Pharmacocinétique. Jean-Marie Poirier

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1 Pharmacocinétique Jean-Marie Poirier Service de Pharmacologie - Université Pierre et Marie Curie Unité Fonctionnelle de Suivi Thérapeutique Pharmacologique - Hôpital Saint-Antoine le 15/02/17

2 Pharmacocinétique PLAN Définition Les différentes étapes du devenir d un médicament dans l organisme Les principaux paramètres pharmacocinétiques Le suivi thérapeutique pharmacologique

3 Pharmacocinétique 1 ère Partie

4 Définition

5 Relation entre la dose de médicament et l effet 2 Etapes 1. Relation entre la dose administrée et la concentration = Pharmacocinétique (PK) 2. Relation entre la concentration et l effet = Pharmacodynamie (PD) Dose administrée PK Concentration dans l organisme PD Effet sur l organisme

6 Relation entre la dose de médicament et l effet Dose administrée Concentration dans l organisme Effet sur l organisme Pharmacocinétique (PK) = Effet de l organisme sur le médicament Pharmacodynamie (PD) = Effet du médicament sur l organisme Efficacité Toxicité

7 Pharmacocinétique (PK) : définition Pharmacocinétique : définition = Etude du devenir d un médicament dans l organisme C est étudier comment il est Absorbé Métabolisé (transformé) Distribué dans l organisme Eliminé But en clinique Ajuster le traitement d un patient en fonction des paramètres qui lui sont propres (âge, pathologie, médicaments associés, )

8 Pharmacocinétique : définition Le seul paramètre directement accessible est la concentration plasmatique (ou sanguine) du médicament Toute la pharmacocinétique repose donc sur l'étude des variations de cette concentration au cours du temps Pharmacocinétique (PK) Courbe concentration-temps temps

9 Définition Les 4 étapes de la pharmacocinétique Le devenir du médicament dans l organisme est complexe et se fait selon différents processus : Absorption (pénétration dans l organisme) Distribution (diffusion) dans l organisme Métabolisme éventuel (biotransformations) Elimination de l organisme (Declèves X.) Ces différents processus s entrecroisent pour définir le profil pharmacocinétique d un médicament

10 Les 4 étapes de la pharmacocinétique ADME Absorption Distribution Métabolisme Elimination 1 ère étape = pénétration du médicament dans l organisme dernière étape = élimination du médicament de l organisme ADME Passage du médicament d un site de l organisme à l autre Franchissement de membranes biologiques

11 Le passage transmembranaire des médicaments 2 possibilités Passage simple : à travers les lipides ou des pores aqueux Passage à l aide de transporteurs

12 Modalités du passage transmembranaire des médicaments 1. Diffusion passive Milieu extracellulaire 2. Passage utilisant des transporteurs membranaires (Diffusion facilitée ou Transport actif) Milieu extracellulaire Milieu intracellulaire Milieu intracellulaire

13 Le passage transmembranaire des médicaments Membrane biologique = bi-couche lipidique = structure lipophile Cette propriété favorise le passage des molécules liposolubles Mais c est un obstacle au passage des grosses molécules (Ex : médicament fixé aux protéines plasmatiques) ou des molécules hydrosolubles

14 Le passage transmembranaire des médicaments Médicaments liposolubles Passage transmembranaire essentiellement à travers une bi-couche lipidique par Diffusion passive = sans consommation d énergie Médicaments hydrosolubles Passage transmembranaire membranaire soit : A travers des pores aqueux par Diffusion passive (= sans consommation d énergie = dans le sens du gradient de concentration) mais cela concerne très peu de médicaments A l aide de transporteurs membranaires par Diffusion facilitée (= sans consommation d énergie = dans le sens du gradient de concentration) Transport actif (= avec consommation d énergie fournie par l hydrolyse de l ATP = contre un gradient de concentration)

15 Les systèmes de transport membranaires Les transporteurs membranaires sont nombreux, principalement localisés au niveau des entérocytes +++ des hépatocytes +++ des tubules rénaux +++ de la barrière hémato-encéphalique de la barrière hémato-testiculaire du placenta Ils peuvent limiter l absorption (tube digestif) ou favoriser l élimination ils ont un rôle protecteur au niveau de certains tissus (cerveau, placenta notamment) 15

16 Les systèmes de transport membranaires influx Deux grandes familles de transporteurs membranaires Les transporteurs d influx favorisent la pénétration des médicaments Milieu extracellulaire Milieu intracellulaire Les transporteurs d efflux favorisent l élimination des médicaments Efflux L activité de ces transporteurs peut être génétiquement déterminée L activité de ces transporteurs peut être augmentée (induite) ou diminuée (inhibée) par certains médicaments Interactions médicamenteuses

