Les antirétroviraux. Matthieu Roustit

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1 Matthieu Roustit Pharmacologie clinique Faculté de Médecine et de Pharmacie, Université Joseph Fourier, Grenoble Centre d Investigation Clinique Inserm CIC3, CHU de Grenoble Institut de Formation en Soins Infirmiers 2 ème Année Année universitaire L infection par le VIH Le virus Virus de l immunodéficience humaine (VIH) Identifié en 1983 S attaque aux défenses immunitaires (lymphocytes T CD4) Prolifération du virus et diminution du taux de CD4 Responsable du SIDA = Syndrome d immunodéficience acquise Epidémiologie en France en 2010 : personnes infectées par le VIH personnes ignoreraient leur infection 6000 à 8000 nouvelles infections par an 1

2 Objectifs du traitement Individuel : empêcher la progression vers Sida (restaurer l immunité) Lymphocytes CD4 > 500/mm 3 Charge virale indétectable (< 50 copies/ml) Maximiser la tolérance Améliorer/préserver la qualité de vie Rq : éradication du VIH impossible en 2010 Prévention collective : baisse du risque de transmission, mais n empêche pas la contamination Qui traiter et quand? Patients symptomatiques (Sida)? Tt efficace d emblée oui non CD4/mm 3 < 350 > < < 500 Traitement recommandé Facteurs de risque charge virale importante baisse rapide et confirmée des lymphocytes CD4 co infection (VHC ou VHB) âge > 50 ans facteurs de risques cardio vasculaires Traitement possible (surtout si facteurs de risque) 2

3 commercialisés en 2010 Classe pharmacologique Inibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI) Inibiteur nucléotidique de la transcriptase inverse Inibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI) Inibiteurs de la protéase (IP) Autres antirétroviraux Inhibiteur de la fusion Inhibiteur d entrée (anti CCR5) Inhibiteur de l intégrase Exemples ténofovir + emtricitabine (Truvada ) abacavir + lamivudine (Kivexa ) zidovudine + lamivudine (Combivir ) Abacavir (Ziagen ) ténofovir (Viread ) efavirenz (Sustiva ) Névirapine (Viramune ) Étravirine (Intelence ) Atazanavir (Reyataz ) Darunavir (Prezista ) lopinavir/ritonavir (Kaletra ) Enfuvirtide (Fuzéon ) Maraviroc (Celsentri ) Raltégravir (Isentress ) Lamivudine (Epivir ) emtricitabine (Emtriva ) Zidovudine (AZT) (Rétrovir ) Stavudine (Zérit ) Didanosine (Videx ) fosamprenavir (Telzir ) saquinavir (Invirase ) Tipranavir (Aptivus ) Indinavir (Crixivan ) Formes pharmaceutiques et conservation Formes orales+++ Enfuvirtide : injectable (voie SC) Réfrigérateur : tirapanavir (Aptivus ), ritonavir capsules) Evolution depuis qq années nouvelles formes pharmaceutiques ou dosages (ex: lopinavir, ritonavir, saquinavir 500 mg, fosemprénavir 700 mg) formes combinées : Truvada, Combivir, Kivexa et récemment Atripla (ténofovir + emtricitabine + efavirenz) Simplification du traitement 3

4 Inh. fusion Enfuvirtide (FUZEON ) Inh. entrée Maraviroc (CELSENTRI ) Inhibiteur du réarrangement structural de la gp 41 inhbition fusion virus cellule Antagoniste du récepteur CCR5 empêche le virus d entrer dans la cellule Inhibiteurs nucléosidiques et non nucléosidiques de la transcriptase inverse empêchent la INTI / INNTI formation de l ADN viral à partir de l ARN viral Inh. intégrase Raltégravir (ISENTRESS ) Mode d action des antirétroviraux Empêche l'insertion covalente du génome du VIH dans le génome de la cellule hôte. Inh. de la protéase Inh. maturation Bevirimat (en développement) Bloquent la maturation des protéines virales non fonctionnelles Instauration d un traitement ARV Première intention : «trithérapie» 2 INTI + 1 INNTI 2 INTI + 1 IP Test génotypique de résistance recommandé lors du diagnostic Objectif En 6 mois : CV indétectable (< 50 copies/ml) Contrôles fréquents (1 mois : 2 log ; 3 mois : < 400 copies/ml) Si objectif non atteint, rechercher : mauvaise observance sous-dosage (interaction) STP 4

