AVIS DE LA COMMISSION. 28 janvier 2004

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1 COMMISSION DE LA TRANSPARENCE REPUBLIQUE FRANÇAISE AVIS DE LA COMMISSION 28 janvier 2004 BIPROFENID 150mg, comprimé sécable Boîte de 4 Boîte de 20 et 100. Laboratoires AVENTIS Kétoprofène Liste II Date de l'amm et de ses rectificatifs (procédure nationale) : AMM initiale : 10 mars 1982 Extension d indication : 18/07/2003 Motif de la demande : - Inscription sur les listes sécurité sociale et Collectivités (Boîte de 4) - Modification des conditions d inscription (Boîte de 20 et 100) Extension d indication : «Traitement de la crise de migraine avec ou sans aura» Secrétariat de la Commission : AFSSAPS Unité de la Transparence 1

2 1. CARACTERISTIQUES DU MEDICAMENT 1.1. Principe actif 1.2. Originalité AINS non salicylé ayant l indication spécifique du traitement de la crise de migraine. Mise à disposition d un conditionnement spécifique pour l extension d indication (boîte de 4 comprimés) 1.3. Indications - Elles procèdent de l'activité antalgique et anti-inflammatoire du, de l'importance des manifestations d'intolérance auxquelles le médicament donne lieu, et de sa place dans l'éventail des produits anti-inflammatoires actuellement disponibles. Elles sont limitées, chez l'adulte et l'enfant à partir de 15 ans, au : - traitement symptomatique au long cours :. des rhumatismes inflammatoires chroniques, notamment polyarthrite rhumatoïde, spondylarthrite ankylosante (ou syndromes apparentés, tels que syndrome de Fiessinger- Leroy-Reiter et rhumatisme psoriasique), de certaines arthroses douloureuses et invalidantes. - traitement symptomatique de courte durée des poussées aiguës :. des rhumatismes abarticulaires tels que périarthrites scapulo-humérales, tendinites, bursites,. arthrites microcristallines, arthroses, lombalgies, radiculalgies, affections aiguës posttraumatiques bénignes de l appareil locomoteur. - Traitement de la crise de migraine avec ou sans aura Posologie Rhumatologie - traitement symptomatique au long cours : 150 mg par jour, soit un comprimé en prise unique ou 2 prises d un demi-comprimé. - traitement symptomatique de courte durée des poussées aiguës : 300 mg par jour, soit 2 comprimés à 150 mg en 2 prises. Traitement de la crise de migraine : Il est recommandé de prendre le traitement le plus tôt possible, dès le début de la crise de migraine. 2

3 Débuter le traitement par un demi-comprimé de Bi-profenid (soit 75 mg) par crise. L efficacité est généralement significative dans les 2 heures qui suivent la prise du traitement. En cas d'inefficacité de la dose de 75 mg, une dose de 150 mg (soit un comprimé de Bi-profenid) pourra être prise lors d'une crise suivante. Si un patient n est pas soulagé après la première prise, une seconde dose (qu elle soit de 75 mg ou de 150 mg) ne doit pas être prise au cours de la même crise. Toutefois, la crise peut être traitée avec un autre traitement qui ne soit ni un antiinflammatoire non stéroï dien (AINS), ni de l aspirine. Si un patient a été soulagé mais que les symptômes réapparaissent ou si une nouvelle crise débute dans la même journée, une deuxième dose (soit 75 mg, soit 150 mg) peut être prise à condition de respecter impérativement un intervalle d au moins 12 heures entre les deux prises. NE JAMAIS DEPASSER 2 comprimés à 150 mg par 24 heures (soit 300 mg/jour). 2. MEDICAMENTS COMPARABLES 2.1. Classement ATC (2004) M : Muscle et squelette 01 : Anti-inflammatoires et antirhumatismaux A : Anti-inflammatoires, antirhumatismaux, non stéroï diens E : Dérivés de l'acide propionique 03 : Kétoprofène 2.2. Médicaments de même classe pharmaco-thérapeutique Médicaments de comparaison dans l indication migraine : Antimigraineux non spécifiques : AINS (type salicylés) (à partir de l âge de 15 ans). - CEPHALGAN, poudre pour solution buvable (carbasalate calcique, métoclopramide). - MIGPRIV, poudre pour solution buvable (acétylsalicylate de lysine, métoclopramide) 2.3. Médicaments à même visée thérapeutique Antimigraineux spécifiques «triptans» : Almotriptan : ALMOGRAN 12,5mg, comprimé pelliculé (B6 et B12) Eletriptan : RELPAX 20 et 40mg, comprimé pelliculé (B2, B6, B10) 3

