L hépatite B en pratique clinique (2009) Philippe Sogni Hépatologie, Hôpital Cochin, Université Paris Descartes, INSERM U567

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1 L hépatite B en pratique clinique (2009) Philippe Sogni Hépatologie, Hôpital Cochin, Université Paris Descartes, INSERM U567 1

2 Hépatite B Epidémiologie Histoire naturelle Prévention Traitement 2

3 Hépatite B aiguë Hépatite B aiguë ALAT (> 10 LSN) Anictérique le + souvent AgHBs + Ac antihbs Ac antihbc + (IgM) Hépatite B fulminante (< 1 %) Hépatite aiguë symptomatique TP (< 50 %) Encéphalopathie hépatique Pronostic péjoratif (transplantation) Aggravation par médicaments : paracétamol, AINS, psychotropes Hépatite résolutive Normalisation des transaminases AgHBs Ac antihbs + Ac antihbc + (IgG) Passage à la chronicité AgHBs + > 6 mois 3

4 Histoire naturelle 10% Hépatite Chronique 20% Cirrhose Carcinome Hépatocellulaire Hépatite Aiguë 90% Guérison Journée Nationale Hépatites

5 Histoire naturelle Risque de passage à la chronicité 10% Hépatite Chronique Hépatite Aiguë Adulte immuno-compétent 5 % Adulte immuno-déprimé 75 % Nouveau-né 90 % 5

6 Découverte d un patient AgHBs + En pratique 1. Existe-t il une multiplication virale? ADN-VHB (AgHBe / Ac antihbe) 2. Où en est-on de la maladie hépatique (et quels risques)? ALAT, TP, plaquettes, échographie Tests non-invasifs de fibrose (ALAT < LSN et ADN-VHB < 2000 UI) PBH 3. Existe-t il une co-infection (VHD, VIH, VHC)? 4. Mode de contamination et dépistage de l entourage? Toutes personnes vivant sous le même toit Tous contacts sexuels 6

7 Biopsie hépatique Recommandée : ALAT > normale ou ADN-VHB > UI/ml Causes multiples Non recommandée : Cirrhose évidente Indication de traitement EASL Clinical Practice Guidelines Oct 2008

8 Dépistage du CHC Patients porteurs chroniques AgHBs : Avec cirrhose Origine asiatique (H > 40 ans et F > 50 ans) Origine africaine (H et F > 20 ans) Avec antécédents familiaux de CHC Patients > 40 ans avec augmentation persistante ou intermittente des ALAT et/ou ADN > 2000 UI/ml (4 log cp/ml) Echographie (± alphafp) tous les 6 (à 12) mois AASLD Practice Guidelines

9 Hépatite B Epidémiologie Histoire naturelle Prévention Traitement 9

10 Vaccin antivhb Efficacité démontrée Diminution de l incidence des hépatites aiguës B Diminution de la transmission verticale (sérovaccination) Diminution des maladie graves du foie dues au VHB Diminution du risque de carcinome hépato-cellulaire 10

11 Incidence de l hépatite B aiguë aux USA ( ) Incidence / habitants < 15 ans ans ans > 44 ans incidence de 75 % Vaccination antivhb aux USA : 1982 : groupes à risque 1991 : nourrissons MMWR

12 Incidence du carcinome hépatocellulaire chez l enfant (Taïwan) Incidence du carcinome hépato-cellulaire (/ ) par année de naissance avant et après mise en place du programme de vaccination antivhb (vaccination à la naissance + Ig antihbs si mère AgHBs +) Chang et al. N Engl J Med

13 Vaccin antivhb Schéma vaccinal : mois Schéma unique depuis 1998 Rappels systématiques supprimés sauf : Personnel soignant vacciné après 25 ans Insuffisants rénaux dialysés Stratégie de rappel et de contrôle de l immunité chez les personnes à haut risque d exposition 13

14 Vaccin antivhb (1) Qui vacciner? Vaccination universelle des nourrissons (calendrier vaccinal) Programme de rattrapage des enfants et adolescents Recommandations particulières pour les enfants d âge préscolaire accueillis en collectivité, les enfants fréquentant les institutions pour enfants handicapés et les enfants et les adultes hospitalisés en psychiatrie Vaccination des personnes à risque élevé 14

