L antibiothérapie et les antibiogrammes

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1 L antibiothérapie et les antibiogrammes Formation APES Jean Longtin, MD PharmD FRCPC Microbiologiste-infectiologue

2 Plan Comment naissent les valeurs seuil Organismes CLSI vs EUCAST Comprendre la méthodologie et savoir interpréter les résultats des antibiogrammes Résistances intrinsèques Lectures interprétatives Beta-lactamases Connaître les limitations des antibiogrammes et leurs impacts dans le suivi des antimicrobiens 2

3 Objectifs Comprendre la méthodologie et savoir interpréter les résultats des antibiogrammes Impact des techniques Règles qui régissent les antibiogrammes Connaître les limitations des antibiogrammes et leurs impacts dans le suivi des antimicrobiens Contexte clinique Comment choisir un antibiotique basé sur les résultats de culture. 3

4 Plan pour interpréter un antibiogramme Connaître son laboratoire Technique employée? CLSI vs EUCAST Connaître les règles en vigueur Extrapolation des résultats Savoir douter des résultats Portrait clinique global Être à l affut de l évolution 4

5 Interpréter un antibiogramme Connaître son laboratoire Technique employée? CLSI vs EUCAST Connaître les règles en vigueur Extrapolation des résultats Savoir douter des résultats Portrait clinique global Être à l affut de l évolution 5

6 Laboratoire Concentration minimale inhibitrice (CMI) La plus petite concentration d antibiotique qui inhibe la croissance d une bactérie. Continuum de dilutions définies 0.003, 0.006, 0.12, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 8, 16, 32, 64, 132, 256 Breakpoint valeur seuil Définition S-I-R 6

7 Microdilution Puits contenant concentrations croissantes d antibiotiques Incubation 18h (37 C) Bacterial growth MIC Inhibition 0 (Control) 0,25 0, mg/l

8 Appareils automatisés Ex Vitek Microscan Phoenix Microdilution avec concentrations optimisées Ex céfazoline 4, 16 et 64 mcg/ml Ex cipro 0,5, 2 et 4 mcg/ml 8

9 Dilution en agar Concentration d antibiotiques DANS la gélose (1 gélose/antibio/concentration)

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11 Kirby-Bauer Disques d antibiotique déposés sur gélose Mesure de la zone d inhibition

12 Epsilométrie Languette avec gradient d antibiotique Dispendieux Facile

13 Lire un E-test Ciprofloxacin et Yersinia pestis Résistant > 4 ug/ml Intermediaire 1-4 ug/ml Sensible < 1 Upper reading

14 Qui décide des BP? FDA CLSI EUCAST Japanese Society of Chemotherapy DGPS 14

15 EUCAST Europe pré-eucast UK Suède Norvège France Allemagne Harmonisation depuis

16 Organisme qui émet des normes de laboratoire Biochimie Hématologie Microbiologie Sous-comité sur les antibiogrammes (AST) 16

17 EUCAST vs CLSI 17

18 Différences EUCAST/AST-CLSI Membres Relation vis-à-vis régulateur EUCAST Représentants de comités nationaux et professionnels Dialogue avec EMEA, ECDC CLSI Relation avec industrie Consultation Membres Décisions Consensus Vote Scientifiques, médecins, industrie et régulateurs En dispute (FDA a l autorité officielle) Financement ECDC, ESCMID, nationaux Industrie et ventes Documents de support Publié Non publié Documents Gratuits Payants 18

19 CLSI vs FDA CLSI n a aucune autorité Appareils doivent suivre FDA, pas le CLSI FDA utilise outcome clinique vs CMI Pas de PK/PD Si les cies sont satisfaites de la FDA, elles n appliqueront pas au CLSI (ex tigécycline) 19

20 Comment définir un BP? Identifier la paramètre PK visé Réviser distribution des CMI Simulations Monte Carlo Calculer la probabilité d atteindre le succès à différentes CMI Déterminer le BP pour atteindre 90% de succès. 20