17 Pharmacocinétique L absorption

18 1 ère Etape : L absorption Absorption Pénétration du principe actif (PA) sous forme dissoute dans le sang (= site de mesure des concentrations) à partir de son lieu d administration Le PA dissout traverse les membranes biologiques pour pénétrer dans le circulation sanguine Absorption Elle comprend : Le passage à travers des membranes biologiques L effet de 1 er passage éventuel (1 er contact avec l organe) La voie d administration influence cette étape +++ Absorption complète et immédiate du PA quand il est administré par voie intraveineuse

19 L absorption Administration IV : absorption immédiate absorption complète car le médicament se retrouve directement dans la circulation sanguine générale en clinique : c est la voie de l urgence en pharmacocinétique : c est la voie de référence Administration orale : absorption plus tardive absorption +/- complète car le médicament doit d abord franchir après dissolution la barrière digestive, puis le foie via le système porte avant d atteindre la circulation générale

20 L absorption après administration orale Effet Circulation générale

21 L absorption après administration orale L étape d absorption comprend 2 phases : L absorption digestive proprement dite (passage transmembranaire à travers l épithélium digestif) Les effets de 1er passage intestinal et hépatique éventuels Effet de 1 er passage = 1 er contact avec l organe

22 Ex. d interactions pharmacocinétiques au niveau de l absorption digestive : les antiacides Antiacides qui modifient le ph gastrique et donc la solubilité aqueuse de certains médicaments Pansements gastriques qui créent une «barrière» physique PK de la Rilpivirine (TMC278, Eduran ) en présence d oméprazole (Mopral ) Conc. de Rilpivirine 40% en présence d oméprazole car diminution de sa solubilité due à l augmentation du ph gastrique Rilpivrine et inhibiteurs de la pompe à protons = contreindication (van Heeswijk R et al., IAS 2007)

23 Ex. d interaction pharmacocinétique au niveau de l absorption digestive : l alimentation (Laviolle B et Lemaitre F, 2012) L alimentation peut modifier l absorption de certains médicaments Mais pas de règle générale = suivre les recommandations d administration pendant ou en dehors des repas qui figurent dans le Vidal

24 Ex. d interaction pharmacocinétique au niveau de l absorption intestinale : les transporteurs d efflux Le TAF (Ténofovir Alafenamide) est un substrat de la P-gp et de la BCRP (transporteurs d efflux au niveau intestinal) Il pénètre de manière passive dans la cellule intestinale Il en ressort sous l action des transporteurs P-gp et BRCP Si ces transporteurs sont inhibés Meilleure absorption digestive du TAF (car il ne ressort plus de la cellule) Augmentation des concentrations plasmatiques du TAF

25 L absorption après administration orale 2. L effet de 1 er passage L étape d absorption comprend 2 phases : L absorption digestive proprement dite (passage transmembranaire à travers l épithélium digestif) Les effets de 1er passage intestinal et hépatique éventuels Effet de 1 er passage = 1 er contact avec l organe Biotransformation intestinale et hépatique (effet de 1 er passage) Certaines cellules De la muqueuse intestinale : les entérocytes Du foie : les hépatocytes possèdent de nombreuses enzymes capables de transformer les médicaments en dérivés appelés métabolites

26 L absorption après administration orale 2. L effet de 1 er passage Effet de 1 er passage = Métabolisation présytémique (avant l arrivée du médicament dans la circulation générale) Perte de médicament avant son arrivée dans la circulation générale Concerne un grand nombre de médicaments administrés par voie orale +++ Métabolisme = Baisse de la quantité de médicament disponible pour l organisme par action Au niveau des entérocytes = effet de 1er passage intestinal Au niveau des hépatocytes = effet de 1er passage hépatique +++ Métabolisation la plus importante

27 L absorption après administration orale 2. L effet de 1 er passage Conséquences de l effet de 1 er passage Diminution de la concentration circulante en PA Diminution de l efficacité si les métabolites sont inactifs : cas le plus fréquent +++ Conservation voire augmentation de l efficacité si les métabolites sont actifs Augmentation de la toxicité si les métabolites sont plus toxiques que le médicament administré

28 Administration par voie orale Forme galénique et caractéristiques physico-chimiques Barrières physiologiques Désintégration Dissolution Passage à travers l épithélium intestinal Veine porte Foie Circulation générale Perte Perte Forme galénique Influence nourriture Interactions médicamenteuses (complexation, ph) Perte Dégradation dans la lumière intestinale Métabolisme Interactions médicamenteuses (transporteurs, enzymes) Métabolisme Interactions médicamenteuses (transporteurs, enzymes)

