Les groupes sanguins
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- Clementine Ruel
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1 Les groupes sanguins 1. Introduction Il existe à la surface des GR des glycolipides et des glycoprotéines membranaires susceptibles de déclencher une réponse immune lorsqu ils entrent en contact avec un organisme qui ne les possède pas (par exemple, lors d une transfusion). Ces substances, dont le type est génétiquement déterminé chez tous les individus, sont appelées antigènes et caractérisent les groupes sanguins. L existence de groupes sanguins témoigne d une variabilité de certains antigènes, entre individus, qui peut porter sur certains acides aminés d une protéine, sur certains résidus saccharidiques ou sur la longueur d une chaîne oligosaccharidique. Cette variabilité antigénique traduit un polymorphisme génétique, c est-à-dire une variabilité interindividuelle de certains gènes, liée à la présence d allèles codant directement pour les antigènes (ex: antigènes Rhésus) ou indirectement, en codant des enzymes responsables de diverses glycosylations qui vont permettre la formation des antigènes (ex: antigènes ABO). Les allèles sont des versions différentes d un même gène et sont situées au niveau d un même locus (le locus désigne un emplacement d un segment de DNA sur un chromosome, caractérisé par sa séquence qu elle soit polymorphe ou non). On considère qu il existe un polymorphisme génétique lorsque 2 allèles ou plus d un locus existent dans une population avec une fréquence > 0,01%. La fonction de ces antigènes est celle des molécules membranaires (molécules d adhésion, transporteurs d ions, récepteurs membranaires, ) mais est tout à fait indépendante de leurs propriétés antigéniques. Un ensemble de groupes sanguins forme un système sanguin et il existe environ 25 systèmes de groupes sanguins. Le système ABO et le système Rhésus qui sont les principaux systèmes font l objet de ce travail pratique et sont étudiés dans les grandes lignes. Les antigènes ABO sont des oligosaccharides dont l expression dépend de l activité enzymatique et de la spécificité de glycosyltransférases tandis que les antigènes Rhésus sont des motifs protéiques. L étude des autres systèmes sanguins qui sont également importants lors de la transfusion (ex: Kell, Duffy, Kidd, MNS) dépasse largement le cadre de cet enseignement et ne sera pas envisagée (le lecteur est dirigé vers le cours d Hématologie qui sera dispensé en MA2) TP physiologie générale BA2 Page 1
2 2. Le système ABO Les groupes A, B et O ont été découverts, en 1901, par Karl Landsteiner, médecin biologiste autrichien ( ; prix Nobel de Médecine en 1930) lorsqu il a observé que le mélange de sang provenant de différents individus sains (son propre sang et celui de ses collaborateurs) provoquait parfois l agglutination des globules rouges et parfois non. Le groupe AB a ensuite été rapidement découvert. Le système ABO (ou ABH) comporte quatre groupes sanguins: A, B, O (ou H) et AB qui sont des antigènes oligosaccharidiques: il s agit d oligosaccharides spécifiques attachés à des glycosphingolipides ou des glycoprotéines de la membrane des globules rouges (notamment au niveau de la bande 3) et qui sont également appelés agglutinogènes. Les antigènes A, B, O et AB définissent respectivement les groupes A, B, O et AB. Il existe également des sous-groupes A et B, les sous groupes A1 et A2 étant les plus importants. Les antigènes A, B, O et AB sont également exprimés au niveau des tissus et sous forme soluble dans différentes sécrétions (notamment au niveau de la salive). Le système ABO est donc un système hémato-tissulaire jouant un rôle fondamental dans la transfusion et dans la transplantation d organes. Les différents groupes sanguins, hormis le groupe AB, se caractérisent également par la présence, dans le plasma, d anticorps (ou agglutinines) naturels et réguliers, dirigés contre les antigènes des globules rouges qu ils ne possèdent pas : les individus du groupe A ont des anticorps anti-b, dirigés contre le groupe B; les individus du groupe B ont des anticorps anti-a, dirigés contre le groupe A; les individus du groupe O ont des anticorps anti-a et anti-b, dirigés contre les groupes A et B). 