Mécanisme de resistance des BGN aux BLactamines. M. Griton, DESC Réanimation, septembre 2009

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1 Mécanisme de resistance des BGN aux BLactamines M. Griton, DESC Réanimation, septembre 2009

2 Blactamines Cycle B-Lactam Modification résidus: Pharmacocinétique Pharmacodynamie Action sur synthèse paroi externe Penicilline Céphalosporine

3 Structure de BGN B lactamines ( ) = transpeptidase et carboxypeptidases

4 Transpeptidase / peptidoglycane

5 Mécanismes de résistance Imperméabilité Phénomènes d'efflux B lactamines Diminution de l'affinité pour les PLP Blactamases = transpeptidase et carboxypeptidases Inhibitions enzymatiques: B-lactamases

6 Mécanismes de résistance Imperméabilité Phénomènes d'efflux Diminution de l'affinité pour les PLP Inhibitions enzymatiques: B-lactamases

7 β-lactamases

8 Mécanisme d'action des B-Lactamines Espace périplasmique Fixation sur site actif des PLP (transpeptidase et carboxypeptidase) Inactivation irréversible

9 Classification des Blactamases: Ambler Résistances Ac Clav Stables A Pénicillinase Aminopénicillines Uréidopéni Carboxypénicillines + Céphalosporines C1G (+/-) Carbapénèmes Aztréonam B Metallo B lactamase Aminopénicilline - Aztréonam Carboxy, Uréido C1G, C2G, C3G Carbapénème C Céphalosporinase I Ampicillines - Carboxy, uréido C1G C3G Carbapénèmes Aztréonam D Oxacillinase Oxacilline - Autre classification: Bush: Gr 1= céphalosporinases; Gr2= pénicillinases, céphalosporinase, et BLSE (inhibées par Ac. Clav); Gr3 = Métalloprotéases

10 Résistances naturelles des Entérobact robactériesries Caractéristiques d'une espèce Intérêt en pratique? Peuvent s'exprimer faiblement et se traduire par des CMI proches des valeurs critiques basses de l'atb. Elle doit être prise en compte dans la lecture interprétative de l'antibiogramme. SFM, recommandations 2007

11 Résistances naturelles des entérobactéries Groupe 1: «sensible» E.Coli, Proteus mirabilis, Salmonella sp, Shigella sp Aminopéni Carboxyp Uréidopénicilline Céfamycines C3G Pénèmes AM AMC TIC PIP TZP CF(C1G)MA(C2G) CXM FOX CTX FEP IMP s s s s s s s s s s s s Traitement Recommandé: Penicilline A SFAR, conf actualisation 2005

12 Résistances naturelles des entérobactéries Groupe 2: «Pénicillinase» de bas niveau, chromosomique Klebsielle sp, Citrobacter Koseri Aminopéni Carboxyp Uréidopénicilline Céfamycines C3G Pénèmes AM AMC TIC PIP TZP CF(C1G)MA(C2G) CXM FOX CTX FEP IMP I/R S I/R S S S S S S S S S Traitement Recommandé: Penicilline A + Ac Clav SFAR, conf actualisation 2005

13 Résistances naturelles des entérobactéries Groupe 3: Céphalosporinase inductible, chromosomique Enterobacter sp, Serratia sp, Citrobacter freundii, Proteus sp, Morganella sp Aminopéni Carboxyp Uréidopénicilline Cephamyci C3G Pénèmes Monobact AM AMC TIC PIP TZP CF(C1G) MA(C2G) FOX CTX FEP IMP ATM R R S S S R R S S S S S Traitement Recommandé: Penicilline A + Ac Clav SFAR, conf actualisation 2005

14 C'ASE ou enzymes AmpC Class C de classification d'ambler Enzyme serine dépendante Specifité: cephalosporines > penicilline INDUCTIBLE (sauvage) Chromosomique, résistance naturelle des entérobactérie de groupe III, du Pyocyanique et de l'acinetobacter Entérobacter Entérobacter sp, sp, Serratia Serratia sp, sp, Morganella Morganella sp, sp, Citrobacter Citrobacter Freundii, Freundii, Proteus Proteus sp, sp, Hafnia Hafnia alveii, alveii, Providencia Providencia

