Facteurs de risque associés à l obésité : le point de vue du métabolicien

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1 Annales d Endocrinologie, 2000 ; 61, Suppl. au n 6, Masson, Paris, 2000 Facteurs de risque associés à l obésité : le point de vue du métabolicien J.-P. Després (1, 2), A. Pascot (2), I. Lemieux (2) (1) Institut de cardiologie de Québec, Centre de recherche de l Hôpital Laval, Pavillon Mallet, 2 e étage, 2725, chemin Sainte-Foy, Sainte-Foy (Québec), GIV 4G5 (2) Centre de recherche sur les maladies lipidiques, Centre de recherche du CHUL (CHUQ), Sainte-Foy (Québec), Canada. Tirés à part : J.-P. Després, à l adresse ci-dessus. jean-pierre.despres@crchul.ulaval.ca Risk factors associated with obesity : a metabolic perspective J.-P. Després, A. Pascot, I. Lemieux Annales d Endocrinologie, 2000 ; 61, Suppl. au n 6 : Obesity, especially visceral obesity, is associated with a cluster of metabolic complications increasing the risk of type 2 diabetes and coronary heart disease. It has been shown that obese patients characterized by a high accumulation of visceral adipose tissue have increased glycemic and insulinemic responses to an oral glucose load compared to normal weight individuals or to obese individuals with a low accumulation of visceral adipose tissue. Viscerally obese patients are also characterized by an unfavourable plasma lipid profile which includes elevated triglyceride and apolipoprotein B concentrations, reduced HDL-cholesterol levels as well as an increased proportion of small, dense LDL particles. Such alterations in the lipid profile are often observed even in the absence of elevated LDL-cholesterol concentrations. Our work has clearly shown that this cluster of metabolic abnormalities found among viscerally obese patients was associated with a substantial increase in coronary heart disease risk. Our work has also shown that the «metabolic triad» of non-traditional risk factors (hyperinsulinemia, elevated apolipoprotein B levels, increased proportion of small, dense LDL particles) was associated with a 20-fold increase in the risk of coronary heart disease. In this regard, we have been interested in developing simple tools which would allow clinicians to identify at an early stage and at low cost individuals who would be carriers of the atherogenic metabolic triad. We have noted that the measurement and interpretation of waist circumference and of fasting plasma triglyceride levels could allow the identification of a high proportion of carriers of the metabolic triad. Indeed, less than 10 % of men with a waist circumference below 90 cm and triglyceride concentrations below 2 mmol/l were characterized by the features of the metabolic triad. However, more than 80 % of individuals with a waist circumference above 90 cm and triglyceride levels above 2 mmol/l were carriers of the metabolic triad. Finally, an elevated visceral adipose tissue accumulation has also been associated with a thrombogenic and a pro-inflammatory metabolic profile which would be predictive of an unstable atherosclerotic plaque. Therefore, the stabilisation of the atherosclerotic plaque may represent a legitimate therapeutic objective to reduce the risk of coronary heart disease among patients with visceral obesity. It is proposed that a rather modest weight loss ( 10 %) could contribute to substantially improve the risk profile of these patients. Key words : Visceral obesity, metabolic complications, athero-thrombotic pro-inflammatory profile. Facteurs de risque associés à l obésité : le point de vue du métabolicien L obésité, plus particulièrement l obésité viscérale, est associée à un ensemble de complications métaboliques augmentant le risque de diabète de type 2 et de maladie coronarienne. En effet, il a été démontré que les patients obèses caractérisés par une accumulation importante de tissu adipeux viscéral, présentaient des réponses glycémique et insulinémique plus élevées que des individus de poids normal ou que des patients obèses n ayant qu une faible accumulation de tissu adipeux viscéral. Les sujets présentant une accumulation importante de tissu adipeux viscéral montrent L obésité est fréquemment associée à diverses complications métaboliques augmentant le risque de développer le diabète de type 2 et les maladies cardio-vasculaires [3-5, 14, 19, 27, 28, 44]. Cependant, le clinicien est confronté dans sa pratique à l hétérogénéité remarquable des complications pouvant se manifester chez ses patients obèses. Ainsi, certains patients vont montrer un profil de risque métabolique relativement normal, et ce, en dépit d une obésité importante, alors que d autres, n ayant pourtant