Coron F, Gautier E, Bonin B, Gargiulo M, Heron D, Dürr A, Faivre L; groupe de génétique prédictive et le groupe de réfl exion autour du diagnostic présymptomatique chez les mineurs. Les tests génétiques présymptomatiques chez le mineur : enquête auprès des généticiens français et position du groupe français de génétique prédictive. Arch Pediatr. 2010;17(7): Centre de Référence des Maladies Vasculaires Rares : Centre de Référence des Maladies Cardiaques Héréditaire : XXII Le Cardiologue 376 Novembre 2014

23 VOUS AVEZ MANQUÉ UN SUJET? CONSULTEZ NOS ANCIENS NUMÉROS SUR LECARDIOLOGUE.COM N 373 LA MALADIE CORONAIRE STABLE EN 15 QUESTIONS LE DIAGNOSTIC DE LA MALADIE CORONAIRE STABLE LE TRAITEMENT MÉDICAL OPTIMAL L ÉVOLUTION VERS LES STRATÉGIES DE REVASCULARISATION MYOCARDIQUE FMC N 372 LES CARDIOMYOPATHIES HYPERTROPHIQUES ZOOM SUR CIRCULATION CORONAIRE COLLATÉRALE : MÉTHODES DIAGNOSTIQUES ET IMPLICATION PRONOSTIQUE N 370 CŒUR ET RHUMATOLOGIE N BEST OF DES GRANDES ÉTUDES E PARTIE TROUBLES DU RYTHME VALVULOPATHIES INSUFFISANCE CARDIAQUE MALADIE VEINEUSE THROMBOEMBOLIQUE MALADIE ARTÉRIELLE AVC/AIT N 367 BEST OF DES GRANDES ÉTUDES ÈRE PARTIE FACTEURS DE RISQUE CV PRÉVENTION PRIMAIRE PRÉVENTION SECONDAIRE MALADIE CORONAIRE CARDIOLOGIE GÉNÉRALE

24 1 comprimé par jour Par mesure d effi cacité COVERAM 5 mg/5 mg, 5 mg/10 mg, 10 mg/5 mg, 10 mg/10 mg, comprimés blancs Composition* : 5 mg de périndopril arginine (pér)/5 mg d amlodipine (amlo), 5 mg pér/10 mg amlo, 10 mg pér/5 mg amlo, 10 mg pér/10 mg amlo. Excipient : lactose. Indications : Traitement de l hypertension artérielle essentielle et/ou de la maladie coronaire stable, en substitution, chez les patients déjà contrôlés avec périndopril et amlodipine pris simultanément à la même posologie. Posologie et mode d administration*: Un comprimé par jour le matin et avant le repas. Coveram n est pas approprié pour le traitement initial. Si un changement de posologie est nécessaire, la dose peut être modifiée ou une adaptation individuelle de l association libre peut être considérée. Insuffisant rénal et sujet âgé : contrôle périodique de la créatinine et du potassium. Cl CR < 60 ml/min: non recommandé. Insuffisance hépatique: titration individuelle de l association libre pér et amlo. Enfants et adolescents: ne doit pas être utilisé. Contre-indications* : Hypersensibilité au périndopril ou à tout autre IEC, à l amlodipine ou aux dérivés de la dihydropyridine, à l un des excipients. Antécédent d angio-œdème lié à la prise d un IEC, angio-œdème héréditaire ou idiopathique, 2 e et 3 e trimestres de la grossesse (cf. «Mises en garde spéciales et précautions d emploi» et «Grossesse et allaitement»), hypotension sévère, état de choc, incluant choc cardiogénique, obstruction au niveau du système d éjection du ventricule gauche (ex : degré élevé de sténose aortique), insuffisance cardiaque hémodynamiquement instable après infarctus aigu du myocarde. Mises en garde spéciales et précautions d emploi*: Mises en garde spéciales : Hypersensibilité/Angio-œdème/angio-œdème intestinal : arrêter le traitement et surveiller jusqu à disparition complète des symptômes. Réactions anaphylactoïdes pendant une aphérèse des lipoprotéines de basse densité (LDL) ou lors de désensibilisation: évitées en interrompant transitoirement le traitement par IEC avant chaque examen. Neutropénie/Agranulocytose/Thrombocytopénie/Anémie : extrême prudence chez des patients présentant une maladie vasculaire du collagène, recevant un traitement immunosuppresseur, de l allopurinol ou du procaïnamide ; suivi périodique du nombre de globules blancs recommandé. Grossesse : arrêter le traitement. Si nécessaire, débuter un traitement alternatif. Précautions d emploi : Hypotension: un contrôle strict de la pression artérielle, de la fonction rénale et du potassium sérique doit être réalisé chez les patients à haut risque d hypotension symptomatique (déplétion volumique ou hypertension sévère rénine-dépendante) ou présentant une ischémie cardiaque ou une pathologie cérébrovasculaire. Une hypotension transitoire n est pas une contre-indication à la poursuite du traitement, une fois la pression artérielle remontée suite à l augmentation de la volémie. Sténose de la valve mitrale et aortique/cardiomyopathie hypertrophique: utiliser avec prudence. Patients insuffisants cardiaques : utiliser avec prudence. Insuffisance rénale : contrôle périodique du potassium et de la créatinine ; adaptation individuelle des monocomposants recommandée si Cl CR < 60 ml/min. Chez les patients ayant une sténose de l artère rénale, des augmentations de l urée sanguine et de la créatinine sérique sont possibles ; en cas d hypertension rénovasculaire, risque majoré d hypotension sévère et d insuffisance rénale. Atteinte rénale: l amlodipine n est pas dialysable. Insuffisance hépatique : arrêter le traitement en cas de jaunisse ou d élévation importante des enzymes hépatiques. Fonction hépatique altérée : adaptation posologique progressive et surveillance attentive en cas d insuffisance hépatique sévère. Patients noirs: périndopril peut être moins efficace et causer un taux plus important d angio-œdème que chez les autres patients. Toux non productive. Chirurgie/anesthésie : interrompre le traitement 1 jour avant l intervention. Hyperkaliémie : contrôle fréquent de la kaliémie en cas d insuffisance rénale, de dégradation de la fonction rénale, âge (> 70 ans), diabète, déshydratation, décompensation cardiaque aiguë, acidose métabolique, utilisation concomitante de diurétiques épargneurs de potassium et de sels de potassium. Patients diabétiques: surveiller étroitement la glycémie pendant le premier mois. Crise hypertensive : sécurité et efficacité non établis. Sujets âgés : augmenter la posologie avec prudence. Intolérance au galactose/malabsorption glucose-galactose/déficit en lactase de Lapp : ne doit pas être pris. Interactions*: Déconseillées : Diurétiques épargneurs de potassium, suppléments potassiques ou substituts de sel contenant du potassium, lithium, estramustine, dantrolène (perfusion), pamplemousse ou jus de pamplemousse. Faisant l objet de précautions d emploi : Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) incluant l aspirine 3 g/jour, antidiabétiques (insulines, sulfamides hypoglycémiants), inducteurs du CYP3A4, inhibiteurs du CYP3A4, baclofène. À prendre en compte : diurétiques, sympathomimétiques, or, antihypertenseurs, vasodilatateurs, corticostéroïdes, tétracosactide, alpha-bloquants (prazosine, alfuzosine, doxazosine, tamsulosine, térazosine), amifostine, antidépresseurs tricycliques, antipsychotiques, anesthésiques, autres médicaments avec propriétés antihypertensives. Grossesse et Allaitement*: Déconseillé pendant le 1 er trimestre de la grossesse et pendant l