RACHITISME ET OSTEOMALACIE Définitions et bases moléculaires. 2. Principales causes de rachitisme / ostéomalacie.

Transcription

1 RACHITISME ET OSTEOMALACIE Définitions et bases moléculaires 1. Définitions. 2. Principales causes de rachitisme / ostéomalacie. 3. La vitamine D3: métabolisme et effets biologiques. 4. Exploration biologique du rachitisme / oséomalacie.

2 Définitions: ostéoporose / rachitisme &ostéomalacie

3 Bref rappel sur le «remodelage osseux» + Rappel du cycle ostéorésorption/formation Différenciation des ostéoblastes et formation de l ostéoïde (matrice de collagène, de protéoglycanes, etc.. non minéralisée), + + Pi, Ca 2+ Comblement des lacunes de Howship Minéralisation (not. par fixation sur ostéocalcine et «MGLA» )

4 Définitions: ostéoporose / rachitisme &ostéomalacie Ostéoporose = PERTE ++ de MASSE osseuse Si perte > 90% masse «normale» -> risque fracturaire ++ («seuil fracturaire»). * Symptomato: douleurs, fractures (cause ++). * Aspect radio: perte de densité du «corps» de l os, avec liseré de condensation périph. * Origines: résorption (clastes) > formation (blastes) «type I»: ostéoporose post-ménauposique (femme ++) «type II»: ostéoporose «sénile» (2 femmes/1 homme): vieillissemen «physio» de l os.

5 OSTEOPOROSE = >> RESORPTION (ostéoclastes) >> FORMATION (ostéoblastes) NB1: autres cause (++ rares) = Cushing iatrogène, immobilisation ++.. NB2: l hyper - résorption liée à l hyperparathyroïdie doit être distinguée de l ostéoporose classique (radio.différente = résorp.sous-périostée des phalanges assez typique, avec «mitage» distal des troisièmes).

6 Rachitisme: Rachitisme (enfant) & Ostéomalacie (adulte) = défaut de MINERALISATION - Maladie de l enfant : début précoce (< 4ans, souvent visible à 6 mois) - Symptomato: déformations osseuses parfois +++, troubles de croissance. - Aspect radio: aspect «flou» de la trame osseuse, élargissement des poignets et des phalanges, déformations «en escalope», irrégularités des épiphyses. Déformations squelettiques (membres, thorax..), crâniotabès (mou), petiet taile.

7 Ostéomalacie : Maladie de l adulte : douleurs osseuses diffuses et + musculaires, fatigue (myasthénie) + déformations osseuses (assez rares, par exemple «thorax en cloche», cyphose..) ; fractures rares; contexte d isolement et mal (dé) nutrition chez un sujet âgé. Aspect radio: perte de densité du «corps» de l os (flou), avec liseré de condensation périphérique, tassements vertébraux (typique: «vertèbres biconcaves») + déformation des os longs, du bassin, du sternum..

8 Donc: rachitisme / ostéomalacie Formation de la matrice (ostéoïde) Minéralisation = Diminution de l ostéoformation (différenciation ostéoblastique, synthèse ostéoïde, réduction de la minéralisation), sans augmentation de la résorption osseuse.

9 Principales causes de rachitisme / ostéomalacie.

10 La cause la ++ fréquente: carence en vitamine D3, ou (beaucoup plus rarement) vitamine D inactive. Carences en vitamine D3: - Défaut d exposition solaire + combiné à alimentation pauvre en vitamine D3: le + souvent, dans pays développés, il s agit de sujets âgés, à alimentation déséquilibrée, sortant peu, régions peu ensoleillées. -> l isolement et le manque de ressources croissants des sujets âgés, et/ou qui négligent le côté «alimentaire» (dépression) sont quelques unes des causes qui font que l ostéomalacie doit être recherchée chez le sujet âgé se plaignant de fatigue, douleurs squelettiques et musculaires + diffuses.. (les vraies déformations squelettiques: thorax en cloche, cyphose, voire diminution visible de taille) étant assez rares. -> pourquoi défaut d exposition solaire? On verra ci - après que la vitamine D3, bien qu étant une «vitamine», est partiellement synthétisée au niveau de la peau sous l effet des UVB.