4 Naratriptan : NARAMIG 2,5 mg, comprimé pelliculé (B2 B6 B12) Sumatriptan : IMIGRANE 50 mg, comprimé pelliculé (B2 et B6) IMIGRANE 10mg/0,1ml solution pour pulvérisation nasale (B1et 2), IMIGRANE 20mg/0,1ml solution pour pulvérisation nasale (B2, 6, 12), Zolmitriptan : ZOMIG 2,5 mg, comprimé (B2 B6 et B12 ) ZOMIGORO 2,5 mg, comprimé orodispersible (B2, B6 et B12) Antimigraineux spécifiques dérivés de l ergot de seigle : - dihydroergotamine : DIERGOSPRAY sol pour pulvérisation nasale. - tartrate d ergotamine : GYNERGENE CAFEINE, forme comprimé. Autres spécialités non spécifiques : AINS ou antalgiques indiqués dans la douleur ou les céphalées. 3. ANALYSE DES DONNEES DISPONIBLES Une seule étude a été déposée : Essai multicentrique français 1 randomisé double aveugle, comparant l efficacité et la tolérance du 75mg et 150mg par rapport au placebo (analyse principale) et par rapport au zolmitriptan 2,5mg (analyse secondaire) chez 250 patients traités en cross-over sur 4 crises de migraine, chacune étant traitée par l un des 4 traitements Méthodologie de l étude Etude en cross-over sur 4 crises de migraine avec randomisation de l ordre des traitements. Chaque patient était traité pendant 4 crises successives d intensité modérée à sévère par soit : 75mg, 150mg, zolmitriptan 2,5mg ou placebo. Critères d inclusion : - adulte de 18 à 65 ans - crise de migraine avec ou sans aura selon critères de l International Headache Society - historique de migraine d au moins 1 an (migraine débutée avant 50 ans) - fréquence de crises : de 1 à 6 par mois dans les 3 mois précédant l inclusion - patients capables de reconnaître les signes précoces de migraine et de différencier une crise de migraine d une céphalée de tension. 1 DIB M, MASSIOU H, WEBER M, HENRY P. Efficacy of oral ketoprofen in acute migraine. Neurology 2002; 58 :

5 Critères d efficacité : Critère principal : soulagement de la douleur à 2 heures défini comme le passage d une céphalée d intensité modérée ou sévère à une céphalée d intensité légère ou nulle (pas de céphalée) 2 heures après la prise du traitement. Critères secondaires, notamment : - disparition de la douleur 2 heures après la prise - récurrence de la crise - présence des signes associés : nausées, vomissements, phono/photophobie - durée de la crise après prise du traitement Plan expérimental : Deux analyses étaient prévues au protocole : - analyse principale de supériorité 75mg et 150mg par rapport au placebo - analyse secondaire de non infériorité comparant le 150mg au zolmitriptan 2,5mg. La borne inférieure de l intervalle d équivalence a été définie à partir du critère principal à 10% Résultats d efficacité Caractéristiques de la population incluse : N= 257 sujets randomisés (852 crises) N= 235 sujets inclus dans l analyse en ITT (838 crises) N= 199 sujets inclus dans l analyse en PP (pour 36 patients : violation majeure de protocole) (812 crises) Les résultats sont exprimés en termes de réponse à une crise traitée par chaque produit Résultats de l analyse principale (population ITT- AT 2 ) versus placebo : Critère principal : placebo 75mg 150mg zolmitriptan 2,5mg Soulagement de la douleur à 2 heures 57/205 (27,8) 134/214 (62,6%) 130/211 (61,6%) 139/208 (66,8%) 2 ITT-AT (ATtack) correspond à une analyse ITT modifiée prenant en compte les crises traitées pour lesquelles des données de sévérité étaient disponibles à 2 heures. 5