5 Gestion et suivi du traitement ARV Ne pas interrompre le traitement Rebond viral Si besoin d alternative orienter vers médecin Surveiller l observance Doit être optimale Surveiller les interactions Automédication Surveiller la tolérance Complications du traitement ARV Infection VIH = maladie chronique tt au long cours Principaux effets indésirables: Lipodystrophies Effets cardiovasculaires Effets particuliers de certains ARV 5

6 Lipodystrophies Anomalies de la répartition des graisse 50% des patients traités (ARV de 1 ère génération++) Lipoatrophies (visage, membres) Lipohypertrophies (tronc, cou «bosse de bison») Prise en charge Chirurgie réparatrice Changement de traitement acide polylactique (NewFill ) ou autres (lipoatrophies) Prise en charge diététique Rechercher anomalies lipidiques et glucidiques Facteur de mauvaise observance prévenir les patients Risque cardiovasculaire IDM = 4 ème cause de décès chez patients VIH+ Causes Traitements (IP++) Infection VIH = facteur de risque d athérosclérose (réplication virale) Tabac Prise en charge Hygiéno-diététique Sevrage tabac Modification traitement ARV si besoin Association aspirine 6

7 Anomalies métaboliques Dyslipidémies Fréquentes Traitement par statine (attention interactions) pravastatine recommandée Anomalies glucidiques et syndrome métabolique Facteur de risque : indinavir, stavudine Prise en charge Hygiéno diététique Modification traitement ARV si besoin Traitement spécifique du diabète Les INTI Les INTI = traitement de 1ère intention (x2) Kivexa et Truvada Associations d INTI seuls risque de sélection Zidovudine : toxicité hématologique Didanosine : toxicité mitochondriale Stavudine : lipoatrophies + toxicité mitochondriale Tenofovir : surveiller la fonction rénale (CI en cas d IR) 7

8 Les INTI : surveillance Poids Signes de lipoatrophie Abacavir : attention aux allergies (5 %) carte (génotype HLA B*5701 recommandé avant de débuter un traitement par l abacavir) Toxicité mitochondriale Plus fréquentes avec INTI anciens (stavudine, didanosine) Majorée par l association à la ribavirine Hyperlactatémie asthénie, amaigrissement acidose lactique Atteintes spécifiques d organes : pancréatite, neuropathie, myopathie, lipoatrophie, anémie, tubulopathie Les INNTI Les INNTI ne sont pas associés entre eux Même efficacité, EI différents Prise le soir pour l efavirenz : les effets neuropsy s atténuent en général au bout de deux semaines Les INNTI se dosent Ce sont de puissants inducteurs enzymatiques nombreuses interactions! Contraception orale : risque d inefficacité Méthadone : risque de syndrome de sevrage 8

9 Les IP Associations d IP possibles mais pas en 1 ère intention Prise recommandée au cours d un repas Formes orales Lipohypertrophies Troubles lipidiques (ATV = meilleur profil) Les IP se dosent Ce sont des inhibiteurs enzymatiques Tous les IP sont «boostés» Le ritonavir comme «booster» Inhibiteur CYP3A Utilisé à faible dose (pas d effet virologique) Simplification schéma prise autres IP! Inhibiteur de la protéase CYP Métabolites Concentration augmentée Ritonavir 9

