Intérêt : -des dosages des antibiotiques -de la pharmaco -cinétique -dynamie d un antibactérien. Pascal CHAVANET Département d Infectiologie Dijon

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1 1 Intérêt : -des dosages des antibiotiques -de la pharmaco -cinétique -dynamie d un antibactérien Pascal CHAVANET Département d Infectiologie Dijon

2 2 Pharmacocinétique - Pharmacodynamie Absorption Distribution Elimination Administration: Dosage,rythme Concentration sérique dans le temps Concentrations vs t dans les autres tissus Concentrations vs t au site de l infection Effet pharmacologique et/ou toxique vs t Effet antimicrobien vs t

3 Relation concentration effet rapport des forces 3 Antibiotique In vitro In vivo Bactérie R CMI élevée Niveau de sensibilité I S I CMI basse Relation exposition - effet

4 PK-PD une évidence confirmée!! 4 Une antibiothérapie «inadéquate» => mortalité accrue mortalité (%) septicémie(ibrahim) PnP noso-vap (Rello) septic Pyo S adaptée PnP noso-vap(alvarez) Septi Enterobacter Kang) R inadaptée Ibrahim EH, Chest 2000,118:146-55; Alvarez-Lerma F, Intensive Care Med 1996,22:387-94; Rello J, Am J Respir Crit Care Med, 1997,156: ; Kang CI, CID 2004;39:812-8

5 Mais quand c est «S» cela marche t il toujours Septicémie BGN «sensible» in vitro réponse «favorable» au traitement vs CMI 5 Rép favorable (Kim) Echec (Paterson) % réponse favorable < CMI (mg/l) Kim YK, AAC 2002;46: Paterson DL, JCM 2001;39:

6 exposition => pas ou peu effet! 6

7 exposition => parfois à moduler 7

8 8 Relation concentration - effet Bactérie Antibiotique Niveau de sensibilité R Probabilité forte d échec Comment les concentrations critiques sont-elles établies?

9 9 Pharmacocinétique - Pharmacodynamie -2 Log CFU Cmax T > CMI In vitro In vivo Chez l homme résistants? T > CMI Cmax / CMI AUC / CMI CMI CMB ASC tolérance temps

10 in vitro Vitesse de bactéricidie x CMI ou concentration 10 β-lactamine aminoside quinolone Log CFU/ml Temps (h)

11 chez l animal Efficacité anti-bactérienne β-lactam vs K.pneumoniae Log CFU/g Cmax/CMI Craig WA, CID,1998;26:1-12

12 chez l animal Efficacité anti-bactérienne b-lactam vs K.pneumoniae Log CFU/g AUC/CMI 24h Craig WA, CID,1998;26:1-12

13 chez l animal Efficacité anti-bactérienne b-lactam vs K.pneumoniae Log CFU/g R 2 = 0,94 T > CMI Craig WA, CID,1998;26:1-12

14 chez l animal Efficacité anti-bactérienne b-lactam vs S.pneumoniae Mortalité (%) Céphalosporine Pénicilline 20 0 immunocompétent T > CMI (%) Craig WA, CID,1998;26:1-12

15 chez l homme Relation T>CMI et succès b-lactam, macrolides 15 % éradication 80% Otite immunocompétent 50% T > CMI Sinusite Craig WA, CID,1998;26:1-12

16 chez l homme 20 Pneumonie à pneumocoque vs amoxicilline (1g x 3) 16 Concentration (mg/l) T> CMI = 65% Temps (h) T> CMI > 100% CMI = 4 CMI = 1

17 chez l homme Fluoroquinolone vs Pneumonie à BGN % cure ,5 62, > 500 AUC/CMI éradic. bacterio guérison clinique Forrest A, AAC, 1993;37:

18 chez l homme Aminosides vs Pneumonie à BGN % cure clinique Cmax/CMI Kashuba ADM, AAC, 1998;42: Kashuba ADM, AAC, 1999;43:623-29