6 Critères secondaires Disparition de la douleur à 2 heures Durée de la crise post-traitement Récurrence Signes associés à 2 heures placebo 25/205 (12,2%) 75mg 57/214 (26,6%) 150mg 66/211 (31,3%) zolmitriptan 2,5mg 75/208 (36,1%) 9h (n=185) 6h (n=179) 4h30 (n=188) 3h (n=181) 11/42 (26,2%) 164/205 (80%) 26/113 (23%) 110/214 (52%) 24/111 (21,6%) 110/211 (52,6%) 25/121 (20,7%) 105/208 (52%) La supériorité des 3 produits actifs a été démontrée par rapport au placebo Résultats de l analyse secondaire (population PP) : 150 versus zolmitriptan 2,5 mg Placebo 75mg 150mg zolmitriptan 2,5mg Soulagement de la douleur à 2 heures 56/198 (28,3%) 134/210 (63,8%) 127/203 (62,6%) 137/201 (68,2%) Disparition de la douleur à 2 heures 24/198 (12,1%) 57/210 (27,1%) 64/203 (31,5%) 74/201 (36,8%) La différence absolue observée entre zolmitriptan et 150mg sur le critère principal a été d environ 5%. La borne inférieure de l intervalle de confiance de cette différence [-12,3%, + [ étant en dehors de la limite fixée par le protocole [-10%], la non infériorité du 150 mg par rapport au zolmitriptan ne peut donc être établie Tolérance Nombre de patients ayant présenté un effet indésirable Placebo (n= 209) 75mg (n=218) 150mg (n=218) zolmitriptan 2,5mg (n=210) 19 (9,1%) 13 (6%) 23 (10,6%) 33 (15,7%) Le nombre de patients ayant présenté au moins un effet indésirable a été plus élevé dans le groupe zolmitriptan que dans les groupes 75 mg et kétoproféne 150 mg. La fréquence des effets indésirables dans les groupes 75 mg et 150 mg a été peu différente de celle observée dans le groupe placebo. Les effets les plus fréquents rapportés sous ont été digestifs : dyspepsie, nausées. 6

7 Les effets les plus fréquents rapportés sous zolmitriptan ont affecté le système nerveux central et périphérique : fatigue, sensation d oppression, paresthésies, asthénie, vertiges et bouffées de chaleur. Un seul effet indésirable grave a été rapporté, dans le groupe placebo Conclusion Cette étude comporte la première comparaison d un AINS non salicylé, le, à un triptan. La non-infériorité du 150mg par rapport au zolmitriptan n a pas été démontrée. Sur le critère de soulagement de la douleur 2 heures après la prise, la différence absolue a été d environ 5% en faveur du zolmitriptan 2,5mg par rapport au dans les 2 groupes 75mg et 150mg. Sur le critère de disparition de la douleur (critère le plus pertinent), la différence absolue a été de près de 10% en faveur du zolmitriptan par rapport au 75mg et d environ 5% en faveur du zolmitriptan par rapport au 150mg. Les résultats sur les critères secondaires ont été proches dans les 2 groupes (récurrence, utilisation de traitements de secours, signe associés). La durée de la crise post-traitement est apparue plus courte (3h) en cas de traitement par zolmitriptan qu en cas de traitement par 75mg (6h). La fréquence des effets indésirables du 75mg ou 150mg est apparue, sur une crise, comparable à celle du placebo : elle a été d environ 10% et inférieure à celle du zolmitriptan 2,5mg. Le profil des effets indésirables a été différent entre les 2 groupes: troubles digestifs pour les groupes, troubles du système nerveux central et vasculaires prédominants pour le groupe zolmitriptan. La tolérance du chez les patients traités pour plusieurs crises n est pas connue. 4. CONCLUSIONS DE LA COMMISSION DE LA TRANSPARENCE (indication migraine) 4.1. Service médical rendu L affection concernée par cette spécialité se caractérise par une évolution vers un handicap et une dégradation marquée de la qualité de vie. Le rapport efficacité/effets indésirables de cette spécialité est important. BIPROFENID est un traitement symptomatique de première intention. Il existe des alternatives médicamenteuses dans la même classe pharmacologique. Le niveau de Service Médical Rendu est important. 7