allaitement. Contre-indiqué aux 2 e et 3 e trimestres de la grossesse. Fertilité*: Modifications biochimiques réversibles des spermatozoïdes rapportées chez certains patients traités par des inhibiteurs calciques. Conduite et utilisation de machines*: Peut être altérée en cas de sensations vertigineuses, de maux de tête, fatigue, lassitude ou de nausées. Effets indésirables*: Fréquents: somnolence, étourdissements, céphalées, dysgueusie, paresthésie, vertiges, trouble de la vision, acouphènes, palpitations, flush, hypotension, dyspnée, toux, douleurs abdominales, nausées, vomissements, dyspepsie, diarrhées, constipation, prurit, rash, exanthème, œdèmes des chevilles, crampes musculaires, œdème, fatigue, asthénie. Peu fréquents : réactions allergiques, insomnie, changement d humeur, dépression, troubles du sommeil, tremblements, hypoesthésie, syncope, rhinite, bronchospasme, troubles du transit intestinal, bouche sèche, angio-œdème de la face, des extrémités, des lèvres, des muqueuses, de la langue, de la glotte et/ou du larynx, alopécie, purpura, décoloration de la peau, hyperhidrose, urticaire, arthralgie, myalgie, douleurs dorsales, troubles de la miction, nycturie, augmentation de la fréquence urinaire, insuffisance rénale, impuissance, gynécomastie, douleur thoracique, douleurs, malaise, gain de poids, perte de poids. Rares : confusion, élévation de la bilirubine sérique et des enzymes hépatiques. Très rares : leucopénie/neutropénie, agranulocytose ou pancytopénie, thrombocytopénie, anémie hémolytique chez les patients avec un déficit congénital en G6PDH, diminution de l hémoglobine et de l hématocrite, hyperglycémie, hypertonie, neuropathie périphérique, angor, infarctus du myocarde, arythmie, accident vasculaire cérébral, vascularite, pneumonie éosinophile, hyperplasie gingivale, pancréatite, gastrite, hépatite, jaunisse, hépatite cytolytique ou cholestatique, élévation des enzymes hépatiques, œdème de Quincke, érythème multiforme, syndrome de Stevens-Johnson, dermatite exfoliante, photosensibilité, insuffisance rénale aiguë. Fréquence inconnue : hypoglycémie, augmentation de l urée sanguine et de la créatinine sérique, hyperkaliémie, cas exceptionnels de syndromes extrapyramidaux. Surdosage*. Propriétés*: Le périndopril est un inhibiteur de l enzyme qui transforme l angiotensine I en angiotensine II (Enzyme de Conversion de l Angiotensine ECA). L amlodipine est un inhibiteur du flux ionique calcique appartenant à la famille des dihydropyridines (bloqueur du canal calcique lent ou inhibiteur calcique) et inhibe l entrée transmembranaire des ions calcium dans le muscle cardiaque et le muscle lisse vasculaire. Prescription et délivrance : Liste I. COVERAM 5 mg/5 mg : AMM : 30 cp, prix : 22,22. AMM : 90 cp, prix : 62,60. COVERAM 5 mg/10 mg : AMM : 30 cp, prix : 22,22. AMM : 90 cp, prix : 62,60. COVERAM 10 mg/5 mg : AMM : 30 cp, prix : 30,05. AMM : 90 cp, prix : 84,70. COVERAM 10 mg/10 mg : AMM : 30 cp, prix : 30,05. AMM : 90 cp, prix : 84,70. CTJ : 0,74 à 1,00 (30 cp) 0,70 à 0,94 (90 cp). Collect. Remb. Séc. soc à 65 %. Info. méd. : Therval Médical 35, rue de Verdun Suresnes Cedex Tél Titulaire/Exploitant : Les Laboratoires Servier 50, rue Carnot Suresnes Cedex. AMM du 19/08/2008, rév. 11/ PC 5012 FF * Pour une information complète, consulter le RCP disponible sur le site Internet de l ANSM. 14 PC 03 P / Visa n 13/07/ /PM/001