19 chez l homme Aminosides vs Septicémies à BGN études prospectives: genta, tobra, amikacine (3 inj./j) 530 patients -> 89 patients avec BGN 12 décès (13,5%) Dosage «pic, vallée» évolution [pic] décès (%) vivant (%) Insuffisant 20,9 79 Thérapeutique 2,4 97,6 19 >5 mg/l pour genta, tobra, > 20 mg/l pour AKN Moore RD, JID 1984,149:443-8

20 chez l homme Aminosides vs Septicémies à BGN patients avec BGN 12 décès (13,5%) Analyse multivariée Variable F p Gravité 4,71 0,03 [pic] thérap. 3,68 0,03 Leucocytose 3,54 0,03 Température (pic) 2,27 0,06 >5 mg/l pour genta, tobra, > 20 mg/l pour AKN Moore RD, JID 1984,149:443-8

21 chez l homme Aminosides vs Septicémies à BGN patients avec BGN Échec si: décès due à infection, pas d amélioration: fièvre, leucocytose, ni éradication bactérienne Analyse multivariée gravité 0,001 +0,36 Pic/CMI 0,005 +0,21 inf. Pyo. 0, inf.cicatrice 0,007-0,14 p R >5 mg/l pour genta, tobar, > 20 mg/l pour AKN Moore RD, JID 1987,155:93-99

22 chez l homme Aminosides vs Septicémies à BGN patients avec BGN Relation concentration aminoside - réponse clinique Pic/CMI OR < , , , ,49 >10 8,41 >5 mg/l pour genta, tobra, > 20 mg/l pour AKN Moore RD, JID 1987,155:93-99

23 23 Pharmacodynamics of aminoglycosides, fluoroquinolone Outcome of Pseudomonas aeruginosa bacteremia Zelenitsky SA, JAC 2003,52:668

24 Pharmacodynamics of aminoglycosides, fluoroquinolone Outcome of Pseudomonas aeruginosa bacteremia 24 Zelenitsky SA, JAC 2003,52:668 Open triangle= aminoglycosides Circle= ciprofloxacin

25 «Bien prescrits», les traitements peuvent s associer à des concentrations insuffisantes, notamment là où les malades sont les plus graves 25 Taccone et al. Critical Care 2010, 14:R126

26 Bien prescrits, les traitements peuvent s associer à des concentrations insuffisantes Les doses doivent être fortes en «réa» % T > 4xCMI 26 Mero cefta cefepime piptaz % Taccone et al. Critical Care 2010, 14:R126

27 chez l homme 27 Cefepime vs Infections à BGN 36 patients 55 ± 18 ans Cl. Créat.: 78 Infections Respiratoire 23 Septicémie 4 Tissu mou 4 Infection urinaire 3 Os 2 Tam VH; JAC 2003;50:425-8

28 chez l homme 28 Cefepime vs Infections à BGN-2 Cefepime 2g x 2 /j 24 2g x 1/j 11 1g x 1/j 1 Evaluation clinique Guérison, amélioration, échec, indéterminé Evaluation microbiologique N = 20 (non différents de la population totale) Tam VH; JAC 2003;50:425-8

29 Tam VH; JAC 2003;50: Cefepime vs Infections à BGN-3 Résultats-1 Microbiologie Éradication certaine ou présumée si T>CMI > 100% 89% si T>CMI< 100% 0% p=0,032 Si CMI < 1.5 mg/l 100% Si CMI 1.5 mg/l 44% p=0,026 Si Cmin/CMI > % Si Cmin/CMI < % p=0,014

30 30 Cefepime vs Infections à BGN-4 Résultats-2 Analyse univariée vs succès microbiologique OR p APACHE - ns CMI 0.625[ ] Cmin/CMI - ns T> 4.3 CMI 645[ ] 0,0006 Multivariée «impossible» Tam VH; JAC 2003;50:425-8