21 Critères PK-PD Beta-lactames Conc libre > CMI pour plus de 40% au dessus de l intervalle ft >MIC Aminosides Cmax/CMI Quinolones AUC/CMI 21

22 BP épidémiologiques Souche sauvage Souche résistante c C CMI

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27 Interpréter un antibiogramme Connaître son laboratoire Technique employée? CLSI vs EUCAST Connaître les règles en vigueur Extrapolation des résultats Savoir douter des résultats Portrait clinique global Être à l affut de l évolution 27

28 Connaître les règles Règles cliniques Distribution des antibiotiques Absence de résistance connue Règles techniques CMI vs zone mm Règles locales - rapport 28

29 Cas- Urines S.aureus 10 e 8 R Pénicilline S Céfazoline S Érythromycine S Clindamycine S Vancomycine Patient allergique aux céphalosporines Choix? 29

30 Cas- Méningite N. meningitidis dans un LCR S Pénicilline S Ceftriaxone S Ciprofloxacine S Rifampin S Azithromycine S Chloramphénicol Patient allergique à la pénicilline 30

31 Cas- Pneumonie Bronchoscopie S.aureus +4 R Céfazoline R Érythromycine R Clindamycine S Vancomycine S Daptomycine S Linézolide Choix? 31

32 Cas - Céfazoline Urine E. coli >10e8 Ampicilline R Pipéracilline-tazo S TMP-SMX S Gentamicine R Ciprofloxacine R Ceftriaxone S Ertapénem S Pourquoi absence de céfazoline? 32

33 Question E. coli >10e8 Pourquoi absence de la céfazoline? A Absence de la céfazoline sur la panel du laboratoire B Oubli du laboratoire C Absence de critères CLSI D Absence des concentrations sur la carte automatisée 33

34 Céfazoline Les BP ont changé en 2010 (CLSI) Antérieurement S <= 8 Nouveaux S <=1 FDA approuve les appareils Les cartes automatisées n ont pas encore les concentrations appropriées De plus, il y a eu un problème transitoire en 2010 Pas de zone en mm Rétabli en g q8h S <=2 34

35 Cas - pneumocoque Souche de S. pneumoniae CMI pénicilline 0.25 mcg/ml Sensible? Intermédiaire? Résistante? 35

36 Pneumocoques - CMI 36

37 Cas Antibiogramme connu S. saprophyticus 10 e 8 Antibiogramme connu Je veux traiter mon patient! 37

38 Cas rapport hospitalier Urine Pseudomonas aeruginosa >10e8 Ceftazidime S Pipéracilline S TMP-SMX S Gentamicine R Ciprofloxacine R Méropénem R 2 «erreurs»? 38

39 Hiérarchisation Groupes A : toujours B: sélectif C: supplément U: Urine 39

40 40

41 Règles d expertise du CLSI 41

42 Clin Microbiol Infect Oct 21. doi: /j x. 42

43 EUCAST 43

44 Pseudomonas aruginosa Ceftazidime S Pipéracilline S Gentamicine R Ciprofloxacine R Méropénem R Tester et ajouter Tobramycine Retirer TMP-SMX 44

45 Rapporter les antibiotiques Choix hospitalier Recommandations officielles Formulaire Cartes disponibles Occasion de parrainage importante les médecins ne prescriront pas un ATBX non-testés ou nonrapportés 45

46 Rapporter les antibiotiques Entérobactéries Céfuroxime? Clavulin? Cascade Céfazoline Ceftriaxone Carbapénèmes Rx ciblés Linézolide Tigécycline Doripénème 46

47 Interpréter un antibiogramme Connaître son laboratoire Technique employée? CLSI vs EUCAST Connaître les règles en vigueur Extrapolation des résultats Savoir douter des résultats Portrait clinique global Être à l affut de l évolution 47