29 L absorption après administration orale Comment quantifier la quantité réellement disponible? A l aide du paramètre pharmacocinétique appelé Biodisponibilité (F) F = Fraction (ou pourcentage) de la dose administrée qui parvient sous forme inchangée dans la circulation sanguine générale F = % de la dose administrée (bio)disponible pour l organisme F = reflet de la quantité de médicament qui donnera un certain effet F se calcule grâce à l Aire Sous la Courbe (ASC) des concentrations plasmatiques qui est le reflet de l exposition globale de l organisme en médicament

30 La biodisponibilité après administration orale L ASC des concentrations plasmatiques par voie IV est maximale = 100% par définition L ASC des concentrations plasmatiques par voie orale est très variable (< ou égale au maximum à 100%) Elle dépend de la quantité absorbée au niveau du tube digestif d une métabolisation éventuelle au niveau intestinal d une métabolisation éventuelle au niveau hépatique Perte possible d une certaine quantité de médicament administré par voie orale avant son arrivée dans la circulation générale Si un médicament est actif à la posologie de 10 mg par voie IV : quelle dose administrer par voie orale pour obtenir le même effet?

31 Diapositive corrigée La biodisponibilité absolue Concentration plasmatique Voie IV ASC F = Rapport des aires sous la courbe (ASC) des concentrations plasmatiques en fonction du temps obtenue avec la voie d administration testée vs l ASC obtenue avec la voie d administration de référence Biodisponibilité absolue : la voie de référence est la voie IV La biodisponibilité absolue est déterminée lors de l étude d un nouveau médicament Voie orale NON OUI F = F = Temps ASC voie IV x Dose IV ASC voie orale Dose orale ASC voie orale x Dose IV ASC voie IV Dose orale

32 La biodisponibilité absolue La biodisponibilité absolue peut varier : de 0% : médicament non absorbé ou prodogue à 100% : médicament totalement absorbé Exemple : administration de 10 mg par voie IV ASC IV = 500 ng.h/ml administration de 60 mg par voie orale ASC orale = 750 ng.h/ml Biodispobilité absolue F = (750 / 500) x (10 / 60) = 0,25 25% de la dose administrée par voie orale atteint réellement la circulation sanguine générale Si un médicament est actif à la posologie de 10 mg par voie IV il faudra administrer 40 mg par voie orale pour obtenir le même effet Si les métabolites formés sont inactifs

33 La biodisponibilité relative Biodisponibilité relative : la voie de référence est différente de la voie IV La mesure de la biodisponibilité relative est obligatoire pour tout changement de formulation (changement d excipient...) et avant la commercialisation d un médicament générique Concentration plasmatique Formulation de Référence Formulation À Tester F = ASC voie orale Formulation à tester ASC voie orale Formulation de Référence Temps

34 La bioéquivalence (génériques) Mesure de la bioéquivalence : comparaison de 2 paramètres pharmacocinétiques ASC : Aire sous la courbe Cmax : Concentration plasmatique maximale du PA Si ASC et Cmax sont très proches pour les deux formes pharmaceutiques Les 2 formes pharmaceutiques sont bioéquivalentes Si un médicament générique est bioéquivalent à la formulation de référence On considère qu il est équivalent d un point de vue thérapeutique à la formulation de référence

35 Les génériques Un médicament générique = Copie d un médicament original Mais pas nécessairement une copie strictement identique Le médicament générique doit avoir par rapport à la formulation de référence La même composition Qualitative = même % de pureté Quantitative = même quantité de principe(s) actif(s) La même forme pharmaceutique (Ex. forme à libération immédiate) Démontré sa bioéquivalence Le médicament générique peut avoir des différences par rapport à la formulation princeps : Au niveau des excipients Au niveau de l aspect : taille, couleur, goût, forme

36 Pharmacocinétique 2 ème Partie

37 Pharmacocinétique La distribution

38 2 ème Etape : La distribution Distribution : correspond à la répartition du principe actif (PA) dans l organisme Le PA est transporté par le sang vers les différents tissus de l organisme et vers son site d action Elle se fait en 2 étapes : fixation importante du PA aux protéines plasmatiques = Phase plasmatique diffusion de la fraction libre (non fixée) vers les tissus et son site d action = Phase tissulaire