31 31 Relation entre T>CMI et succès microbiologique (cefepime vs BGN) 1 probabilité succès microbiol 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0, % temps > 4.3 x CMI Tam VH; JAC 2003;50:425-8

32 «Antibio-gaba» toxicité neurologique du cefepime chez les patients neutropéniques 32 Sugimoto M Neuropharmacology : Martinez-Rodriguez JE. Am. J. Med : Grill MF Br J Clin Pharmacol 2011, 72: Lamoth F AAC 2010;54:4360

33 33 PK PD «β-lactamines» en pratique Sabada B; Clin Microbiol Infect 2004; 10:

34 34 B-lactam PK et évolution des infections hospitalisées Pip Taz, ceftriaxone, cefepime succes échec % T>CMI % T>CMI (libre) AUC/CMI (h) Cmin/CMI Sabada B CMI 2004;10:990

35 Pip taz perfusion intermittente vs prolongée T>CMI. 35 mortalité (%) T>CMI APACHE court allongé < > p=0.04 Lodise TP CID 2007;44:357

36 B-lactam perfusion continue vs discontinue sepsis sévère 36 Dulhunty JM, CID 2013;56:236

37 37 T>CMI allongé vs TT standart Dulhunty JM, CID 2013;56:236

38 38 Ceftazidime vs pneumonie nosocomiale % eradication Muller AE, Punt N, Mouton JW JAC 2013

39 39 Doser les aminosides Random Dose fixe, dosage tous les 2-3 jours» Ajustement si [aminoside] vallée > 2 mg/l Ajustement de l intervalle interdose [aminoside] vallée <1 Bartal C et al, Am J Med. 2003;114:

40 Doser les aminosides: exposition plus forte et moindre toxicité 40 Bartal C et al, Am J Med. 2003;114:

41 chez l homme 1 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0 Fluoroquinolone vs Pneumonie communautaire Point de rupture = 12,2 Succès clinique > 12,2 99% <12,2 83% Cmax/CMI 41 Preston SL, JAMA, 1998;279:125-9

42 chez l homme Fluoroquinolone vs surinfection bronchique 42 Probablité ( %) éradication guérison AUC/CMI à 24h Forrest A, JAC,1997;40 SupplA:45-57 Meinl B, International Journal of Antimicrobial Agents, 2000;16(3):273-80

43 chez l homme Fluoroquinolone vs pneumonie à pneumocoque -1 (gati vs levo) Analyse en régression logistique: «succès vs échec microbiologique» 43 Covariable Age 0.38 Sexe 0.5 Poids 0.38 Cl.créat CMI 0.99 AUC libre 0.21 AUC libre /CMI p Ambrose PG, AAC 2001;45(10):

44 chez l homme Fluoroquinolone vs pneumonie à pneumocoque -2 (gati vs levo) 44 Succès (%): clinique microbiologique AUC libre /CMI Point critique = 33 Ambrose PG, AAC 2001;45(10):

45 chez l homme Vancomycine vs pneumonie S.aureus pts SA+ 108 = inf. respiratoire basse ± VA 53 pts cliniquement evaluables Succès clinique = 57% 70kg, normorénal Vanco 1g x 2 =AUC =670 AUC/CMI 345 N = 21 Succès = 24 % AUC/CMI 345 N = 32 Succès = 78 % Moise PA, Am J Health-Syst Pharm, 2000;57(Suppl 2):S4-Sp

46 chez l homme Vancomycine vs pneumonie S.aureus pts SA+ 108 = inf. respiratoire basse ± VA 62 pts microbiologiquement evaluables Eradication microbiol. = 48% AUC/CMI 866 N = 51 éradication = 39 % AUC/CMI 866 N = 11 éradication = 91 % Moise PA, Am J Health-Syst Pharm, 2000;57(Suppl 2):S4-Sp

47 320 patients, succès 47 SAMR, traités par vanco Répartition des CMI vs évolution échec Kullar R, CID 2011,52:975-81

