ALLO-IMMUNISATION FOETO- MATERNELLE: PRISE EN CHARGE DES FEMMES AYANT UN ANTECEDENT DE THROMBOPENIE NEONATALE ALLO-IMMUNE (FNAIT)

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1 Département d Immunologie Plaquettaire ALLO-IMMUNISATION FOETO- MATERNELLE: PRISE EN CHARGE DES FEMMES AYANT UN ANTECEDENT DE THROMBOPENIE NEONATALE ALLO-IMMUNE (FNAIT) Dr R. PETERMANN Namur Thrombosis and Hemostasis Center 28 Avril

2 Disclosures of: R. PETERMANN Employment Research support Scientific advisory board Consultancy Speakers bureau Major stockholder Patents Honoraria Travel support Other No conflict of interest to disclose No conflict of interest to disclose No conflict of interest to disclose No conflict of interest to disclose No conflict of interest to disclose No conflict of interest to disclose No conflict of interest to disclose No conflict of interest to disclose No conflict of interest to disclose No conflict of interest to disclose 2

3 Rappels 3

4 Thrombopénies si NP < 150 G/L Rappel : fin du 1 er Trimestre 150 G/L fin du 2 ème Trimestre G/L 4

5 Incidence : General population : 1-5% Hospitalized neonates : % when gestational age Severe thrombocytopenia (<50G/L) : 5-10 % 5

6 PLAN Epidémiologie Diagnostic clinique et biologique Prise en charge Prévention - Perspectives 6

7 Premiers cas de FNAIT ont été décrits depuis plus de 60 ans (Harrington et al, 1953 et Shulman et al,1962) Progrès significatifs faits pour identifier et caractériser les différents types d antigènes HPA incriminés (techniques permettant la recherche des Ab et des Ag) 7

8 Curtis B. Recent progress in understanding the pathogenesis of fetal and neonatal alloimmune thrombocytopenia. Br J Haematol. (2015) 171,

9 Epidémiologie 9

10 EPIDEMIOLOGIE (1) Correspond à la MHNN pour les plaquettes Allo immunisation materno-fœtale contre les alloantigènes plaquettaires (HPA) Fréquence chez les Caucasiens 1/800 à 1/1000 naissances vivantes Affection transitoire et passive du Nné Risque majeur = HIC avec séquelles neurologiques 10

11 ALLOANTICORPS LES PLUS SOUVENT EN CAUSE DANS LES FNAIT Chez les Caucasiens EPIDEMIOLOGIE (2) Fréquence des Ab : HPA-1a > HPA-5b > HPA-3a Sévérité de la thrombopénie : Ab HPA-1a et HPA-3a > Ab HPA-5b (thrombopénie moins sévère mais dans 10% des cas thrombopénie très sévère) 11

12 EPIDEMIOLOGIE (3) FACTEURS DE RISQUE Phénotype HLA DRB3*01:01et allo immunisation HPA-1a : -Immunisation HPA-1a chez 1 /50 HPA -1bb -99% des HPA -1bb produisant des Ab HPA-1a expriment HLA DRB3*01:01 Phénotype HLA DRB4*01:01et allo immunisation HPA-1a Traitement par IgIV semble plus efficace chez les femmes HLA DRB3*01:01+/ HLA DRB4*01:01+ que celles HLA DRB3*01:01+/ HLA DRB4*01:01- Delbos F et al, Transfusion Jan;56(1):

13 ALLOANTICORPS LES PLUS SOUVENT EN CAUSE DANS LES FNAIT Chez les Asiatiques EPIDEMIOLOGIE (5) Fréquence des Ab : HPA-4b > HPA-5b Sévérité de la thrombopénie : Ab HPA-6b et Ab HPA-4b 13

14 EPIDEMIOLOGIE (6) ALLOANTICORPS LES PLUS SOUVENT EN CAUSE DANS LES FNAIT Des cas sévères de FNAIT ont été décrits impliquant des antigènes de basse fréquence tel que HPA-6bw, HPA-9bw, HPA-12bw et HPA-13bw (expérience INTS). 14

15 Human Platelet Antigens discovered by INTS lab Cab4 HPA-28 Lap a HPA-29 HPA polymorphism Peterson JA, McFarland JG, Curtis BR, Aster RH. Neonatal alloimmune thrombocytopenia: pathogenesis, diagnosis and management. Br J Haematol. Apr 2013; 161(1):

16 EPIDEMIOLOGIE (7) ALLOANTICORPS LES PLUS SOUVENT EN CAUSE DANS LES HIC Ab HPA-1a > Ab HPA-3a > Ab HPA-5b 10% de décès, 20% séquelles neurologiques HIC : en cas ATCD récurrence estimée à 79%, sans ATCD survenue estimée à 7% / 80% surviennent avant 30 SA 16

17 Diagnostic clinique et biologique 17

18 DIAGNOSTIC CLINIQUE (1) LA MAMAN Ø ATCD Ø thrombopénie familiale héréditaire Parfois ATCD de thrombopénie chez les enfants précédents Absence de prise médicamenteuse Ø signes d infection, malformation, anomalie chromosomique Ø PTI ou PTI connu 18