15 C'ASE ou enzymes AmpC: INDUCTION Tri et pentapeptides = perméase = enzyme lytique = régulateur Beceiro, Med microb 2004

16 Substrats : C1G+++ C2G, C3G Ampicilline EN PRATIQUE Pas de C3G en monothérapie +/- carboxy, uréidopéni (inducteurs faibles) Uréido ou carboxypéni si sauvage Aminopéni Carboxyp Uréidopénicilline Céfamycines C3G Pénèmes AM AMC TIC PIP TZP CF(C1G)MA(C2G) CXM FOX CTX FEP IMP ATM R R S S S R R S/I/R S/I/R S S S S SFAR, conf actualisation 2005

17 Résistances naturelles des entérobactéries Groupe 4: «pénicillinase et céphalosporinase» Yersinia E. Aminopéni Carboxyp Uréidopénicilline Céfamycines C3G Pénèmes AM AMC TIC PIP TZP CF(C1G)MA(C2G) CXM FOX CTX FEP IMP R R R R R R R S S S S S

18 Métallo B Lactamases Mécanisme d'action: necessite Zinc pr hydrolyse Spectre d'activité très large: toutes les B lactamines (dont les carbapénèmes) sauf aztréonam Possibilité de transfert horizontal: plasmides/ intégrons (+++) (classe B1+++) Absence d'inhibiteur Souvent associé à d'autres Blactamases cl A Aminopéni Carboxyp Uréidopénicilline Céfamycines C3G PénèmesMonobacta AM AMC TIC PIP TZP CF(C1G)MA(C2G) CXM FOX CTX FEP IMP ATM R R R R R R R R R R R R S

19 Class D Blactamases ou oxacilllinases Substrat: oxacilline+++ Pas d'inhibition par Ac clav Aminopéni Carboxyp Uréidopénicilline C1G C2G Céfamycin C3G Pénèmes Monobact AM AMC TIC PIP TZP CF MA FOX CTX FEP IMP ATM R R R R R R R S S S S S

20 OXA type enz RESISTANCE Principalement médiée par intégrons +++, ou plasmides Activité BLSE (+oxacilline) +/- carbapénèmases

21 Résistances acquises des BGN B Lactamases de haut niveau TRI BLSE Cephalosporinases hyperproduites Carbapénèmases

22 Mécanismes de dissémination Clonale: dissemination horizontale d'un patient à l'autre Plasmidique: vers une autre souche Intégrons, transposons, séquences d'insertion: transfert d'éléments de résistance entre différents plasmides

23 B Lactamases de haut niveau Mécanisme: Plasmidique Aminopéni Carboxyp Uréidopénicilline Céfamycines C3G Pénèmes AM AMC TIC PIP TZP CF(C1G)MA(C2G) CXM FOX CTX FEP IMP R S R R S R R S S S S S Traitement Recommandé: C3G +/- association avec Aminoside ou FQ SFAR, conf actualisation 2005

24 BLSE Définition Enzyme de la classe A capable d'hydrolyser les péni, céphalosporines (y compris C3G et C4G) et aztréonam et Inhibée par les inhibiteurs de Blactamases En pratique, synergie = «bouchon de champagne» +/- élargie à class D (oxa) Aminopéni Carboxyp Uréidopénicilline Cephamyci C3G Pénèmes Monobact AM AMC TIC PIP TZP CF(C1G)MA(C2G) FOX CTX FEP IMP ATM R R R R R R R S R R S R Bush, AAC, 1995

25 Ex: E.Coli BLSE

26 BLSE Augmentation affinité des Blactamases par mutations ponctuelles Transmission clonale, par plasmides, transposons ou intégrons (R associées fréquentes) Traitement recommandé: Carbapénèmes (> fluroroquinolones) +/- association céfépime/aminoside Problèmes? Difficulté de détection, difficulté de traitement