48 48 Vanco vs évolution concentration versus échec / toxicité Kullar R, CID 2011,52:975-81

49 chez l homme Fluconazole et candidose Andes D, AAC 2003,47: ) 49 MIC N pts AUC/MIC %succès Candidose orale VIH (Rex JH, CID 1997,24:235-47) Candidémie (ClancyIDSA 1998,Abstr 98) Candidose profonde (Lee SC, AAC 2000,44:2715-8)

50 chez l homme Fluconazole et candidose Andes D, AAC 2003,47: ) succès (%) "R" "I" "S" AUC/MIC C.orale VIH candidémie C. profonde

51 51 pic Doser les antituberculeux 142 patients: variabilité PK AUC Pasipanodya et al Serum Drug Concentrations Predictive of Pulmonary Tuberculosis Outcomes JID 2013;208:

52 Doser les antituberculeux 142 patients: arbre : BAAR+ ou à 2 mois 52 PK individuel modélisée à M2 sur >6 prélèvements Pasipanodya et al Serum Drug Concentrations Predictive of Pulmonary Tuberculosis Outcomes JID 2013;208:

53 53 Doser les antituberculeux Pasipanodya et al Serum Drug Concentrations Predictive of Pulmonary Tuberculosis Outcomes JID 2013;208:

54 54

55 55 Donc, pour l efficacité L exposition doit être: Suffisante vs sensibilité Soit valeur du pic/cmi dose Soit valeur seuil/cmi dose unitaire et rythme Correcte Concentration vs temps dépendant Donc la connaissance des concentrations (PK) peut contribuer à améliorer le traitement => monitorage

56 56 Profils d effet antimicrobien -1 Concentration dépendant Effet ± proportionnel à la concentration Effet prolongé (EPA++) Antibiotiques: Aminoside Fluoroquinolone Amphotericine, azolés?? But pharmaco (PK)= fortes concentrations Paramètres liés à l effet (PD)= AUC/CMI, Cmax/CMI

57 57 Profils d effet antimicrobien -2 temps dépendants Effet ± proportionnel à T>CMI Effet peu ou pas prolongé (EPA faible ou nul) Antibiotiques: b-lactamines, carbapenems Macrolides, clindamycine Oxazolidinones Flucytosine But pharmaco (PK)= durée d exposition Paramètres liés à l effet (PD)= T > CMI

58 58 Intensité des paramètres PK-PD Les paramètres PK-PD sont corrélés à l éfficacité du même ordre de grandeur chez l animal et chez l homme T > CMI : > 40-60% Cmax/CMI Aminoside 10 Fluoroquinolone 8-12 AUC/CMI ? si immunocompétent et critère moins sévère

59 59 Ces principes ou recommandations de prescription sont-ils bénéfiques au quotidien? L adaptation est-elle bénéfique?

60 60 PK-PD «quotidienne» Adaptation PK sur clairance rénale Scaglione F (Eur Respir J 2009; 34: ) PK-PD sur CMI du pathogène Aminoside Cmax/CMI 8 FluoroQ Cmax/CMI 10 B-lactamines Cmax/CMI > 4 et T>CMI > 70% mêmes valeurs en cas d association Administration et dosage Aminoside: perfusion de 30 - dosage 30 après fin de perfusion FluoroQ.: perfusion de 60 - dosage 30 après fin de perfusion B-lactamine perfusion de 30 - dosage 30 après fin de perfusion et à 5.6h

61 61 PK-PD quotidienne -2 (Eur Respir J 2009; 34: ) Antibiothérapie présomptive et adaptation Cefotaxime - ceftazidime : 2g x 3 -> 2g x 4 Ciprofloxacine: 500 mg x 2 -> 750 mg x 2 Levofloxacine: 500 -> 750 x 1 ou 2 Amikacine: 10 mg/kg -> 15 mg/kg x 1 Adapation «à la clairance rénale» «type Vidal» Ex: b-lactamine: Cl-R> 50ml/min => dose totale ml/min => 1/2-3/4 de la dose < 20 ml/min => 1/4-1/2 de la dose