qu un léger excès de poids, seront caractérisés par un ensemble de complications métaboliques athérogènes et diabétogènes (tableau I). Les nombreux travaux épidémiologiques et métaboliques réalisés au cours des quinze dernières années ont remis en évidence une notion introduite au milieu des années 40 par un médecin français, le D r Jean Vague [52], qui avait déjà remarqué à cette époque que les complications métaboliques associées à l obésité étaient beaucoup plus étroitement reliées à la répartition régionale de la graisse corporelle qu à l excès de poids en soi [52]. Ainsi, il est maintenant reconnu qu une proportion élevée de graisse abdominale, condition à l origine décrite sous le terme «obésité androïde», constitue un facteur de risque important pour la maladie coronarienne, le diabète de type 2 et la mortalité associée à ces conditions [15, 16, 21, 31, 33, 41]. Par ailleurs, une accumulation impor- 31

2 J.-P. Després et al. Annales d Endocrinologie également un profil lipidique défavorable comprenant des niveaux élevés de triglycérides et d apolipoprotéine B, des concentrations faibles de HDL-cholestérol de même que la présence de particules LDL petites et denses. Ces altérations dans le profil lipidique sont souvent notées même en présence de concentrations de LDL-cholestérol relativement normales. Nos travaux ont clairement démontré que la combinaison d altérations métaboliques observée chez les individus avec obésité viscérale augmentait de façon substantielle le risque de maladie coronarienne. De plus, nos travaux ont montré que la «triade métabolique» de facteurs de risque non traditionnels (hyperinsulinémie, niveaux élevés d apolipoprotéine B et LDL petites et denses) augmentait de plus de 20 fois le risque de maladie coronarienne. Par ailleurs, nous nous sommes intéressés à développer des outils simples pouvant permettre au clinicien de dépister de façon précoce et à faible coût les sujets pouvant être porteurs de cette triade métabolique athérogène. Nous avons observé que la mesure et l interprétation de la circonférence de la taille et des niveaux plasmatiques de triglycérides à jeun pouvaient permettre d identifier un pourcentage élevé des porteurs de la triade métabolique. En effet, moins de 10 % des individus présentant un tour de taille de moins de 90 cm et des concentrations de triglycérides inférieures à 2 mmol/l montraient les éléments de la triade métabolique alors que plus de 80 % des individus ayant une circonférence de la taille supérieure à 90 cm et des niveaux de triglycérides supérieurs à 2 mmol/l étaient caractérisés par les éléments de la triade métabolique. Par ailleurs, des niveaux élevés de tissu adipeux viscéral ont également été associés à un profil thrombogène et pro-inflammatoire compatible avec la présence d une plaque athéromateuse instable. Par conséquent, la stabilisation de la plaque athéromateuse constituera un objectif thérapeutique légitime dans la prise en charge du risque coronarien chez le patient avec obésité viscérale. Il est proposé qu une perte de poids relativement modeste ( 10 %) pourrait contribuer à améliorer, de façon marquée, le profil de risque de ces patients. Mots-clés : Obésité viscérale, complications métaboliques, profil athéro-thrombogène pro-inflammatoire. 32 Tableau I Liste non-exhaustive des principales altérations métaboliques diabétogènes et/ou athérogènes pouvant être retrouvées chez les individus avec obésité viscérale. Insulino-résistance Hyperinsulinémie Intolérance au glucose Diabète de type 2 Hypertriglycéridémie Hypoalphalipoprotéinémie Augmentation de l apo B Proportion accrue de particules LDL et HDL petites et denses Hyperlipémie postprandiale Augmentation de la susceptibilité à la thrombose Augmentation des marqueurs inflammatoires Augmentation de la tension artérielle tante de tissu adipeux dans la région glutéo-fémorale, décrite initialement par le D r Vague sous le terme «obésité gynoïde», ne semble pas associée à des complications métaboliques importantes ou à un risque accru de développer le diabète de type 2 et les maladies cardio-vasculaires [52]. Les travaux épidémiologiques réalisés jusqu à ce jour ont surtout utilisé des indices anthropométriques tels que le ratio de la circonférence de la taille divisée par la circonférence des hanches afin d apprécier la proportion de tissu adipeux abdominal [32, 40]. Avec le développement de techniques d imagerie sophistiquées telles que la résonance magnétique et la tomographie axiale, il est maintenant possible de mesurer avec grande précision la surface transversale de tissu adipeux abdominal. Par ailleurs, grâce à ces méthodes non-invasives, nous sommes en me- sure