19 DIAGNOSTIC CLINIQUE (1) FOETUS HIC identifiée par échographie (80 % avant 30 SA) Thrombopénie découverte sur prélèvement de sang foetal réalisée pour une alloimmunisation érythrocytaire Fausses couches à répétition/mort fœtale in utero NOUVEAU NE (1er né) Pétéchies ou purpura à la naissance ou qq jours après Rarement des hémorragies viscérales ou HIC Thrombopénie asymptomatique découverte lors d une numération plaquettaire réalisée pour une autre raison Thrombopénie plus sévère qu attendue dans le contexte clinique (sepsis, hypotrophie ) 19

20 DIAGNOSTIC CLINIQUE (2) Eliminer toute autre cause de thrombopénie néonatale 20

21 PURPURA 21

22 HIC 22

23 DIAGNOSTIC BIOLOGIQUE (1) DIAGNOSTIC ALLOIMMUNISATION MATERNOFOETALE Ab sérique chez la mère + Ag correspondant chez l enfant et le père (si géniteur) identification 23

24 DIAGNOSTIC BIOLOGIQUE (2) EXAMENS CLASSIQUES INVESTIGATION SEROLOGIQUE MAIPA (monoclonal antibody specific immobilization of platelet antigens) gold standard Sérum maternel + Panel of genotyped paternal platelets group O (cross-match) donor platelets TYPAGE PLAQUETTAIRE Phénotypage : MAIPA technique Génotypage : sequence specific primer-pcr (SSP-PCR) & Beadchip microarray technology Identification de l alloanticorps antiplaquettaire Présence de l antigène incriminé chez le nouveau-né et absence chez la mère mais attention limites du diagnostic biologique 24

25 DIAGNOSTIC BIOLOGIQUE (3) EXAMENS SPECIALISES Sérologie en 2ème intention sur sérum maternel (technique Luminex) Quantification des anticorps maternels anti-hpa1a sur sérum maternel Génotypage plaquettaire dans les systèmes dits rares père/mère/nné Séquençage des gènes des différentes GP père/mère/nné 25

26 DIAGNOSTIC BIOLOGIQUE (4) EXAMENS SPECIALISES Culture cellulaire avec transfection transitoire du nouvel antigène MAIPA et CMF adaptées avec cellules transfectées : évaluer la réactivité du sérum maternel vis-à-vis des cellules exprimant l antigène Diagnostic prénatal (méthodes de prélèvement invasive et non invasive) 26

27 Prise en charge maternelle/foetale/ nouveau-né 27

28 PRISE EN CHARGE PRENATALE (1) Pour les fœtus considérés à risque du fait d antécédents de FNAIT lors des grossesses antérieures : Diagnostic Prénatal (Conseil génétique CPDPN) si père hétérozygote génotypage plaquettaire foetal 28

29 PRISE EN CHARGE PRENATALE (2) Procédures de prélèvement Invasive Liquide amniotique ou cellules trophoblastiques Non invasive Sang total sur EDTA avec analyse du DNA fœtal dans le plasma maternel Méthodes de génotypage plaquettaire Identiques à celle du sang : PCR-SSP et BeadChip Microarray technology En développement (cadre de la recherche : PCR en temps réel, NGS, autre ) 29

30 PRISE EN CHARGE PRENATALE (3) Réduction des gestes invasifs : ponction de sang fœtal Surveillance échographique : Début au 2ème trimestre (HIC?) Quantification des anticorps maternels anti-hpa1a: Non généralisé, démontréquelques fois prédictif du risque fœtal, en cours d évaluation 30

31 PRISE EN CHARGE PRENATALE (4) Maternité prenant en charge les grossesses à risque (type III) Objectifs du traitement maternel : réduire la production d anticorps maternels - absence de complications fœtales sévères + NP fœtus/ Nné> 50 G/L 31

32 PRISE EN CHARGE PRENATALE (4) Détermination du niveau de risque : proposition Fr mais pas de guidelines -Haut risque : ATCD HIC, hémorragie néonatale, NP < 20 G/L -Risque standard : Pas ATCD HIC lors des grossesses antérieures, NP > 20 G/L 32

33 PRISE EN CHARGE PRENATALE (6) Schéma thérapeutique proposé actuellement en France en fonction du risque : Traitement maternel par IgIV+ corticoïdes (CT) - Risque standard : IgIV SA + CT 32 SA - Haut risque : IgIV SA + CT 32 SA Accouchement : césarienne 39 SA; si PSF possibilité VB mais complications liées au geste (1 à 6%) 33

34 PRISE EN CHARGE PRENATALE (7) Selon la stratification du risque : schéma de prise en charge aux USA Pachaco L.D et al, Obstetrics and Gynecology. (2011) Vol 118, N 5,