62 62 PK-PD quotidienne - Résultats patients (Eur Respir J 2009; 34: ) Octobre avril patients Évalués PK-PD= 233 (37.8%) Dose ou inter-dose adapté= 84 (37.7%)

63 63 PK-PD quotidienne - Résultats maladies (Eur Respir J 2009; 34: ) PNP nosocomiales 105 Sepsis 44 Inf.respir.hautes 57 Fasciites nécrosantes 8 Autres 9

64 64 PK-PD quotidienne - Résultats pathogènes (Eur Respir J 2009; 34: ) Pseudomonas 87 S.aureus 42 Enterobactéries sp 33 Klebsiella sp 15 E.coli 14 H.influenzae 11 S.marcescens 7 S.pneumoniae 4 Stenotrophomonas 4 Legionella 2 Citrobacter 2 Acinetobacter 1 Proteus 1 N= 223 => 1 pathogène par patient

65 65 PK-PD quotidienne Résultats (Eur Respir J 2009; 34: ) PK-PD Hospitalisation Echec mortalité à partir du diagnostic (jours) Non-faite 16 [9-23] 147/ (31.9%) (10.1%) faite 11 [7-16] 39/ (17.5%) (4.9%)

66 Pharmacokinetic/pharmacodynamic modeling can help guide targeted antimicrobial therapy for nosocomial gram-negative infections in critically ill patients JF Mohra, A Wangerb, JH Rex Diagnostic Microbiology and Infectious Disease 48 (2004) Adaptation individuelle au quotidien 66 Adaptation individuelle sur PDA -> réglage : objectifs PKPD (qs) Guérison amélioration 89% Éradication 84%

67 Remarquez la variation des critères PK utilisés ou observés!!! 67 Pharmacokinetic/pharmacodynamic modeling can help guide targeted antimicrobial therapy for nosocomial gram-negative infections in critically ill patients JF Mohra, A Wangerb, JH Rex Diagnostic Microbiology and Infectious Disease 48 (2004) Taccone et al. Critical Care 2010, 14:R126

68 Donc les dosages c est bien! Pour l efficacité? La tolérance Les dosages sont-ils disponibles? Vanco, aminosides Antirétroviraux Antifongiques? Béta-lactamines, quinolones???? Sont-ils immédiatement disponibles regardez-vous les antibiogrammes Les CMI? Considérez vous une déescalade? Quelles sont les proportions de patients: Sous-exposés ou qui le deviendront pendant le traitement Sur-exposés ou qui le deviendront pendant le traitement Avez-vous déjà modifié un schéma posologique? Avez-vous un modèliseur-adaptateur-pharmaco? 68

69 Variabilité PK F. Scaglione, L. Paraboni / International Journal of Antimicrobial Agents 32 (2008)

70 70 variabilité concentration Clairance VD situation JA Roberts et al, Lancet Infect Dis 2014;14:

71 71 variabilité concentration Clairance VD situation JA Roberts et al, Lancet Infect Dis 2014;14:

72 variabilité 72 Challenge 1: effect of critical illness on antibiotic pharmacokinetics Challenge 2: reduced bacterial susceptibility to antibiotics Possible solution: individualised antibiotic dosing for critically ill patients Improved administration techniques Adjustment of antibiotic dose guided by therapeutic drug monitoring JA Roberts et al, Lancet Infect Dis 2014;14:

73 Soyons humbles et rigoureux BLSE: E coli, Klebsielle et E cloacae 73 antibio Co morbid age site gravité Frakking F AAC. 2013, 57(7):3092