48 Extrapolation E. coli Urine Ampicilline Amoxicilline-clavulanate Céfazoline Cefoxitin Pip-tazo Ertapénem R S S S S S Ceftriaxone? 48

49 Question Pneumonie Expecto S. pneumoniae Ampicilline Ceftriaxone R S Pip-tazo? 49

50 Extrapolation Pus superficiel (cellulite abcédée) S. aureus Cloxacilline R Vancomycine S Pip-tazo? 50

51 Extrapolation Comprendre le mécanisme de résistance Si production béta-lactamase Inhibiteur peuvent marcher (ex classe A) Inhibiteur peuvent empirer (ex ampc) Aucun impact (Carbapénèmase) Si modification PBP SARM, S. pneumo Inhibiteurs sans utilité 51

52 Interpréter un antibiogramme Connaître son laboratoire Technique employée? CLSI vs EUCAST Connaître les règles en vigueur Extrapolation des résultats Savoir douter des résultats Portrait clinique global Être à l affut de l évolution 52

53 Cas - hémoculture Enterococcus faecalis Pénicilline Linézolide Quinupristin-dalfopristine Vancomycine Synergie Gentamicine? R R S >128 mcg/ml R S 53

54 Profil atypique Certaines bactéries sont reconnues pour être avec des profils atypiques ERV Fibrose kystique 54

55 Cas -ERV Enterococcus faecalis? Souvent S PCR et R Q-D ERV souvent faecium ERV R linézolide? 55

56 Limitations techniques Certaines combinaisons de germes ne peuvent se faire par KB Ex Streptococcus viridans + pénicilline = CMI Stenotrophomonas + timentin = CMI Non-entérobactéries autres que pseudo-steno-acineto-burko 56

57 Cas SARM LBA S.aureus +4 R Céfazoline R Érythromycine R Clindamycine I Vancomycine S Daptomycine S Linézolide 57

58 Cas SARM SARM et vanco DD invalide E-test surestime la CMI Vitek sous-estime la CMI Envoyer au laboratoire de référence 58

59 Interpréter un antibiogramme Connaître son laboratoire Technique employée? CLSI vs EUCAST Connaître les règles en vigueur Extrapolation des résultats Savoir douter des résultats Portrait clinique global Être à l affut de l évolution 59

60 Cas pus superficiel Pt urgence Plaie bras S. aureus + 2 S. epidermidis +2 P. acnes + 1 Corynébactéries Urgentologue a débuté Pip/tazo Patient s améliore 60

61 Cas - expecto Patient USI Merrem pour une médiastinite Bronchoscopie Candida albicans +3 S. epidermidis +2 R Céfazoline S Vancomycine S Linézolide 61

62 Flores Choisir le bon résultat de culture Flore native Flore décapitée 62

63 Interpréter un antibiogramme Connaître son laboratoire Technique employée? CLSI vs EUCAST Connaître les règles en vigueur Extrapolation des résultats Savoir douter des résultats Portrait clinique global Être à l affut de l évolution 63

64 E.coli Ampicilline Amoxicilline-clavulanate Ciprofloxacine Gentamicine Céfazoline Cefoxitin Ceftriaxone Pip-tazo Ertapénem R S R R R S R S S 64

65 BLSE Bêta-lactamase à spectre étendu (R ceph3) CTX, TEM, SHV Souvent plasmidique Principales entérobactéries productrices E.coli Klebsiella oxytoca Proteus mirabilis

66 BLSE: profil habituel Ampicilline: R Amox.-ac. clav.: S* Céfazoline: R Céfuroxime: R Cefoxitine: S Ceftriaxone: R/S* Ceftazidime: R/S* Pip-tazo: S* Imipénème: S* Méropénème: S* Ciprofloxacine: S Gentamicine: S TMP-SMX: S