de distinguer de façon nette le tissu adipeux abdominal sous-cutané du tissu intra-abdominal ou viscéral [18]. COMPLICATIONS MÉTABOLIQUES DE L OBÉSITÉ VISCÉRALE Homéostasie du glucose et de l insuline Les travaux réalisés par notre équipe au cours de la dernière décennie ont permis de mettre en évidence les contributions respectives des deux dépôts graisseux abdominaux sous-cutané et viscéral au développement des complications métaboliques associées à l obésité [10, 36, 46]. Afin d apprécier la contribution indépendante de l accumulation de tissu adipeux viscéral par rapport à la masse grasse totale, nous avons apparié des individus montrant la même quantité de graisse corporelle totale mais caractérisés par des niveaux soit faibles ou élevés de tissu adipeux viscéral, mesurés par tomographie axiale. Par cette approche, nous avons démontré que les individus obèses présentant de faibles niveaux de graisse viscérale montraient une tolérance au glucose tout à fait comparable à celle de sujets avec une faible adiposité totale [46]. Cependant, les individus obèses caractérisés par une quantité élevée de tissu adipeux viscéral montraient une réponse glycémique à une charge orale de glucose significativement plus élevée que les sujets obèses n ayant qu une faible accumulation de tissu adipeux viscéral ou que les individus du groupe témoin présentant une adiposité normale [46]. Des différences significatives ont également été observées dans la réponse insulinémique à une charge orale de glucose [46]. Ainsi, ces analyses ont montré de façon non équivoque que les patients obèses caractérisés par de l obésité viscérale

3 Vol. 61, Suppl. au n 6, 2000 Facteurs de risque associés à l obésité : le point de vue du métabolicien constituaient le sous-groupe montrant les réponses glycémiques et insulinémiques les plus élevées en réponse à une charge orale de glucose. De plus, des études utilisant la technique du «clamp euglycémiquehyperinsulinémique» ont permis de démontrer que les patients caractérisés par une obésité viscérale montraient l état d insulino-résistance le plus sévère [2, 6, 42]. Lipoprotéines sanguines En utilisant la même approche analytique, nous avons également documenté les différences dans le profil lipidique d individus présentant une obésité abdominale viscérale ou sous-cutanée. Ainsi, nous avons montré que l obésité viscérale était associée à de l hypertriglycéridémie, à de faibles concentrations de HDL-cholestérol, de même qu à des niveaux de LDL-cholestérol se retrouvant dans une plage «souhaitable» mais qui, malheureusement, masquaient la présence d une plus grande proportion de particules LDL appauvries en cholestérol estérifié : les LDL petites et denses [12, 38, 43, 46, 51]. Nous avons également démontré que les concentrations d'apolipoprotéine (apo) B totale ou de LDL-apo B étaient augmentées de % chez les patients caractérisés par de l obésité viscérale et ce, en dépit de concentrations de LDL-cholestérol apparemment normales [9, 36]. Par ailleurs, nous avons noté que la réduction dans les taux de HDL-cholestérol contribuait à augmenter de façon importante le ratio cholestérol/hdl-cholestérol [12, 36]. L élévation marquée de cet indice lipidique constitue une altération préjudiciable chez les patients présentant une obésité viscérale [12, 36]. Ainsi, en dépit de concentrations de LDL-cholestérol relativement normales, le patient avec obésité viscérale sera caractérisé par un profil lipoprotéique particulièrement athérogène. De plus, des tests de tolérance aux lipides alimentaires ont révélé une lipémie postprandiale altérée chez les patients présentant une obésité viscérale [7]. À cet effet, il a d ailleurs été suggéré que cette hyperlipidémie postprandiale pouvait contribuer au développement prématuré de l athérosclérose par l accumulation de particules riches en triglycérides résiduelles potentiellement athérogènes [55]. PROFIL ATHÉROGÈNE DE L OBÉSITÉ VISCÉRALE : ASSOCIATIONS AVEC LA MALADIE CORONARIENNE ATHÉROSCLÉROTIQUE Il nous semble maintenant clair que le profil métabolique du patient avec obésité viscérale contribue à exacerber le risque de maladie coronarienne prématurée. En effet, les travaux que nous avons réalisés dans l Étude Cardio-Vasculaire de Québec ont démontré que la combinaison d altérations métaboliques que l on retrouve chez des patients présentant une obésité viscérale augmentait le risque de maladie coronarienne de façon marquée, et ce, même en absence de diabète [30]. Ainsi, ces travaux ont montré que la triade de nouveaux marqueurs de risque comprenant de l hyperinsulinémie à jeun, une concentration d apo B élevée et la présence de LDL petites et