74 Quelle fraction doser? Totale vs libre? 74

75 Libre moins de variabilité PKPD 75 Fix prot.:

76 Forme libre se comprendre! 76

77 Des souris libres et des hommes libérés!?..... valeurs PKPD libres. infections molécules homme souris. 77 IResp comm quinolones AUC/CMI 34 AUC/CMI b-lactam T>CMI 40% T>CMI 30-40% IResp noso quinolones AUC/CMI AUC/CMI I tissus mous linezolid AUC/CMI 110 AUC/CMI 83 tigecycline AUC/CMI 17.9 AUC/CMI Bactériémie oritavancin T>CMI 22% T>CMI 20% linezolid AUC/CMI 85 AUC/CMI 83.. Ambrose PG, CID 2007;44:79

78 Fluoroquinolones et infections respiratoires 78 Ambrose PG, CID 2007;44:79

79 79 Un modèle peut-il aider? en restant proche de la réalité En tenant compte de la variabilité Inter individuelle Intra individuelle Variations dans le temps» Poids, creat,» Volume» Ventilation» hémodynamique

80 PK de la mesure des concentrations sanguines aux modèles G. Inclan et al. / International Journal of Antimicrobial Agents 26 (2005)

81 PK de la mesure des concentrations sanguines aux modèles G. Inclan et al. / International Journal of Antimicrobial Agents 26 (2005)

82 PK de la mesure des concentrations sanguines aux modèles G. Inclan et al. / International Journal of Antimicrobial Agents 26 (2005)

83 83 Genta enfants malnutris pharmacocinétique

84 Genta enfants malnutris recherche de covariables 84

85 85 Genta enfants malnutris modèles: population, individuel

86 86 Le modèle Faire des recommandations Faire des choix Populations particulières Faire des co-relations Ils sont des «régressions» (très élaborées et humbles ou robustes) Modèle adaptatif et individuel À partir d observations Clinique Des concentrations observées Avez-vous un modèliseur-adaptateur-pharmaco? Êtes vous prêt à écouter votre pharmacocinéticien?

87 Observations récentes 87

88 88 Délai de l antibiothérapie David F. Gaieski et al Impact of time to antibiotics on survival in patients with severe sepsis or septic shock in whom early goal-directed therapy was initiated in the emergency department Crit Care Med 2010; 38:

89 Dose de charge 89 Rhodes NJ et CID 2014:59 (15 September) 905

90 Concentrations très variables et faibles! patients dont 248 traités pour infection en soins intensifs Dosage antibiotique Milieu d intervalle + vallée Milieu d intervalle fin d intervalle Roberts ja et al DALI: Defining Antibiotic Levels in Intensive Care Unit Patients: Are Current β-lactam Antibiotic Doses Sufficient for Critically Ill Patients? Clinical Infectious Diseases 2014;58(8):

91 91 T>CMI 100% Cmin/CMI CMI observées ou CMI90 Roberts ja et al DALI: Defining Antibiotic Levels in Intensive Care Unit Patients: Are Current β-lactam Antibiotic Doses Sufficient for Critically Ill Patients? Clinical Infectious Diseases 2014;58(8):

92 92 En moyenne, 4 sous dosages par 10 traitements! Roberts ja et al DALI: Defining Antibiotic Levels in Intensive Care Unit Patients: Are Current β-lactam Antibiotic Doses Sufficient for Critically Ill Patients? Clinical Infectious Diseases 2014;58(8):

93 Concentrations observées En moyenne, 4 sous dosages par 10 patients traités! Quels antibiotiques? 93 Roberts ja et al DALI: Defining Antibiotic Levels in Intensive Care Unit Patients: Are Current β-lactam Antibiotic Doses Sufficient for Critically Ill Patients? Clinical Infectious Diseases 2014;58(8):

94 94 Sous exposition: Quels antibiotiques? DALI study Jan J. De Waele et al. Risk factors for target non-attainment during empirical treatment with b-lactam antibiotics in critically ill patients Intensive Care Med (2014) 40:

95 Sous exposition: Quels patients? 95 dialyse MIC minimal inhibitory concentration, APACHE acute physiology and chronic health evaluation, CLCR creatinine clearance, SOFA sequential organ failure assessment, AB antibiotic, DDICU daily dose in intensive care unit patients, RRT renal replacement therapy DALI study Jan J. De Waele et al. Risk factors for target non-attainment during empirical treatment with b-lactam antibiotics in critically ill patients Intensive Care Med (2014) 40:

96 Sous exposition: Quels antibiotiques? 96 MIC minimal inhibitory concentration, APACHE acute physiology and chronic health evaluation, CLCR creatinine clearance, SOFA sequential organ failure assessment, AB antibiotic, DDICU daily dose in intensive care unit patients, RRT renal replacement therapy DALI study Jan J. De Waele et al. Risk factors for target non-attainment during empirical treatment with b-lactam antibiotics in critically ill patients Intensive Care Med (2014) 40:

97 97 T>CMI 100% Cmin/CMI Facteurs associés au devenir des patients (favorable ou défavorable)» Analyse multivariée (y compris patients dialysés) défavorable : APACHE OR 1.05 ( ) Favorable : T>CMI 100% OR 1.56 ( ) Roberts ja et al DALI: Defining Antibiotic Levels in Intensive Care Unit Patients: Are Current β-lactam Antibiotic Doses Sufficient for Critically Ill Patients? Clinical Infectious Diseases 2014;58(8):

98 Rapport C milieu d intervalle /CMI et évolution (guérison) 98 APACHE = 0-14 APACHE = Roberts ja et al DALI: Defining Antibiotic Levels in Intensive Care Unit Patients: Are Current β-lactam Antibiotic Doses Sufficient for Critically Ill Patients? Clinical Infectious Diseases 2014;58(8):

99 99 Rapport C milieu d intervalle /CMI et évolution APACHE = 0-14 Patients dialysés APACHE = Roberts ja et al DALI: Defining Antibiotic Levels in Intensive Care Unit Patients: Are Current β-lactam Antibiotic Doses Sufficient for Critically Ill Patients? Clinical Infectious Diseases 2014;58(8):

100 En pratique: Dans quelles situations faut-il doser.? 100 la vancomycine ou les aminosides? Association avec d'autres molécules néphrotoxiques en cas d'insuffisance rénale/dialyse en cas de posologie délibérément élevée Si malade instable si vanco en cas de perfusion continue

101 101 En pratique doser pour éviter Une sur-exposition La toxicité <= aminoside Une sous-exposition a priori = vanco, beta-lactamine, FQ Mais avez-vous : La CMI Un truc-modèle Tenir compte de la variabilité Du malade!!++++ Du résultat

102 102 En pratique : le prélèvement quand? La médecine de haut niveau repose sur l étiquetage!!!!!!!: Vanco: Description minimale:! Perfusion continue => Perfusion discontinue => «vallée» Aminosides: vallée

103 Reco «aminosides» 2011 objectif = concentration 103 Concentrations sériques attendues Pic (Cmax) en mg/l Creux (Cmin) en mg/l Gentamicine Nétilmicine 30 à 40 < 0,5.0 tobramycine Amikacine 60 à 80 < 2,5.0

104 104 En pratique: exploiter les résultats Aminosides Vallée = 0 Pic: Vanco Si non, retarder l injection L émonctoire rénal est abîmé C est quand Combien: genta >10, tobra 20-30, AKN Perfusion continue: 30 Cefta Attention surveillance Perfusion continue: 50

105 105 PK - PD chez l homme Avant l échec Après ou pendant l antibiothérapie partiellement efficace La résistance

106 résistance 106

107 Apparition des résistances sous traitement Tous les germes pathogènes étaient sensibles!!!! Fish DN, Pharmacotherapy 1995;15(3): ) patients!!! % apparition "R" céphalo péni quinolone imipenem aztréonam aminosides Cotrimox association BGN-R (%) C+-R (%) «Avant» les BLSE et meti-r et vanco «avant» les inhibiteurs de Base