27 BLSE Type TEM ou SHV 92 et 95, mutations ponctuelles sur enterobactéries Transfert II horizontal par plasmides;

28 BLSE Type CTX 1980's: BLSE naturelles mais substrat cefotaxime/ceftriaxone> ceftazidime R initiale: peni, C1G, C2G, cefotaxime, céfépime Mutations secondaires > R ceftazidime +/- carbapénèmes Dissémination+++ par éléments mobiles variés: plasmides, intégrons, ISECP1, Phages

29 BLSE type CTX En pratique Problèmes: Dissemination +++ Détection: coupler test ceftazidime et cefotaxime Resistances souvent associées: B-lactamases et autres Résistance carbapénèmes (disparaît après diminution de la selection par carbapénèmes)

30 B lactamases de type TRI TEM resistant inhibitor Souvent associé à des profils BLSE

31 C'ASE ou enzymes AmpC: RESISTANCE Modifications chromosomiques ou transmission horizontale (plasmides) Hyperproduction AmpC (modification promoteur) DEREPRESSION: modification structures de régulation de l'ampc Corvec, AAC, 2002

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33 Carbapénèmase Classe A, (B) ou D Spectre: Carbapénèmes + Blactamines (+/- C3G/C4G) +/- inhibition par Clavulanate/tazobactam (A) Induites par C1G et IMP (A) Mutations chromosomiques initiales > Augm affinité, mais aussi augm promoteurs Aminopéni Carboxyp Uréidopénicilline Céfamycines C3G Pénèmes Monobacta Transfert clonal +++, +/- plasmides et intégrons AM AMC TIC PIP TZP CF(C1G)MA(C2G) CXM FOX CTX FEP IMP ATM R R R R R R R R R R S/R S/R R

34 Carbapénèmases En pratique Problème par apparition d'enzymes sur éléments mobiles Souvent combinées à d'autres Blactamases Difficulté de détection laboratoire Futur? TT? Mortalité élevée

35 Cas particuliers de certaines BGN Pseudomonas Aeruginosa Acinetobacter Aeruginosa

36 Pseudomonas aeruginosa sauvage 1. Membrane externe peu perméable 2. Pompes à efflux multiples 3. C'ASE inductible Aminopéni Carboxyp Uréidopénicilline C1G C2G Cephamyc C3G PénèmesMonobact AM AMC TIC PIP TZP CF MA FOX CTX FEP IMP ATM R R S S S R R S R S S S

37 Pseudomonas aeruginosa: RESISTANCES 1 Dérépression céphalosporinase (S pénèmes et C4G) 2 Oxacillinase: R pipé et ticar 3 «resistance intrinsèque aux carbenicillines»: derepression systèmes d'efflux et diminution perméabilité membrane. S Pénèmes (R associées multiples) 4 R isolées aux pénèmes par acquisition d'une porine spécifique OprD 5 Blactamines BLSE (classes A, B, D) médiées par Plasmides, intégrons, transposons 6 Autres: Modifications des PLPs,...

38 Acinetobacter : particularités Extrème capacité à acquérir des gènes de resistance: «naturaly transformable»: perte de MutS > mutations+++; acquisition de gène qui favorise acquisition de matériel dans environnement Ilots de résistance multiples (gènes de résistance, transposons) Séquences d'insertion Mécanismes classiques: Transfert de gènes de résistance par plasmides, transposons, intégrons Acquisition de promoteurs par séquence d'insertion

39 Acinetobacter : RESISTANCE Multiples, toutes les formes sont trouvées Carbapénèmase fréquentes > Pb thérapeutiques Céphalosporinase déréprimées, mais aussi mutations

40 CONCLUSION Mécanisme d'induction ampc par céphalosporine et ampicilline Pression de sélection>mutation Isolement > Dissémination Carbapénèmases, Association de résistances