11 * Dans les pays oû la famine est endémique, c est le rachitisme (chez enfants), qui va prédominer (on ne manque pas de soleil, mais l alimentation est trop pauvre en vitamine D3 pour fournir la dose nécessaire; par ailleurs, les peaux très noires, protégées des UVB par la mélanine, fabriquent moins de vitamine D Enfant Somalien atteint de rachitisme Donc: si, dans les pays «développés», c est l ostéomalacie du sujet âgé, souvent isolé et à l alimentation déséquilibrée, qui prédomine, ne pas oublier que le rachitisme touche encore de nombreux enfantsdans les zones de famine

12 Autres causes (++ rares) - Défaut d absorption de la vitamine D 3 : toute cause de malabsorption Ex = cholestase prolongée, maladie de Crohn, pancréatite chronique, maladie coeliaque, mucoviscidose, certaines parasitoses (Giarda), syndrome du grèle court (résection chir. ), alcoolisme chronique, etc.. - Défaut «d activation» de la vitamine D 3 La vitamine D (voir + loin) doit, pour être active, être HYDROXYLEE, et ce 2 fois: - La première fois, en 25, par le FOIE : - Puis en 1, par le REIN :

13 * En conséquence, une insuffisance hépatique, ou une insuffisance rénale, empêcheront l activation de la vitamine D, même si l apport est suffisant. Supplémenter en forme active (hydroxylée = 1,25 dihydroxy D 3 NB: les traitements, les doses, seront traités par le Pr. P.Fardellone - Enfin, une cause encore +++ rare: récepteur vitamine D inactif. On verra ci - après que la vitamine D activée agit comme une hormone stéroïde, avec des récepteurs nucléaires spécifiques, mais très rarement on peut trouver des mutations affectant ces récepteurs, de sorte que la transcription des gènes sous contrôle ne peut être déclenchée. NB: là encore, les traitements et les doses, seront traités par le Pr. P.Fardellone, dans ce cas on dira juste: doses +++ de 1,25 dioh vitamine D et doses ++ Ca 2+

14 - Autres causes non liées à la vitamine D (non exhaustif): - Carences d apport en phosphate: très très rares, peu graves en général. - «Fuites» rénales de phosphate («diabète phosphoré»: - Hypophosphatémies familiales liées à l X - Ostéomalacie tumorale: Tumeurs intra-osseuses souvent bénignes secrétant des substances inhibant la réabsorption tubulaire du phosphate («phosphatonine»), exérèse si possible, sinon TT vitamine D3 + phosphate + Ca 2+ - Corticothérapies, diurétiques (rarement) - Syndrome de Toni-Debré-Fanconi = défaut de réabsorption tubulaire du Pi : - Causes très variées:, les principales: Hyperparathyroïdie primitive Intoxications métaux lourds (plomb, cadmium..), Myélome multiple, Transplantations rénales (altération greffon, cyclosporine?) Maladies métaboliques rares: Wilson, Tyrosinose, galactosémie, fructosémie, etc.. (y penser)

15 Puisque la carence en vit.d est la + fréquente cause d ostéomalacie/rachitisme Vitamine D: structure, origine, rôles et mécanismes d action

16 La vitamine D : structure, origine UVB Première fois Sur le doigt Dans le Foie A la fin, En 1, Dans le rein

17 Régulation de la formation de la structure active: hydroxylation rénale en 1 (1-α-hydroxylase)

18 La vitamine D : principaux mécanismes d action - Stimule absorption intestinale de Ca 2+ et phosphate - Stimulation de la réabsorption rénale du phosphate. Calcium et phosphate nécessaires à la minéralisation osseuse - Stimule la différenciation des ostéoclastes - Stimule la différenciation des ostéoblastes Stimule le remodelage osseux - Stimule la synthèse de la matrice osseuse - Stimule la minéralisation de l os (dépôts de phosphate de calcium = hydroxyapathite) Stimule la calcificationde l os (os «solide»)