108 Echec d un 2eme traitement en présence d une résistance acquise (après un 1er TT) Tous les germes pathogènes étaient sensibles!!!! Fish DN, Pharmacotherapy 1995;15(3): ) patients!!! % échec céphalo péni quinolone imipenem aztréonam aminosides Cotrimox association «Avant» les BLSE et meti-r et vanco «avant» les inhibiteurs de Base

109 Résistance acquise sous traitement qq exemples: qq sites vs abtic Tous les germes pathogènes étaient sensibles!!!! Fish DN, Pharmacotherapy 1995;15(3): ) patients!!! 70 % Résistance acquise Respir Bas Mucoviscidose Urine non-compl Urine compliquée Abdomen céphalo péni quinolone imipenem aztréonam aminosides association «Avant» les BLSE et meti-r et vanco «avant» les inhibiteurs de Base

110 Résistance acquise sous traitement qq exemples: germe vs abtic Tous les germes pathogènes étaient sensibles!!!! Fish DN, Pharmacotherapy 1995;15(3): ) 40 % Résistance acquise Acinetobacter Enterobacter Klebsiella Pseudomonas a Serratia céphalo péni quinolone imipenem aztréonam aminosides «Avant» les BLSE et meti-r et vanco «avant» les inhibiteurs de Base

111 chez l homme Résistance 111 pneumonie à BGN -1 % probabilité de résistance AUC/CMI Thomas JK, AAC,1998;42:521-7

112 chez l homme Résistance 112 pneumonie à BGN -2. % patients avec résistance. AUC/CMI tous cipro β-lactam monott < monott Bi-TT Thomas JK, AAC,1998;42:521-7

113 chez l homme Résistance 113 pneumonie à BGN -3. % patients. TT= cipro résistance pas de résistance Cmax/CMI>8 ou AUC/CMI Cmax/CMI<8 ou AUC/CMI < Peloquin CA, Arch Intern Med, 1989;149:

114 TT = FQ humanisé AUC ± PnP pneumo : CMI Sauvage Efflux parc parc gyra PK-PD AUC/MIC in vivo Log CFU / g du simple AUC/MIC

115 Log CFU / g PK-PD AUC/MIC in vivo du simple au descriptif 115 TT = FQ humanisé AUC ± PnP pneumo : CMI Sauvage Efflux parc parc gyra FQ non-mutant R 2 = 0.45, p < AUC/MIC FQ mutant R 2 = 0.85, p < 0.05

116 PK-PD: schéma simple exposition / sensibilité 116 Fenêtre de mutation 1 0 Pas de mutant <-- mutants --> Pas de mutant Log CFU/g AUC/MIC

117 PK-PD: schéma simple exposition / sensibilité Pas de mutant <-- mutants --> Pas de mutant Log CFU/g Résistants Trop peu exposés Pas d effet R-bas niveau Exposition I Effet I persistence Sensibles Bien- ou sur-exposés Effet max Exposition / sensibilité

118 118 Pharmacocinétique - Pharmacodynamie -2 Log CFU Cmax T > CMI In vitro In vivo Chez l homme Mutants? T > CMI Cmax / CMI AUC / CMI CMI CMB ASC temps

119 119 Pharmacocinétique - Pharmacodynamie -2 Cmax Log CFU T > CMI Mutants? CMI ASC temps

120 120 Pharmacocinétique - Pharmacodynamie -2 Cmax CPM T > CMI Mutants CMI ASC temps

121 121 Dose et Tmsw 3 MPC 2 MSW in vitro 1 CMI MIC T MSW (1) T MSW (2) Time (h) T MSW (3)

122 122 Paramètres prédictifs de l émergence de la résistance

123 123 Recommencer avec la CPM! Merci de votre attention Avec le microbiote!! La médecine c est sans fin!