denses, augmentait de plus de 20 fois le risque de développer une cardiopathie ischémique chez des individus asymptomatiques âgés d une cinquantaine d années et suivis sur une période de cinq ans [30]. Par conséquent, la «triade métabolique» de facteurs de risque observée chez le patient présentant de l obésité viscérale et de l insulinorésistance s avère particulièrement athérogène. EXISTE-T-IL DES OUTILS SIMPLES DE DÉPISTAGE PRÉCOCE DE LA TRIADE MÉTABOLIQUE DE FACTEURS DE RISQUE? Puisque la «triade métabolique» comportant de l hyperinsulinémie, des niveaux d apo B élevés et des particules LDL petites et denses cause préjudice à la santé coronarienne chez des patients asymptomatiques, nous nous sommes intéressés à développer un algorithme simple nous permettant d identifier rapidement les individus qui en seraient porteurs. Nous avons démontré qu une augmentation des niveaux d apo B et d insuline plasmatiques était associée à une accumulation excessive de tissu adipeux viscéral [9, 45]. Étant donné que l évaluation précise de la quantité de tissu adipeux viscéral demeure une procédure inaccessible et coûteuse pour la majorité des cliniciens, nous nous sommes intéressés à estimer ce paramètre à l aide de mesures anthropométriques simples [37, 45]. À cet effet, nos travaux avaient préalablement démontré l utilité de la mesure de la circonférence de la taille dans l estimation de la quantité de tissu adipeux viscéral (fig. 1) [37, 45]. D autre part, la variable la plus étroitement associée à la taille des particules LDL s est avérée la concentration plasmatique des triglycérides mesurée à jeun. Par conséquent, à l aide de paramètres simples tels que le tour de taille et la concentration des triglycérides, nous croyons pouvoir être en mesure de discriminer les hommes porteurs de la triade métabolique des sujets exempts de cet ensemble de complications. À cet effet, nous avons rapporté que plus de 80 % des hommes porteurs de la triade métabolique athérogène présentaient simultanément un tour de taille 90 cm et des taux de triglycérides 2 mmol/l [34]. À l opposé, seulement 10 % des hommes ayant un tour 33

4 Annales d Endocrinologie, 2000 ; 61, Suppl. au n 6, Masson, Paris, 2000 Figure 1 : Relation entre la circonférence de la taille et la quantité de tissu adipeux viscéral mesurée par tomographie axiale dans un échantillon de 185 sujets masculins. Figure 1 : Relationship between waist circumference and visceral adipose tissue accumulation measured by axial tomography in a sample of 185 male subjects. 34 de taille < 90 cm et des niveaux de triglycérides < 2 mmol/l étaient porteurs de la triade métabolique de facteurs de risque non traditionnels [34]. Par conséquent, ces résultats soulignent l importance de la mesure et de l interprétation de la circonférence de la taille et des concentrations de triglycérides plasmatiques dans l évaluation du risque coronarien du patient (fig. 2). Ce concept de «taille hypertriglycéridémiante» s appuie sur des assises pathophysiologiques. En effet, un tour de taille croissant est associé, chez des individus non diabétiques, à des augmentations progressives dans l insulinémie et dans les concentrations d apo B [34, 45]. Une relation du même type existe entre la variation de la taille des LDL et la triglycéridémie [34, 51]. Ainsi, la présence d hypertriglycéridémie combinée à un tour de taille élevé suggère la présence de caractéristiques métaboliques d origine génétique ne permettant pas de bien «gérer» un excès de graisse abdominale [11, 35]. De plus, cette hypertriglycéridémie caractéristique de l obésité abdominale est associée à une augmentation très importante dans le ratio cholestérol/hdl-cholestérol [34], indice largement reconnu dans plusieurs études prospectives dans l évaluation du risque de maladie coronarienne [39, 50]. Ainsi, sur la base de deux variables très simples, l une mesurée par anthropométrie et l autre dérivée du profil lipidique de base déjà obtenu du laboratoire de biochimie clinique, le médecin généraliste sera en position de Figure 2 : Concentrations à jeun d insuline (A) et d apo B (B) et taille des LDL (C) déterminée par électrophorèse sur gel de polyacrylamide (2-16 %) chez des individus caractérisés en fonction de la circonférence de la taille et des taux plasmatiques à jeun de triglycérides. Figure 2 : Fasting insulin (A) and apob (B) concentrations and LDL particle size (C) determined by polyacrylamide gel electrophoresis (2-16 %) in individuals classified on the basis of waist circumference and fasting triglyceride levels. mieux dépister les individus pouvant être caractérisés par une agglomération d altérations métaboliques athérogènes.