1) Les antigènes membranaires des globules rouges A, B, O (agglutinogènes) L expression phénotypique (ou variabilité antigénique) des antigènes A, B, O au niveau de la membrane des globules rouges mais également au niveau des tissus et des sécrétions, dépend de deux loci indépendants (Hh et ABO) codant pour des enzymes de glycosylation qui agissent séquentiellement, au stade de l érythroblaste: le locus Hh (situé sur le chromosome 19) présente 2 allèles: H et h 1. l allèle H dominant, code pour l expression d une fucosyl transférase fonctionnelle (FUT1), permettant l expression de l antigène H, également appelé antigène O. La fucosyl transférase ajoute un résidu fucose au niveau d un précurseur disaccharidique commun, attaché à une protéine (glycoprotéine) ou à un lipide (glycosphingolipide). Il existe plusieurs types de précurseurs dissacharidiques communs et le type 2 [Gal 1 4-GlcNac (galactose-n acétylglucosamine)] et le type 4 [Gal 1 3-GalNac (galactose-n acétylgalactosamine)] se retrouvent au niveau des globules rouges (figure 1). Le trisaccharide résultant de l addition d un résidu fucose devient l antigène O ou H. La formation de l antigène H est une étape indispensable et préalable à la formation des antigènes ABO (c est-à-dire préalable à l action des glycosyltransférases codées par le gène ABO (v. infra). Le gène H est dominant par rapport au gène h et le phénotype H correspond aux génotypes HH ou Hh. TP physiologie générale BA2 Page 2
3 2. L allèle h code pour une protéine non fonctionnelle, ne permettant pas l expression de H. Les individus homozygotes hh ont le phénotype Bombay (extrêmement rare et décrit pour la première fois en Inde) qui ne permet pas la synthèse des antigènes ABO et possèdent des anti-a, anti-b et anti-h. Figure 1. Précurseur de type 2 (Gal 1 4-GlcNac ) La liaison carbone entre le D-galactose terminal et la N-acétylglucosamine est en position 1-4. (Canellini, Immunohématologie: bases de médecine transfusionnelle, 2010) le locus ABO (situé sur le chromosome 9) présente 4 allèles: A1, A2, B et O codant pour l expression de glycosyl transférases qui vont modifier l antigène O par la liaison d autres résidus glucidiques. 1. L allèle O code pour une protéine dépourvue de toute activité enzymatique 2. L allèle A code pour une glycosyltransférase A qui est une N-acétylgalactosamine transférase, réalisant le transfert d un résidu N-acétylgalactosamine terminal à l antigène H. Les sous-groupes A1 et A2 se différencient par l activité de la glycosyltransférase A: elle est moins active chez les individus de phénotype A2 où l antigène H persiste au niveau de la membrane. Par contre, les sujets de phénotype A1 ont une enzyme très active; l antigène H est totalement masqué et ne peut plus être détecté. La distinction entre A1 et A2 n a cependant pas un intérêt clinique majeur. 3. L allèle B code pour une glycosyltransférase B qui est une galactosyl transférase réalisant le transfert d un résidu galactose terminal à l antigène H. La synthèse des antigènes ABO dépend donc de la spécificité de glycosyltransférases (codées par 2 gènes indépendants) agissant séquentiellement (figure 2) : Les individus O homozygotes ne peuvent attacher de sucre à l extrémité terminale de l antigène H et n expriment que l antigène H (ou O). Les individus qui possèdent un allèle A (génotypes AA, AB et AO) attachent un résidu N-acétylgalactosamine à certains de leurs antigènes H qui deviennent des antigènes A. Les individus qui expriment un allèle B (génotypes BB, AB ou BO) peuvent attacher du galactose à certains de leurs antigènes H qui deviennent des antigènes B. Les individus AB peuvent, soit attacher sur certains de leurs antigènes H un résidu N-acétylgalactosamine, soit un résidu galactose, expliquant l expression des antigènes A et B. En dehors des individus A1, tous les individus qui ont un gène H fonctionnel expriment une certaine quantité d antigène H (O). Les individus Bombay n ont pas d antigène H et possèdent des anti-h. TP physiologie générale BA2 Page 3
4 Figure 2. Synthèse des antigènes ABO à la surface des globules rouges à (à partir de résidus dissaccharidiques communs de type 2: Gal 1 4-GlcNac ) A transferase : N-acétylgalactosamine transférase ; B transferase : galactosyl transférase (Storry, Immunohematology,vol. 25, 2, 2009) Phénotype Génotype Hh ABO Enzyme Antigène O,O enzyme H fonctionnelle O enzymes A et B non fonctionnelles O,A ou A,A O,A1 ou O,A2 ou A1,A1 ou A1,A2 ou A2,A2 enzyme H fonctionnelle enzyme A fonctionnelle A H,H ou H,h O,B ou B,B enzyme H fonctionnelle enzyme B fonctionnelle B A1,B ou A2B enzyme H fonctionnelle enzymes A et B fonctionnelles A B h,h toutes combinaisons possibles enzyme H non fonctionnelle enzymes A et B fonctionnelles ou non O h ou phénotype Bombay (exceptionnel) TP physiologie générale BA2 Page 4
5 Table 1. Relation entre le génotype d'un individu, son phénotype enzymatique et le phénotype antigénique. Le disaccharide commun est encadré en rouge: il est formé, au niveau des globules rouges, par un résidu galactose (G dans un triangle) associé à un résidu N acétylglucosamine (Gal 1 4- GlcNac ) ou N acétylgalactosamine (Gal 1 3-GalNac ) (ces 2 résidus sont représentés par G* dans un cercle); F dans un cercle: fucose; G dans un cercle: N acétylgalactosamine ; R dans un carré: partie à laquelle est attachée le disaccharide commun (peut être un sphingolipide ou une glycoprotéine). 