39 La distribution plasmatique 1. Phase plasmatique Dans le sang, un PA peut être sous deux formes : Forme libre = non liée aux protéines plasmatiques Forme liée = fixée aux protéines plasmatiques Tous les médicaments ne se lient pas aux protéines plasmatiques : Médicament liposoluble : fixation importante Médicament hydrosoluble : peu ou pas de fixation La liaison aux protéines plasmatiques suit la loi d action de masse : c est un équilibre réversible Médicament + Protéine Complexe Médicament- Protéine Protéines plasmatiques : l albumine +++ (50-68% des protéines du plasma) et l 1 glycoproteine acide (AAG) +++

40 La distribution plasmatique Seule la forme libre est diffusible (seule capable de traverser les membranes) Seule la forme libre est active MAIS un médicament très fixé aux protéines plasmatiques n est pas un médicament inactif! car l équilibre est réversible La forme liée aux protéines plasmatiques = forme de réserve Forme liée Forme libre Compartiment sanguin Compartiment tissulaire

41 La distribution (diffusion) tissulaire 2. Phase tissulaire La diffusion tissulaire = processus de répartition du PA dans l ensemble des tissus et organes La diffusion tissulaire à partir du plasma nécessite le passage de membranes La diffusion tissulaire est d autant plus rapide dans les organes ou tissus bien perfusés Sauf dans certains cas où les tissus présentent des barrières spécifiques : Ex. le cerveau protégé par la barrière hémato- encéphalique

42 2. Diffusion 2. Diffusion tissulaire tissulaire d un médicament Diffusion tissulaire Organes bien irrigués : foie, reins, cœur, poumons, cerveau Organes ou tissus peu perfusés : os, peau, graisses La distribution tissulaire sera d autant plus importante que le médicament est liposoluble En conséquence : Diffusion tissulaire importante pour les substances les plus liposolubles Diffusion préférentielle vers les territoires les plus vascularisés La diffusion d un PA dans l organisme s apprécie par le paramètre pharmacocinétique appelé volume de distribution (Vd)

43 Le volume de distribution (Vd) Une concentration c est par Ex 10 mg/l Concentration = quantité (10 mg) dans un volume (1 Litre) le volume dans lequel se répartit le médicament conditionne la concentration plasmatique La concentration plasmatique conditionne l effet du médicament Important de déterminer le volume de distribution d un médicament Volume de distribution (Vd) = Rapport entre la quantité de médicament présente dans l organisme et sa concentration plasmatique Vd = Dose / concentration extrapolée au temps t=0 (C0)

44 Le Volume de distribution (Vd) En cas de forte diffusion tissulaire, la concentration plasmatique est faible Le Vd (inversement proportionnel) est important Volumes de distribution les plus importants : avec les substances les plus lipophiles Exemples Médicament Vd (L/Kg) V(L pour 70 Kg) Chloroquine > 100 > 7000 Digoxine Diazépam 2,4 168 Phénobarbital 0,56 39 Clofibrate 0,09 6

45 Modifications du volume de distribution (Vd) Modification du Vd = Modification de la concentration plasmatique Cela peut avoir un impact sur la dose à administrer Vd = Dose / Conc Conc = Dose /Vd si Vd Conc Augmentation possible de dose pour conserver le même effet Volumes liquidiens de l organisme (PA hydrosoluble) Déshydratation = Vd Concentration Rétention hydro-sodée = Vd Concentration Rapport masse maigre / tissu adipeux (PA liposoluble) Obésité / âge = Vd Concentration

46 Modifications du volume de distribution (Vd) Pharmacocinétique du lopinavir (médicament liposoluble) à l état d équilibre après administration de 2 Cps bid de Kaletra en fonction du poids corporel (Bertz R et al., IWCPHIVT 2001) augmenter la posologie en cas de poids corporel élevé

47 Pharmacocinétique Le métabolisme

48 Métabolisme des médicaments Métabolisme = Transformations chimiques que subissent certains médicaments dans l organisme pour donner naissance à des métabolites : plus hydrosolubles donc plus facilement éliminables de l organisme par voie rénale (+++) ou biliaire Métabolisme = Favoriser l élimination des médicaments liposolubles

49 Métabolisme des médicaments Le métabolisme n est pas une étape pharmacocinétique obligatoire pour tous les médicaments médicaments hydrosolubles éliminés directement sous forme inchangée dans les urines médicaments liposolubles éliminés de l organisme après métabolisation par voie rénale ou voie biliaire Car leur liposolubilité ne permet pas leur élimination directe sous forme inchangée Métabolisme surtout au niveau hépatique +++ mais aussi au niveau intestinal et accessoirement dans d autres organes (poumon, rein, )