5 Vol. 61, Suppl. au n 6, 2000 Facteurs de risque associés à l obésité : le point de vue du métabolicien PROFIL ATHÉRO-THROMBOGÈNE ET PRO-INFLAMMATOIRE DE L OBÉSITÉ VISCÉRALE : IMPLICATIONS CLINIQUES Une athérosclérose accélérée ne constitue pas le seul facteur contribuant à augmenter le risque de maladie coronarienne chez le patient avec obésité viscérale (fig. 3). En effet, de nombreux travaux émanant du groupe du D r Irène Juhan-Vague en France ont montré que ce type d obésité était caractérisé par des augmentations importantes des niveaux de l inhibiteur de l activateur du plasminogène-1 (PAI-1) [1, 23, 25, 26]. Ainsi, ces niveaux de PAI-1 élevés contribueront à augmenter de façon marquée la susceptibilité à la thrombose chez ces patients [24]. De plus, des données récentes ont montré que les concentrations plasmatiques de marqueurs inflammatoires, tel que la protéine C réactive, étaient étroitement associées à l accumulation de tissu adipeux abdominal [22, 54]. Ainsi, par la production importante de cytokines émanant du tissu adipeux viscéral hypertrophié, l obésité abdominale pourrait contribuer à un état d inflammation chronique délétère pour la santé cardio-vasculaire, puisque des niveaux de protéines C réactives augmentés sont associés à un risque accru de maladie coronarienne [8, 29, 47, 48, 53]. De la régression de l athérosclérose à la stabilisation de la plaque? Ainsi, le patient hypertriglycéridémique avec obésité abdominale montre un profil athéro-thrombotique proinflammatoire. Par conséquent, il n est pas illusoire de suggérer que le risque de maladie coronarienne chez ce 35 Figure 3 : Contribution de l obésité viscérale au développement d un profil métabolique athéro-thrombogène pro-inflammatoire. Le flux important d acides gras libres (AGL) acheminés au foie par la circulation porte, protège l apolipoprotéine (apo) B contre sa dégradation stimulant ainsi la sécrétion de lipoprotéines riches en triglycérides (TG). La dégradation hépatique d insuline est réduite, ce qui exacerbe l hyperinsulinémie systémique. La production hépatique de glucose est également augmentée, contribuant ainsi à l intolérance au glucose. En sus de ces effets métaboliques, les sécrétions du dépôt adipeux viscéral hypertrophié (PAI-1, IL-6, TNF-α) vont contribuer au caractère instable de la plaque athéromateuse chez le patient avec obésité viscérale. Figure 3 : Contribution of visceral obesity to the development of an atherothrombotic proinflammatory metabolic profile. Major free fatty acid flow to the liver via the portal circulation protects apolipoprotein B against degradation, thus stimulating secretion of triglyceride-rich lipoproteins. Hepatic degradation of insulin is reduced, exacerbating systemic hyperinsulinemia. Hepatic production of glucose is also increased, contributing to glucose intolerance. In addition to these metabolic effects, the hypertrophic visceral adipose tissue secretes PAI-1, IL-6 and TNF-α which contribute to the instability of the atherosclerotic plaque in patients with visceral obesity.