10 Autres ARV Enfuvirtide (Fuzeon ) Voie SC (2 fois par jour) Métabolisation indépendante du CYP Maraviroc (Celsentri ) Métabolisé par le CYP3A4 Adapter la dose si interaction et/ou IR Raltégravir (Isentress ) AMM en 2010 Eliminé par glucuronoconjugaison indépendante des CYP Pharmacocinétique des ARV T 1/2 Interactions PK IR IH INTI Prodrogue / Adapter (sauf ABC) / (sauf ABC) INNTI IP Longue (50 h) Courte (7 13h) Inducteurs CYP / Inhibiteurs CYP (ritonavir) Inducteurs CYP et transporteurs / Adapter (dosage) CI (stade C) Adapter (dosage) CI (stade C) 10

11 Interactions médicamenteuses des ARV INTI Toxicité additive IP inhibiteurs CYP3A (ritonavir+++) risque surdosages Tipranavir : inducteur P-gp INNTI Inducteurs enzymatiques Attention à la contraception orale et à la méthadone Rifampicine : CI avec les IP Préférer la rifabutine (en adaptant la posologie) Attention aux antiacides Diminution absorption IP (atazanavir, indinavir, fosamprenavir) Risque sous-dosage et résistance! IPP risque surdosage raltégravir Suivi thérapeutique pharmacologique Quelles molécules doser? INNTI et IP Quand faire un dosage? En début de traitement chez patients IH, IR, dénutris ou obèse, chez l enfant, si co-infection VHC/VHB Grossesse (3 ème trimestre +++) Suspicion d interaction Echec thérapeutique (interaction, variabilité, observance ) Toxicité si dose-dépendante (EFZ) C min en général 11

12 Réalisation des prélèvements Heure de prélèvement Le matin avant la prise (C min ) Ou 12h après la prise (si 2 prises par jour) C max si suspicion de malabsorption Dosages non programmés possibles pour contrôler l observance (avec l accord du patient!) au moment de la consultation quel que soit l horaire de la dernière prise Recueillir soigneusement la posologie des médicaments, l heure et la date de la dernière prise et l heure et la date du prélèvement Interprétation en fonction de T 1/2 Délai par rapport au début de traitement IP et efavirenz : à partir de J15 névirapine : à partir de M1 Modification posologie contrôler 15 jours à un mois plus tard. Observance Niveau d observance requis : 95% Rq : moyenne maladies chroniques = 50% Conséquences Echappement thérapeutique Résistances aux traitements Facteurs de mauvaise observance EI (Interactions/ surdosages) Contraintes liées aux prises Importance de l information / écoute 12

13 Résistance aux ARV 20% des patients traités en échec virologique Résistances augmentent Apparition de résistances croisées Mécanisme Réplication virale en présence d ARV mutation gènes de la transcriptase inverse, de la protéase, de la gp41, de l intégrase Causes Concentrations trop faibles Interactions médicamenteuses Inobservance «Barrière génétique» du virus vis-à-vis des ARV Conclusion schéma classique = trithérapie antirétrovirale observance = facteur pronostique fondamental importance des plans de prises attention aux interactions STP envisageable pour INNTI et IP surveillance métabolisme lipides et glucides 13

14 Questions L association de l efavirenz avec de la méthadone expose à un risque de surdosage en méthadone Les inhibiteurs de la protéase sont associés au ritonavir car une association d ARV limite le risque de résistance. Les dosages d antirétroviraux peuvent être réalisés de façon non programmée en cas de suspicion de mauvaise observance. Mentions légales L'ensemble de ce document relève des législations française et internationale sur le droit d'auteur et la propriété intellectuelle. Tous les droits de reproduction de tout ou partie sont réservés pour les textes ainsi que pour l'ensemble des documents iconographiques, photographiques, vidéos et sonores. Ce document est interdit à la vente ou à la location. Sa diffusion, duplication, mise à disposition du public (sous quelque forme ou support que ce soit), mise en réseau, partielles ou totales, sont strictement réservées aux Instituts de Formation en Soins Infirmiers de la région Rhône-Alpes. L'utilisation de ce document est strictement réservée à l'usage privé des étudiants inscrits dans les Instituts de Formation en Soins Infirmiers de la région Rhône-Alpes, et non destinée à une utilisation collective, gratuite ou payante. Institut de Formation en Soins Infirmiers 2 ème Année Année universitaire