50 Métabolisme des médicaments Deux processus de métabolisation : 1. Les réactions de phase I Ce sont des réactions de fonctionnalisation Modification d un groupement fonctionnel existant Ce sont des réactions essentiellement d oxydation +++ Catalysées par cytochromes P450 (mono-oxygénases) 2. Les réactions de phase II Ce sont des réactions de conjugaison Le médicament (ou un métabolite formé lors de la phase I) se lie à une molécule endogène polaire La glucuronoconjugaison : conjugaison avec l acide ß- glucuroniqueest la réaction de phase II la plus fréquente

51 Ex. Métabolisme de l aspirine

52 Parmi les 200 médicaments les plus prescrits aux Etats Unis en % sont métabolisés (1) Métabolisme des médicaments 75% des médicaments métabolisés le sont par des cytochromes (CYP) P450 (2) 50% des médicaments métabolisés par des cytochromes P450 le sont par le CYP 3A (3) (Wienkers LC and Heath TG, Nature Reviews Drug Discovery, 2005) (1) (2) (3) La métabolisation est un phénomène courant Le métabolisme oxydatif (cytochromes P450) est largement majoritaire Le cytochrome P450 3A est l enzyme de métabolisation impliqué dans près de 50% des cas

53 Métabolisme des médicaments Ces réactions enzymatiques Ont la plupart du temps une activité génétiquement déterminée (métaboliseurs lents et rapides) Sont compétitives Interactions médicamenteuses possibles +++ entre 2 médicaments métabolisés par la même enzyme

54 Cytochromes P450 et interactions médicamenteuses

55 Interactions médicamenteuses pharmacocinétiques Les interactions médicamenteuses liées aux cytochromes peuvent conduire à des contre-indications en raison selon les cas d une : Augmentation des concentrations plasmatiques (toxicité) en présence d un inhibiteur enzymatique Baisse des concentrations plasmatiques (perte d efficacité) en présence d un inducteur enzymatique

56 Inducteurs enzymatiques Médicament inducteur : entraîne une augmentation de la synthèse d enzymes responsables du métabolisme du médicament associé Conséquences d une induction enzymatique : diminution des concentrations plasmatiques du produit parent perte d efficacité si les métabolites sont inactifs majoration de la toxicité si les métabolites sont plus toxiques que le produit parent Conséquences parfois graves : par exemple, rejet de greffe sous immunosuppresseur ou inattendue : échec d'une contraception orale Principaux inducteurs : Antiépileptiques (phénobarbital, carbamazépine, ) Anti-infectieux (rifampicine, efavirenz, ) Millepertuis, alcool, tabac

57 Exemple d induction enzymatique Pharmacocinétique de l alprazolam (Zanax ) avant et après prise de Millepertuis (St.John s Wort) Millepertuis : produit de phytothérapie pouvant être utilisé en cas d effet dépressif léger ou de troubles de l humeur Mais qui contient une substance inductrice ASC Alprazolam 50% (Markowitz JS et al., JAMA 2003) Le Millepertuis est contre-indiqué avec de très nombreux médicaments

58 Inhibiteurs enzymatiques Médicament inhibiteur Effet compétitif entre 2 médicaments métabolisés par la même enzyme Conséquences d une inhibition enzymatique Augmentation des concentrations plasmatiques Augmentation de l effet cela peut-être à l origine de contre-indications en raison de l apparition d une toxicité liée à la majoration excessive des a concentrations du médicament dont le métabolisme est inhibé Principaux inhibiteurs enzymatiques du CYP3A : - Amiodarone, diltiazem, vérapamil - Antifongiques azolés (fluconazole, voriconazole, posaconazole, ) - Certains antibiotiques (érythromycine, clarithromycine, ) - Certains antirétroviraux : ritonavir Autres : jus de pamplemousse

59 Exemple d inhibition enzymatique par le ritonavir Le Kaletra : un concept pharmacologique dans une forme galénique Le Kaletra : association fixe de 2 inhibiteurs de la protéase du VIH le lopinavir (médicament actif) et le ritonavir (inhibiteur du métabolisme du lopinavir) Kaletra : - association de 200/50 mg de lopinavir et de ritonavir, posologie standard 2 Cps bid avec ritonavir sans ritonavir

60 Pharmacocinétique 3 ème Partie

61 Pharmacocinétique L élimination

62 Elimination des médicaments Elimination = Etape clef du devenir d un médicament dans l organisme Si élimination déficiente accumulation du médicament toxicité Elimination rénale = principale voie d élimination des médicaments soit sous forme inchangée soit sous forme de produits de dégradation après métabolisme Le rein élimine les médicaments par filtration glomérulaire et/ou par sécrétion tubulaire Ces processus sont souvent régulés par la réabsorption tubulaire