15 Vaccin antivhb (2) Qui vacciner : personnes à risque élevé Nouveau-né de mère AgHBs + (séro-vaccination) Professionnels de santé Situation ou comportement à risque : Usagers de drogue par voie parentérale (usage intraveineux ou per-nasal) Personnes adeptes du tatouage ou du piercing ; Personnes en contact avec un sujet porteur de l AgHBs Au sein de la famille concernée, et de la collectivité de proximité, après vérification du statut individuel d immunisation vis-à-vis du VHB Personnes infectées par le VIH ou le VHC Patients hémodialysés chroniques Patients transfusés chroniques Patients et personnels des structures accueillant des handicapés mentaux Personnes, hétérosexuelles ou homosexuelles, ayant des partenaires sexuels multiples et/ou une maladie sexuellement transmissible récente Voyageurs en pays de forte endémie Détenus Candidats à une greffe 15

16 Vaccin antivhb Risque d affection démyélinisante 3 études cas-témoins mises en place en France à partir de 1994 Légère augmentation non-significative du risque d affection démyélinisante Aucun effet neurologique sévère chez l enfant de moins de 2 ans Cohorte de pré-adolescents (bénéfice / risque) : 1 atteinte démyélinisante induite Hypothèse basse VHB évitées Hypothèse haute 1 à 2 cas (?) 21 hépatites fulminantes 49 cirrhoses 31 hépatites fulminantes 195 cirrhoses Levy-Bruhl et al. Vaccine

17 Couverture vaccinale en France Couverture vaccinale enfants 2004 France 28% Couverture vaccinale des enfants en France Belgique Allemagne Italie Espagne 65 % 81 % 95 % 97 % USA 92 % Papouasie Nouvelle Guinée 45 % Madagascar 61 % Algérie Maroc Tunisie 81 % 95 % 95 % VHB BCG DTP Pol MCV Hib WHO-UNICEF estimates coverage 17

18 Couverture vaccinale antivhb en France Couverture vaccinale en France (3 doses) Couverture vaccinale antivhb des enfants de 19 à 35 mois aux USA : 1996 : 80 % 2004 : 92 % Tranches d âge Enquête SOFRES

19 Hépatite B Epidémiologie Histoire naturelle Prévention Traitement 19

20 Qui traiter? Les patients avec multiplication virale ADN-VHB > UI/ml (> cop/ml) et/ou des ALAT > normale Evaluée de façon dynamique Responsable d une maladie significative Evaluation par PBH et / ou tests non-invasifs A > 1 ou F > 1 EASL Clinical Practice Guidelines Oct

21 Qui traiter? Les patients avec une cirrhose et un ADN-VHB + Qui ne pas traiter? Les patients immuno-tolérants pour le VHB Les patients avec une atteinte modérée ALAT < 2 x normale et PBH < A2 et < F2 suivi régulier 21

22 Question non résolue : Traiter les personnes à risque de CHC? Patients AgHBs + quelque soit la charge virale : Avec cirrhose Origine asiatique (H > 40 ans et F > 50 ans) Origine africaine (H et F > 20 ans) Avec antécédents familiaux de CHC Patients > 40 ans avec augmentation persistante ou intermittente des ALAT et/ou ADN > UI/ml (4 log cp/ml) AASLD Practice Guidelines

23 Objectifs du traitement ADN VHB négatif AgHBe négatif Anti-HBe+ Amélioration histologique AgHBs négatif Anti-HBs+ Amélioration de la survie TEMPS ADN-VHB < UI/ml de façon prolongée 23

24 Le contrôle de la multiplication virale diminue la progression de la maladie Traitement par Lamivudine : effet de la survenue d une mutation de résistance Placebo : 21 % YMDD : 13 % Sauvage : 5 % Liaw YF et al. N Engl J Med

25 25

26 Expérience des médicaments VHB 1998 Lamivudine (LAM) 2000 Interférons pégylés 2002 Adéfovir (ADV) 2006 Entécavir (ETV) 2007 Telbivudine (LdT) VIH + VHB 1996 Lamivudine (LAM) 2002 Ténofovir (TDF) 2003 Emtricitabine (FTC) 2006 TDF + FTC (femmes enceintes) 2008 Ténofovir (TDF) 26