35 PRISE EN CHARGE PRENATALE (7) Selon la stratification du risque : schéma de prise en charge aux USA Maternal anti-hpa Ab screening + CM -Ab negative : no therapy -Ab detected : maternal treatment 35

36 PRISE EN CHARGE PRENATALE (7) Selon la stratification du risque : schéma de prise en charge aux USA Maternal treatment at 20 WG : IVIg 1g/kg/wk + steroïdes at 32 WG 0,5 mg/kg/dy 36

37 PRISE EN CHARGE PRENATALE (7) Selon la stratification du risque : schéma de prise en charge aux USA Maternal treatment at 12 WG : IVIg 1g/kg/dy to 2g/kg/dy at 20 WG or at 12 WG : IVIg 1g/kg/wk + steroïdes at 32 WG 0,5 mg/kg/dy 37

38 PRISE EN CHARGE PRENATALE (7) Selon la stratification du risque : schéma de prise en charge aux USA Maternal treatment at 12 WG : IVIg 2g/kg/dy + steroïdes at 20 WG 0,5 mg/kg/dy 38

39 PRISE EN CHARGE PRENATALE (8) 1/3 des Nnés transfusés CPA compatibles sans IgIV en l absence de saignement si plaquettes < 20G/L et en présence de saignement si plaquettes < 50G/L 1/2 des Nnés ont des plaquettes < 50G/L Questions: posologie IgIV 0,5-1-2g/kg fréquence hebdo ou autre début de traitement optimal impact de l association CT Evolution favorable des Nnés, incidence HIC 4% 39

40 PRISE EN CHARGE PRENATALE DU FOETUS Transfusion in utero (exceptionnel) En cas des allo immunisations combinées érythrocytaires et plaquettaires (cas complexe CNRHP) Choix des plaquettes : Mère = plaquettes déplasmatisées irradiées (auparavant) CPA HPA phénotypécompatible CMV négatif réduit de volume irradié Rq : taux de perte fœtale estiméà3% par procédure (cf expérience TIU anémie fœtale) 40

41 PRISE EN CHARGE DU NOUVEAU-NE (1) Décision n /DC/SBPP du 14 octobre 2015 du collège de la Haute Autorité de santé portant adoption de la recommandation de bonne pratique «Transfusion de plaquettes : produits, indications» 41

42 PRISE EN CHARGE DU NOUVEAU-NE (2) Décision n /DC/SBPP du 14 octobre 2015 du collège de la Haute Autorité de santé portant adoption de la recommandation de bonne pratique «Transfusion de plaquettes : produits, indications» 42

43 PRISE EN CHARGE DU NOUVEAU-NE (3) Décision n /DC/SBPP du 14 octobre 2015 du collège de la Haute Autorité de santé portant adoption de la recommandation de bonne pratique «Transfusion de plaquettes : produits, indications» 43

44 PRISE EN CHARGE DU NOUVEAU-NE (4) L administration d IgIV au nouveau-né peut être bénéfique mais pas de données issues d essais cliniques disponibles. Il n y a pas de connaissance concernant la réponse néonatale du système réticulo endothélial. 44

45 PRISE EN CHARGE DU NOUVEAU-NE (5) Consensus thérapeutique en présence d anticorps anti-hpa1a: CPA HPA 1 bb + IgIV Transfusion MCP seul suffisamment efficace pour être utilisé en 1 ère ligne chez les Nnés avec NAIT sévères (<30 G/L) dans un contexte non prévisible Pas de bénéfice additionnel si MCP+ IgIV mais n faible et études complémentaires nécessaires 45

46 Prévention - Perspectives 46

47 PREVENTION DES FNAIT (1) 1. Discussion concernant le typage HPA-1a dans le cadre d un programme de santé publique pour identifier les grossesses à risque des femmes HPA-1bb pas de mise en place sur la base du coût et de l absence de consensus d un traitement optimal de ces grossesses à risque 08/04/2016 CIUTS

48 PREVENTION DES FNAIT (2) 2. Consortium PROFNAIT pour fabrication d une IgG HPA1a purifiée hyperimmune à partir de plasmas de femmes immunisées dont la grossesse a été compliquée par une FNAIT (Essai clinique en autorisation en 2020?) 08/04/2016 CIUTS

49 PERSPECTIVES (1) 1. Diagnostic biologique : - sérologie : développement de cellules recombinantes à visée réactif présentant des antigènes considérés comme labiles (cas des antigènes HPA-15) - typage : développement de nouvelles techniques (NGS par exemple) 49

50 2. Traitement curatif basé sur les connaissances physiopathologiques : -Ig FcǴRr PERSPECTIVES (2) (car interaction des alloab maternels avec les FcǴR fœtaux et Ig FcǴRr en capacité de réduction de la destruction des plaquettes foetales) - Ig HPA1ar avec site de liaison au FcǴR neutralisé (par saturation des sites de liaison HPA-1a disponibles sur les plaquettes fœtales sans activer la voie de signalisation du FcǴR) 50

51 Merci pour votre attention 51