8 Intérêt de santé publique : la commission note que le BIPROFENID répond à un besoin thérapeutique chez les patients non répondeurs ou intolérants aux autres traitements Amélioration du service médical rendu BIPROFENID n apporte pas d amélioration du service médical rendu (ASMR V) par rapport au zolmitriptan Place dans la stratégie thérapeutique La migraine se manifeste par des crises de céphalées récurrentes d intensité variable d un patient à l autre et, pour un même patient, d une crise à l autre. En fonction de sa sévérité, une crise de migraine peut être à l origine d une gêne légère ou au contraire d un retentissement fonctionnel marqué. Pour le traitement de la crise de migraine, sont disponibles : - des traitements non spécifiques : les AINS ayant une indication validée dans le traitement de la migraine ; les antalgiques ou AINS indiqués dans le traitement de la douleur, - des traitements spécifiques : dihydroergotamine (voie nasale), tartrate d ergotamine (voie orale), triptans. La réponse aux différents traitements est également variable d un patient migraineux à l autre, et d une crise à l autre en fonction de sa sévérité. Afin d apprécier la sensibilité des crises du patient aux différents traitements, il est actuellement recommandé (ANAES (Diagnostic et Prise en charge de la migraine, octobre 2002)) de prendre un AINS en 1 ère intention avant de recourir aux traitements spécifiques. Si le patient a eu recours, dans 2 crises sur 3 à un traitement spécifique ou si l AINS est mal toléré, le patient utilisera d emblée le traitement spécifique pour les crises ultérieures. Le traitement non spécifique de première intention permet de soulager environ 50% des patients. BIPROFENID représente une alternative supplémentaire aux AINS déjà indiqués dans le traitement de la migraine. La dose de 75mg (1/2 comprimé) est proposée en première intention. En cas d'inefficacité de cette dose de 75 mg, une dose de 150 mg (soit un comprimé de Bi-profenid) pourra être prise lors d'une crise suivante. De plus les AINS pourraient avoir une place privilégiée au moment de l aura de la céphalée Population cible La population cible de BIPROFENID est estimée à partir des hypothèses suivantes : - une prévalence de la migraine comprise entre 12% et 17% chez les personnes âgées de plus de 15 ans, 8

9 - une population de 50 millions de personnes de plus de 15 ans (INED 2003); Sur ces bases, la population cible de BIPROFENID est estimée entre 6 et 8,4 millions de patients Recommandations de la Commission de la Transparence Avis favorable à l'inscription de la boîte de 4 sur la liste des spécialités remboursables aux assurés sociaux dans l indication migraine et à la posologie de l AMM. Avis défavorable à l'inscription de la boîte de 4 sur la liste des médicaments agréés à l'usage des collectivités et divers services publics dans toutes les indications et à la posologie de l AMM. Avis défavorable à l inscription de la boîte de 20 dans l extension d indication sur la liste des spécialités remboursables aux assurés sociaux Avis favorable à l inscription de la boîte de 20 dans l extension d indication sur la liste des médicaments agréés à l'usage des collectivités et divers services publics. Avis favorable à l inscription de la boîte de 100 dans l extension d indication sur la liste des médicaments agréés à l'usage des collectivités et divers services publics Conditionnement Boîte de 4 : en fonction de la posologie du traitement et de la réponse du patient, le conditionnement en boîte de 4 comprimés sécables permet le traitement de 2 à 8 crises par mois. Le conditionnement est adapté aux patients migraineux non sévères qui représentent la majorité des migraineux. Boîte de 20 comprimés : adaptée aux indications rhumatologiques du. Boîte de Taux de remboursement : 65% 9