6 J.-P. Després et al. Annales d Endocrinologie patient ne sera pas toujours relié au niveau de sténose coronarienne puisque plusieurs événements coronariens pourront être attribuables à des occlusions dans des zones où la sténose s avère même inférieure à 50 % [17], d où l importance de considérer le profil métabolique athéro-thrombotique pro-inflammatoire. Par conséquent, si le risque de maladie coronarienne est augmenté de façon substantielle chez le patient avec obésité viscérale, il serait néanmoins possible d envisager qu une perte de poids modeste (5-10 %) puisse réduire de façon marquée et rapide le risque de maladie coronarienne, et ce, en dépit d une absence de régression importante de la sténose des artères coronaires (fig. 4). Ainsi, la mobilisation sélective de tissu adipeux viscéral observée lors de la perte de poids chez le patient avec obésité viscérale [9, 13, 20, 49] pourrait conduire à une diminution de la production de PAI-1, réduisant ainsi le risque de thrombose, de même qu à une production réduite des cytokines affectant la production de protéine C réactive, cette dernière variable constituant un marqueur de l inflammation chronique. Évidemment, bien que ces notions soient justifiées sur le plan métabolique, nous ne disposons toujours pas d essais randomisés qui confirmeraient l impact de la perte de poids sur le risque de maladie coronarienne chez des individus présentant de l obésité viscérale. Dans l attente de telles études, il nous apparaît justifié de souligner l importance de mesurer la circonférence de la taille et de porter une attention toute particulière aux concentrations de triglycérides plasmatiques afin de dépister, de façon précoce, simple et économique, les individus caractérisés par une agglomération de complications métaboliques athéro-thrombogènes et pro-inflammatoires. D autre part, puisque la perte de poids chez ces individus est associée à une mobilisation sélective du tissu adipeux viscéral, à une augmentation de la sensibilité à l insuline et à une amélioration du profil lipidique, l évaluation et la prise en charge de ces patients s avère pour le métabolicien une démarche importante pour la santé publique et certainement justifiée sur le plan clinique. 36 Figure 4 : Modèle hypothétique par lequel une perte de poids d environ 10 % pourrait réduire de façon importante (% à déterminer par des essais randomisés) et relativement rapide (également à déterminer) le risque de maladie coronarienne et ce, même en absence de régression majeure dans le niveau de sténose des artères coronaires. Selon ce modèle, une telle perte de poids pourrait être associée à une mobilisation sélective du tissu adipeux viscéral, affectant ainsi simultanément tous les marqueurs métaboliques du profil athéro-thrombotique pro-inflammatoire. Figure 4 : Theoretical model where a 10 % weight loss would significantly reduce the risk of coronary artery disease (% to be determined by randomized trials) relatively rapidly (also to be determined), even in the absence of major regression in coronary artery stenosis. According to this model, such a weight loss would be associated with selective mobilization of visceral adipose tissue, and thus have a simultaneous effect on all markers of the atherothrombotic proinflammatory metabolic profile.

7 Vol. 61, Suppl. au n 6, 2000 Facteurs de risque associés à l obésité : le point de vue du métabolicien Remerciements : Les travaux présentés dans cette brève revue ont bénéficié du soutient financier du Conseil de Recherches Médicales du Canada (MT-14014). Ces travaux sont également réalisés dans le cadre d une subvention de groupe du Conseil de Recherches Médicales du Canada (MGC-15187). Isabelle Lemieux bénéficie d une bourse de recherche de la Fondation des maladies du cœur du Canada. RÉFÉRENCES 1. Alessi MC, Peiretti F, Morange P, Henry M, Nalbone G, Juhan- Vague I. Production of plasminogen activator inhibitor 1 by human adipose tissue : possible link between visceral fat accumulation and vascular disease. Diabetes 1997 ; 46 : Banerji MA, Chaiken RL, Gordon D, Kral JG, Lebovitz HE. Does intra-abdominal adipose tissue in black men determine whether NIDDM is insulin-resistant or insulin-sensitive? Diabetes 1995 ; 44 : Barrett-Connor EL. 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