67 BLSE: implications cliniques Ne sont plus recherchées depuis 2010 Si bêta-lactamine nécessaire: Si traitement courte durée d une infection non sévère, tenter l agent de votre choix Si traitement longue durée et infection sévère: carbapénème Potentiel de transmission E. coli ST131 CTX-M15

68 Citrobacter Ampicilline Amoxicilline-clavulanate Ciprofloxacine Gentamicine Céfazolin Cefoxitin Ceftriaxone Céfépime R R R R S R S S 68

69 AmpC Chromosomique > Plasmidique Inductible Entérobactéries productrices Ser: Serratia Mor: Morganella Prov: Providencia En: Enterobacter F: Citrobacter freundii

70 AmpC: profil habituel Ampicilline: R Amox.-ac. clav.: R Céfazoline: R Céfuroxime: R Cefoxitine: R Ceftriaxone: S* Ceftazidime: S* Pip-tazo: S* Ertapénème: S* Méropénème: S Ciprofloxacine: S Gentamicine: S TMP-SMX: S

71 Message Bactérie productrice de bêta-lactamase de type AmpC; à moins qu elle ne soit déjà résistante aux céphalosporines de 2ème et/ou 3ème génération, l usage de ces antibiotiques doit se faire avec prudence car une résistance peut se développer en cours de traitement.

72 Klebsiella Ampicilline Amoxicilline-clavulanate Ciprofloxacine Gentamicine Céfazoline Cefoxitin Ceftriaxone Céfépime R R R R S R S S 72

73 AmpC: implications cliniques Apparation des ampc plasmidiques Résistance potentielle en cours de traitement Pas ou peu de conséquences si traitement court Problématique si traitement long

74 Changements CLSI 2010 Auparavant Critères de dépistage Test de confirmation de BLSE Si pos: devenait R à toutes céphalos. MAIS CMI corrèle mieux que le mécanisme ampc plasmidique Faux négatifs des bactéries avec mécanismes multiples Diminution de la pression sélective sur les carbapénèmes

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76 BP Céphalo AVANT-APRES Anciens Nouveaux (2010 à 2012) S I R S I R Céfazoline Ceftriaxone Ceftazidime Ertapénem Imipénem Méropénem Aztréonam

77 Klebsiella Ampicilline Amoxicilline-clavulanate Ciprofloxacine Gentamicine Céfazoline Cefoxitin Ceftriaxone Cefepime Ertapénem R R R R R R R R R 77

78 Carbapénèmase Bêta-lactamases pouvant hydrolyser les carbapénèmes Souvent plasmidiques Confèrent habituellement une résistance à toutes les bêtalactamines Résistance à d autres classes d ATB souvent associée Trois types en émergence: KPC: K. pneumoniae carbapenemase NDM: New Delhi metallo-beta-lactamase OXA-48

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80 Profil des KPC

81 CLSI et carbapénèmase 2007 Conscientisation de la présence des carbapénèmases Introduction du test de Hodge Interprétation et modification des antibiogrammes selon le résultat 81

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83 Mécanisme ou CMI? 83 Daikos AAC 2009

84 CLSI carbapénème 2009 Dosage des carbapénèmes dans la monographie Littérature: Critère optimal: f% T>CMI Résultat Statique : 25-35% Cidie 1 à 2 log10 CFU: 35-45% 84

85 Épidémiologie 85

86 Paramètres PK utilisés 86

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88 Nouveaux BP carbapénèmes CLSI S <= 1 mcg/ml (1gQ8h) R >= 4 mcg/ml EUCAST S <= 2 R >= 16 88

89 Conversion CMI - mm 89

90 CERA Comité d experts scientifiques sur la résistance aux antibiotiques (CERA) Pharmaciens membres Luc Bergeron Daniel Thirion 90

91 Conclusions 91

92 Interpréter un antibiogramme Connaître son laboratoire Technique employée? CLSI vs EUCAST Connaître les règles en vigueur Extrapolation des résultats Savoir douter des résultats Portrait clinique global Être à l affut de l évolution 92