63 Elimination des médicaments Filtration glomérulaire Phénomène le plus courant +++ Concerne la fraction non liée aux protéines plasmatiques Phénomène passif qui ne dépend que des différences de pression de part et d autre de la paroi glomérulaire Débit de filtration maximal = 120 ml/min (clairance à la créatinine)

64 Elimination des médicaments Réabsorption tubulaire Processus passif permettant à des constituants préalablement filtrés ou sécrétés de disparaître de l urine définitive Processus sensible au ph urinaire car seule la fraction non ionisée peut être réabsorbée cette propriété est utilisée cas de surdosage pour accélérer l élimination du médicament en

65 Modification de la réabsorption tubulaire En cas d intoxication ou de surdosage : Médicaments acides : Alcalinisation des urines (bicarbonates) Empêche le produit d être réabsorbé car il est ionisé Augmente son élimination urinaire (méthotrexate par Ex.) acide HA + H 2 0 A - + H milieu basique

66 Exemple du méthotrexate (MTX) Anticancéreux utilisé en onco-hématologie Principalement éliminé par voie rénale Le MTX peut précipiter dans le tubule rénal insuffisance rénale Si [MTX] > 0,5 μmol/l à H48, une alcalinisation de l urine (bicarbonate de sodium à 8,4 %) + hyper-hydratation permet d éliminer plus rapidement le médicament

67 Elimination des médicaments Sécrétion tubulaire Processus d élimination non obligatoire pour un médicament Concerne les molécules qui n ont pas été filtrées ou qui ont été réabsorbées Phénomène actif via des transporteurs Possibilité d interactions médicamenteuses

68 Transporteurs rénaux 2 types : ceux qui influencent La pénétration des médicaments dans le tubule rénal La sortie des médicaments du tubule rénal OCT : organic cation transporter OAT : organic anion transporter Pénétration (du sang vers le rein) OCT2 OAT1 OAT3 (Rengelshausen J, AGAH Annual Meeting 2014) Elimination (du rein vers l urine) P-gp BCRP

69 Transporteurs rénaux : Ex. d inhibition de la sécrétion tubulaire La Metformine (Met,Glucophage ) est un antidiabétique oral excrété sous forme inchangée dans les urines Elimination par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire La Met est un substrat (= transporté par) de l OCT2 Ce transporteur peut être inhibé par le Dolutegravir (DTG, Tivicay ) Association Metformine (Met) et Dolutegravir (DTG) du captage tubulaire de la Met de son élimination urinaire de ses conc. plasmatiques de ses effets indésirables (troubles gastro-intestinaux notamment) DTG

70 Paramètres pharmacocinétiques de l élimination des médicaments Les deux paramètres cinétiques permettant de décrire l élimination des médicaments de l organisme sont : La clairance totale : paramètre évaluant la capacité de l organisme à éliminer le médicament La demi-vie d élimination : paramètre évaluant la vitesse d élimination d un médicament

71 La clairance (plasmatique) totale Clairance totale = capacité à éliminer un médicament de l organisme Clairance totale = volume de plasma totalement épuré du médicament par unité de temps Elle s'exprime en : ml.min -1 ou en L.h -1 D une manière générale : Cl plasmatique totale = Cl hépatique (métabolique) + Cl rénale Peut être modifiée par toute cause affectant l élimination rénale ou hépatique du médicament Ex. insuffisance rénale ou hépatique Moindre capacité d élimination des médicaments Clairance totale abaissée Risque de surdosage et de toxicité

72 Facteurs de variation de la clairance totale Cl plasmatique totale = Cl hépatique + Cl rénale Facteurs de variation de la clairance hépatique Etats physiologiques : âge, génétique (métaboliseurs lents/rapides) Etats pathologiques : insuffisance hépatique, insuffisance cardiaque (diminution du débit sanguin hépatique) Interactions médicamenteuses - inducteurs enzymatiques : augmentation de la Cl hépatique - inhibiteurs enzymatiques : diminution de la Cl hépatique Facteurs de variation de la clairance rénale Etat physiologique : âge Etats pathologiques : insuffisance rénale, insuffisance cardiaque

73 La demi-vie d élimination (T1/2) La demi-vie d élimination (T1/2) correspond au temps nécessaire pour que la concentration plasmatique (ou sanguine) d un médicament diminue de moitié dans la phase d élimination La demi-vie est exprimée en unité de temps (généralement en heures) D une manière très générale la T1/2 est indépendante +++ de la concentration plasmatique de la dose administrée de la voie d administration sauf si forme à libération prolongée T1/2 T1/2 La T1/2 dépend du médicament et de l organisme qui le reçoit +++