27 PEG-IFN versus Analogues Avantages Inconvénients PEG-IFN Durée limitée Absence de résistance Taux élevé de séroconversion Puissance anti-virale faible Mauvaise tolérance Voie injectable Analogues Puissance anti-virale forte Bonne tolérance Voie orale Durée indéfinie Risque de résistance Taux faible de séroconversion

28 Quelle place pour l interféron-pégylé? Co-infection B-D en association avec un analogue nucléosi(ti)dique Choix d un traitement de courte durée Exemples : Femme jeune avant grossesse Patient migrant avant retour dans son pays d origine Facteurs pronostiques de bonne réponse : Absence d immuno-depression Activité élevée (transminases élevées) Charge virale peu élevée (génotype A) 28

29 Réponses au PEG-IFN Non-réponse primaire Réponse virologique Réponse sérologique Délai Définition 12 semaines < 1 log 24 semaines Post-traitement ADN-VHB < UI/ml Séroconversion HBe EASL Clinical Practice Guidelines Oct 2008

30 Interféron Pégylé Résultats 6 mois après l arrêt du traitement (ITT) % de patients % * 44% si ALT > 5 N * 47% si génotype A * * 32% 29% % 7% ADN VHB < 400 copies/ ml Amélioration histologique Seroconversion HBe 3% 5% Seroconversion HBs Lau et al, NEJM 2005 (n = 271, Peg alpha-2a 180 µg, 48 semaines) Janssen et al, Lancet 2005 (n = 136, Peg alpha-2b 100 µg, 48 semaines) 30

31 31

32 Traitement anti-vhb Analogues nucléosi(ti)diques 4 facteurs à prendre en compte : 1. Puissance anti-virale 2. Barrière génétique 3. Spectre des mutations (résistances croisées) 4. Tolérance à long terme 32

33 Analogues nucléosi(ti)diques actifs sur le virus de l hépatite B Analogues Nucléosidiques 1 génération 2 génération Lamivudine Emtricitabine Telbivudine Entécavir Nucléotidiques Adéfovir Ténofovir Lamivudine (LAM, Zeffix 100 mg/j), Adéfovir (ADV, Hepséra 10 mg/j), Telbivudine (LdT, Sébivo 600 mg/j) Entécavir (ETV, Baraclude 0,5 ou 1 mg/j), Ténofovir (TDF, Viread 300 mg/j) Emtricitabine + Ténofovir (Truvada ) 33

34 Réponses aux analogues Non-réponse primaire Réponse virologique partielle Réponse virologique Délai Définition 12 semaines < 1 log semaines* «breakthrough» Sous traitement > 1 log mais ADN-VHB + 48 semaines ADN-VHB > 1 log / nadir ADN-VHB mesuré par PCR temps-réèl * : 24 sem. pour LAM, ADF, LdT et 48 sem. pour ETV et TDF EASL Clinical Practice Guidelines Oct 2008

35 % Puissance anti-virale Patients naïfs Analogues en monothérapie ADN-VHB négatif (< copies/ml) à 1 an de traitement LAM = Lamivudine, LdT = Telbivudine, ADV = Adéfovir, ETV = Entécavir, TDF = Ténofovir Marcellin et al. NEJM 2003 Hadziyannis et al. NEJM 2003 Lai et al. NEJM 2006 Chang et al. NEJM 2006 Heathcote et al. EASL Marcellin et al. EASL 2008

36 Risques de résistance Patients naïfs Analogues en monothérapie % 1 génération 2 génération LAM = Lamivudine, LdT = Telbivudine, ADV = Adéfovir, ETV = Entécavir, TDF = Ténofovir 36

37 Risques de résistance Patients naïfs Analogues en monothérapie % 1 génération?? 2 génération LAM = Lamivudine, LdT = Telbivudine, ADV = Adéfovir, ETV = Entécavir, TDF = Ténofovir 37

38 Choix des analogues Ténofovir et Entécavir sont de puissants inhibiteurs du VHB avec une barrière génétique élevée Ils sont recommandés en 1 ligne de traitement en monothérapie EASL Clinical Practice Guidelines Oct 2008