19 NB: un mot sur un paradoxe apparent: la vitamine D - Stimule la différenciation des ostéoblastes - Stimule la différenciation des ostéoclastes Stimule le remodelage osseux La carence en vitamine D diminue à la fois l ostéoformation (blastes) et la résorption osseuse: il n y a donc pas d excès de résorption, et l effet global constaté sera donc un ralentissement du remodelage accompagné d une hypominéralisation. Donc différent de l ostéoporose, dans laquelle on a une résorption augmentée par rapport à l ostéoformation (déséquilibre).

20 Mécanismes d action: effets géniques (++) & «non-géniques» (?) Récepteurs cytosoliques («VDRs») translocation au noyau, dimérisation interaction avec promoteurs via des domaines en «doigts de zinc» (Cys) Effets géniques (les + documentés) + effets «non-géniques?

21 Vitamine D et absorption du calcium Absorption intestinale des ions Ca 2+ Autres tissus? Bien qu évoqué, le rôle de la vitamine D dans l absorption du calcium par d autres tissus (osseux, par ex.) n a pas été démontré. Effet gènique (synthèse de CaBP) les récepteurs de la vitamine D sont des facteurs de transcription

22 Vitamine D et absorption du phosphate La capture cellulaire du phosphate dans différents tissus (intestin, reins, os (ostéoblastes) etc.., se fait grâce à des transporteurs spécifiques: les «co-transporteurs» Na+/Pi, ou «Pit» (en fait une famille de cotransporteurs sodium / phosphate inorganique), le plus Important étant: «Pit-1» Exemple de la réabsorption rénale du phosphate par les celllules des tubules proximaux: «Pi t» type I, type II, type III, le + actif étant Pit-1 Pi-1 est augmenté par la vitamine D3 (effet génique», et réprimé par la PTH

23 Exemple au niveau de l os (ostéoblastes) La minéralisation consiste en la formation de cristaux de phosphate de calcium (hydroxyapathite) au sein de l ostéoblaste différencié («vésicules matricielles»), qui sont ensuite exocytées dans le milieu extracellulaire, i.e. la matrice de l ostéoïde, dépôts sur ostéocalcine, ostéopontine, matrix GLA protein etc..); NB: effet foscarnet. Veldman CM & al. Bone (1997) 1: La vitamine D stimule la pénétration du phosphate et l extrusion des vésicules matricielles, donc la minéralisation. Effet sur l expression génique du transporteur Pit-1.

24 La vitamine D (5) Selon certaines études la vitamine D pourrait également protéger significativement contre les K du sein, de la prostate et du colon. * Bouillon R & al. Vitamin D and cancer. J Steroid Biochem Mol Biol (2006) 102: * Garland CF & al. The role of vitamin D in cancer prevention. Am J Public Health (2006), 96: * Lappe JL & al. Vitamin D supplementation reduces cancer risk: results of a randomized trial. Am J Clin Nutr (2007) 85: * Dembrow M. High vitamin D: Rx for cancer prevention? Clin Advisor (2007) 10: * Zhang R, Naughton DP. Vitamin D in health and disease: current persperctives. Nutr J (2010) 9: etc..

25 La vitamine D (6) Principales sources Exposition solaire Sources alimentaires: foie, poissons gras (huile de foie de morue!!) = liposoluble. Compléments alimentaires multivitaminiques ou vit D seule (type Dedrogyl)

26 Exploration biologique de l ostéomalacie et du rachitisme Valeurs normales Ostéomalacie/rachitisme Hypocalcémie / urie+ hypophosphorémie + le plus souvent carence en vit.d3 (++) + éventuellement hyperphosphaturie (si patho causée par une «fuite» urinaire) Ostéoporose Bilan phosphocalcique = N doser les marqueurs du remodelage osseux (ex: produits de dégradation du collagène etc..)

27 Merci de votre attention