74 Demi vie d élimination et clairance totale et Volume de distribution Si Vd T 1/2 Si Cl T 1/2 A processus d élimination constant (Cl identique) la T1/2 si le Vd A Vd constant la T1/2 si les capacités d élimination (Cl) La T1/2 est un paramètre pharmacocinétique composite qui dépend de la clairance totale et du volume de distribution du médicament T1/2 proportionnel au volume de distribution T1/2 inversement proportionnel à la clairance totale

75 La demi vie d élimination (T 1/2 ) La demi-vie d élimination (T1/2) Temps Concentration Concentration restante éliminée T = T = 1 T1/ T = 2 T1/ T = 3 T1/2 12,5 87,5 T = 4 T1/2 6,25 93,75 T = 5 T1/2 3,12 96,88 97% Au bout de 5 T1/2 on considère que le médicament est totalement éliminé donnée importante à connaître en cas d intoxication +++

76 La demi-vie d élimination (T1/2) En administrations répétées le temps nécessaire à l obtention de la concentration à l état d équilibre Css ne dépend que de la demi-vie d élimination du médicament La fraction de la concentration à l état d équilibre Fss = 1-(0,5) t/t1/2 t Fss t = 1 T1/2 0,50 t = 2 T1/2 0,75 t = 3 T1/2 0,875 t = 4 T1/2 0,938 t = 5 T1/2 0,969 97% En administrations répétées l état d équilibre des concentrations est obtenu au bout de 5 T1/2

77 Administrations répétées : temps d obtention de l état d équilibre Cmax Cmin Administrations répétées augmentation des concentrations jusqu à l obtention d un état d équilibre Etat d équilibre : Quantité de médicament administrée (dose) = Quantité de médicament éliminée Cet état d équilibre est obtenu au bout de 5 T1/2

78 Administrations répétées : concentration à l état d équilibre Pour un rythme d administration identique la hauteur du plateau d équilibre (Css) est directement proportionnelle à la dose administrée

79 T1/2 en pratique La demi-vie d élimination est caractéristique D un médicament Du patient qui la reçoit La demi-vie d élimination est indépendante 5 T1/2 De la voie d administration (sauf si forme à libération prolongée) Des concentrations plasmatiques De la dose (sauf exception : pharmacocinétique non linéaire) Temps nécessaire à l obtention de l état d équilibre en traitement prolongé Temps nécessaire à l élimination totale du médicament La T1/2 n est pas le temps pour que l effet soit diminué de moitié! (paramètre pharmacodynamique)

80 T1/2 en pratique Mais la connaissance de la t1/2 ne permet pas de savoir : Au bout de combien de temps une concentration efficace sera atteinte Durant quel laps de temps une concentration efficace sera conservée Car il faut tenir compte de la concentration minimale efficace du médicament et de la dose administrée La connaissance de la T1/2 et de la concentration minimale efficace d un médicament permettent de prédire le schéma thérapeutique : posologie unitaire nombre de prises/24h

81 Pharmacocinétique Le suivi thérapeutique pharmacologique (STP)

82 Le Suivi Thérapeutique Pharmacologique (STP) Il existe de nombreuses sources de variabilité de la pharmacocinétique des médicaments Une même dose administrée à différents patients ne donne pas forcément La même concentration plasmatique (ou sanguine) Le même effet Pour certains médicaments la relation concentration plasmatique/effet clinique est meilleure que la relation dose/effet clinique Le Suivi Thérapeutique Pharmacologique (STP) dans la prise en charge thérapeutique des patients = Ajustement du schéma thérapeutique (dose unitaire, rythme des administrations) à partir d un critère de concentration

83 Le Suivi Thérapeutique Pharmacologique (STP) Buts du Suivi Thérapeutique Pharmacologique Diminuer le taux d échec thérapeutique (doses insuffisantes, interactions médicamenteuses, défaut d observance, ) Diminuer la fréquence des effets indésirables toxiques (doses trop importantes, interactions médicamenteuses, ) Le STP ne concerne pas les médicaments pour lesquels Il existe une bonne relation dose/effet (grand nombre) L effet peut être évalué directement : par Ex. anti-hypertenseurs par la mesure de la pression artérielle, et les doses à administrer adaptées en fonction de la réponse clinique Le STP ne concerne qu un nombre restreint de médicaments