39 Analogues anti-vhb Résistances croisées in vitro Mutations LAM LdT ETV ADV TDF Wild-type S S S S S M204I R R I S S L180M + M204V R R I S S A181T/V I S S R S N236T S S S R I L180M + M204V/I ± I169T ± V173L ± M250V L180M + M204V/I ± T184G + S202I/G R R R S S R R R S S LAM = lamivudine, LdT = telbivudine, ETV = entécavir, ADV = adéfovir, TDF = ténofovir S = sensible, I = intermédiaire, R = résistant Zoulim & Perillo. J Hepatol 2008

40 Traitement de 2 ligne Association > remplacement (add-on > switch) Résistance LAM ADF LdT ETV 2 ligne LAM + TDF TDF + nucléosidique LdT + TDF ETV + TDF LAM = lamivudine, LdT = telbivudine, ETV = entécavir, ADV = adéfovir, TDF = ténofovir EASL Clinical Practice Guidelines Oct 2008

41 Buts du traitement par analogues Négativation ADN-VHB (< UI/ml) Surveillance initiale toutes les 12 semaines Surveillance ultérieures toutes les semaines Patient AgHBe : pas d arrêt Patient AgHBe + : pas d arrêt ou arrêt 24 à 48 semaines après séroconversion HBe Patient cirrhotique (AgHBe + ou ) : pas d arrêt Importance de la surveillance à long terme de l observance de la fonction rénale (TDF) de la minéralisation osseuse (TDF) de la carcinogénèse (ETV)

42 Traitement du VHB en pratique en 2009 Patient naïf : entécavir ou ténofovir en monothérapie (ou interféron pégylé) Patient avec réponse sub-optimale (ADN + à S48) avec analogue de 2 génération en monothérapie : attendre ou «switch» ou «add-on» Patient résistant à une monothérapie : bithérapie entécavir + ténofovir (ou bithérapie 1 et 2 générations) Patient co-infecté VIH-VHB : HAART incluant bithérapie antivhb (en pratique : Truvada ) Observance et tolérance à long terme 42

43 Tolérance à long terme de l Entécavir Profil de tolérance excellent sur une durée de 96 sem. Profil de tolérance comparable à celui de la Lamivudine Effets secondaires? céphalées 9 %, fatigue 6 %, vertiges 4 %, nausées 3 % A adapter à la fonction rénale : Cl. Créatinine > 50 ml/min Cl. Créatinine ml/min Cl. Créatinine ml/min Cl. Créatinine < 10 ml/min ou hémodialyse 0,5 mg/j 0,5 mg/48 h 0,5 mg/72 h 0,5 mg/ 5 7 j ou après dialyse Ne pas utiliser chez le patient VIH + non traité Sécurité pré-clinique? Toxicité foeto-embryonnaire à dose élevée chez l animal Carcinogénèse pulmonaire à dose élevée chez le rat 43

44 Tolérance à long terme du Ténofovir Effets indésirables évalués chez des patients VIH-VHB sous ARV : Très rares < 1/ Rares 1/ /1.000 Fréquents 1/100 1/10 Très fréquents > 1/10 Dyspnée Hépatites Sd. de Fanconi Asthénie Acidose lactique Pancréatite Éruption Insuffisance rénale Flatulences phosphatémie Vertiges Diarrhée Vomissements Effets indésirables évalués chez les patients VHB naïfs (48 sem.) Idem Adéfovir (aucune altération rénale ou osseuse sous TDF) Surveillance de la fonction rénale : Cl. créatinine avant la mise en route du traitement Surveillance Cl. créatinine + phosphatémie tous les mois pendant 1 année puis tous les 3 mois Si Cl. créatinine < 50 ml/min : discuter autre traitement ou adaptation posologique (1 prise / 48 heures) 44

45 Conclusion L hépatite B est une maladie qui reste fréquente en France Son évolution est non stable dans le temps Son évolution peut être grave (hépatite fulminante, cirrhose, carcinome hépato-cellulaire) Il existe une prévention simple et efficace : vaccin ± Ig antihbs Retard considérable en France pour la vaccination antivhb Progrès thérapeutiques récents (analogues 2 génération) Contrôle virologique de la maladie 100 % (ADN < 15 UI) Améliorer le ciblage des populations bénéficiant du traitement Nouveaux marqueurs d efficacité thérapeutique? 45