84 Le Suivi Thérapeutique Pharmacologique (STP) Le STP d un médicament est justifié si : La relation concentration/effet est meilleure que la relation dose/effet Si l optimisation du traitement ne peut se faire sur la seule observation clinique +++ (Ex. traitement prophylactique) Sa pharmacocinétique présente une variabilité inter-individuelle importante pour une même dose administrée les concentrations mesurées chez les patients sont très différentes S il présente une zone thérapeutique étroite Si sa pharmacocinétique peut présenter d importantes variations Avec d autres médicaments associés (Ex. inducteurs ou inhibiteurs enzymatiques, ) Avec des modifications physiologiques (Ex. âge, grossesse, ) Avec des modifications pathologiques (Ex. insuffisance rénale ou hépatique, )

85 Le Suivi Thérapeutique Pharmacologique (STP) Le suivi thérapeutique pharmacologique (STP) repose sur : La mesure de la concentration plasmatique (ou sanguine) d un médicament qui doit se trouver dans un certain intervalle appelé Zone thérapeutique ou Fenêtre thérapeutique Pour adapter individuellement la posologie

86 Zone thérapeutique Zone thérapeutique d'un médicament : notion statistique = intervalle des concentrations plasmatiques dans lequel la majorité des patients sont bien équilibrés Risque d'effets indésirables plus important si la concentration plasmatique excède la borne supérieure de l'intervalle Risque d'inefficacité si la concentration plasmatique est plus basse que la borne inférieure de l'intervalle Une zone thérapeutique est dite "étroite" si les valeurs des concentrations plasmatiques de ces 2 bornes sont proches dans ce cas, une faible différence de concentration plasmatique peut provoquer des effets très différents

87 Zone thérapeutique

88 Zone thérapeutique Cmin Dans la majorité des cas : la zone thérapeutique est basée sur la mesure de la concentration résiduelle plasmatique (Cmin) du médicament Concentration résiduelle = Concentration plasmatique (ou sanguine) la plus basse dans l organisme = Concentration mesurée juste avant l administration suivante

89 Ex. zone thérapeutique de l efavirenz chez le patient HIV Efficacité Toxicité Zone thérapeutique de l efavirenz : ng/ml (Marzolini, AIDS 2001)

90 Le suivi thérapeutique pharmacologique (STP) Les indications premières du dosage des médicaments sont : Les risques toxiques associés à un surdosage Les cas d'inefficacité thérapeutique liés à un sous dosage Ex. Zones thérapeutiques des antiépileptiques (concentrations résiduelles plasmatiques) Acide Valproïque (Dépakine ) µg/ml Carbamazépine (Tégrétol ) 4-12 µg/ml Phénobarbital (Gardénal ) µg/ml Phénytoïne (Dihydan ) µg/ml

91 Le suivi thérapeutique pharmacologique (STP) : quelques indications (Widmer N et al., Rev Med Suisse 2008)

92 Le suivi thérapeutique pharmacologique (STP) : renseignements nécessaires Pour qu un résultat de dosage soit interprétable il faut connaître : La date et l heure exacte de la dernière administration La date et l heure exacte du prélèvement La date de début de traitement La dose unitaire et le nombre de prises quotidiennes Ex : indiquer : mg 2 fois/jour ou 1200 mg 1 fois/jour - et non pas 1200 mg/jour ou 2 Cps/jour Les médicaments associés (si interférents) La créatinine si administration d un médicament totalement éliminé par le rein

93 Le suivi thérapeutique pharmacologique (STP) : renseignements nécessaires Concentration plasmatique Médicament administré à 08h et à 20h? Prélèvement le matin sans heure indiquée Zone thérapeutique Prise le soir à 20 h Une feuille de demande de dosage mal remplie = interprétation impossible du résultat du dosage Temps

94 Exemples de QCM 1. Exemple de QCM à choix simple Laquelle de ces réponses est exacte? Un médicament très lié aux protéines plasmatiques est : A. Passif B. Actif C. Hydrosoluble D. Solvaté 2. Exemple de QCM à choix multiple Parmi ces réponses, lesquelles sont exactes? La demi-vie d élimination d un médicament est dans la majorité des cas similaire : A. Chez tous les patients B. Au sein d une même classe thérapeutique C. Chez un même patient qui reçoit des posologies différentes D. Chez un même patient après administration par voie IV et orale

95 Exemples de QCM 1. Exemple de QCM à choix simple Laquelle de ces réponses est exacte? Un médicament très lié aux protéines plasmatiques est : A. Passif B. Actif C. Hydrosoluble D. Solvaté 2. Exemple de QCM à choix multiple Parmi ces réponses, lesquelles sont exactes? La demi-vie d élimination d un médicament est dans la majorité des cas similaire : A. Chez tous les patients B. Au sein d une même classe thérapeutique C. Chez un même patient qui reçoit des posologies différentes D. Chez un même patient après administration par voie IV et orale