2) Les anticorps plasmatiques naturels anti-a et anti-b (agglutinines) Ces anticorps sont naturels, étant présents sans qu'il y ait eu une stimulation antigénique démontrée vis-à-vis de l'antigène contre lequel ils sont dirigés (c est-à-dire en absence de toute transfusion préalable) et réguliers étant systématiquement présents chez tous les individus. Phénotype (groupe sanguin) A B O AB O h (exceptionnel) Anticorps naturels et réguliers, dirigés contre les antigènes ABO anti-b anti-a aucun anti-a et anti-b anti-a, anti-b et anti-h Table 2. Les anticorps naturels et réguliers du système ABO Ces anticorps naturels ont un intérêt clinique majeur: ce sont principalement des IgM dirigées contre les antigènes A ou B de la membrane globulaire que ne possède pas l individu et qui ne traversent pas le placenta. Ces anticorps provoquent in vitro comme in vivo l agglutination des globules rouges porteurs des antigènes de surface contre lesquels ils sont dirigés et sont capables d induire une hémolyse massive (qui dépend du système du complément) lors de transfusions entre groupes inappropriés. Les différences individuelles dans le système ABO limitent ainsi les transfusions entre individus (donneur et receveur). L agglutination in vitro d anticorps connus avec des globules rouges dont on ne connaît pas le groupe permet de déterminer le groupe de l individu (figure 8). Cette réaction antigène-anticorps est également à la base des tests de compatibilité réalisés préalablement à toute transfusion. Il existe également des anticorps naturels irréguliers, qui sont des IgG et qui n ont pas d implication transfusionnelle (l anti-a1 présent chez 2 à 5% des individus A2 et chez 20% des individus A2B). L origine des anticorps naturels: Les anticorps sont produits contre une protéine étrangère lors d une réponse immunitaire et les anticorps naturels correspondent en réalité à une immunisation très précoce, chez le nourrisson, vis-à-vis d antigènes microbiens (bactéries intestinales) et de certains aliments qui ont des résidus d hydrates de carbone similaires aux antigènes des globules rouges que le nourrisson ne possède pas. Ces anticorps naturels sont des IgM et se développent entre 3 et 6 mois après la naissance. TP physiologie générale BA2 Page 5
6 3) Règles de base de compatibilité transfusionnelle ABO : Les transfusions isogroupes (donneur et receveur de même groupe) sont toutes compatibles. On transfuse des globules rouges concentrés (GRC) et non plus du sang total Il ne faut jamais transfuser des GRC possédant l antigène correspondant à l anticorps du receveur: un individu du groupe O possède des anti-a et anti-b et ne peut être transfusé qu avec des globules O un individu du groupe A possède des anti-b et ne peut être transfusé qu avec des globules A ou O un individu du groupe B possède des anti-a et ne peut être transfusé qu avec des globules B ou O un individu du groupe AB ne possède pas d anticorps naturels et peut être transfusé avec des globules A, B, AB ou O. Le groupe O est le groupe donneur universel: les globules rouges concentrés (GRC) du groupe O peuvent être transfusés indifféremment à des sujets A, B ou AB, les globules rouges O étant dépourvus des antigènes A et B. Le groupe AB est le groupe receveur universel: le plasma AB ne contient pas d anti- A ni d anti-b et peut recevoir les globules O, A, B et AB. Dans cette règle transfusionnelle, on ne tient pas compte de l anticorps du donneur qui est apporté en très faibles quantités lors de la transfusion de GRC (ce n est évidemment pas exact en cas de transfusion de sang total mais qui n est plus pratiquée) et dilué dans la masse sanguine du receveur et adsorbé sur les antigènes ABO exprimés par les cellules endothéliales vasculaires. D une manière générale, il faut en principe respecter le principe d identité (transfusion isogroupe) mais il est possible de transfuser selon le principe de la compatibilité. La figure 3 résume les règles d identité et de compatibilité en matière de transfusion de globules rouges concentrés ABO: Figure 3. Schéma de compatibilité lors de transfusion de globules rouges concentrés. (Canellini, Immunohématologie: bases de médecine transfusionnelle, 2010) TP physiologie générale BA2 Page 6
7 NB: le phénotype Bombay (rarissime) est considéré comme étant un receveur dangereux dans la mesure où il possède des anticorps anti-a, anti-b et anti-h et ne peut recevoir que du sang identique (il ne peut pas recevoir du sang O mais uniquement du sang Bombay). En cas de transfusion de plasma, seul le plasma du groupe AB (qui ne possède pas d anti-a et d anti-b) peut être donné en universel. Il s agit de la situation inverse de celle de la transfusion de GRC où le groupe AB est le groupe receveur universel (les GR exprimant les antigènes A et B) 4) Hérédité mendélienne du système ABO et fréquence des groupes ABO dans la population Les antigènes du système A, B, O sont transmis génétiquement selon les lois de Mendel. La transmission des allèles A et B est codominante; l allèle O est récessif par rapport aux allèles A et B. La fréquence des antigènes ABO varie selon les populations, probablement en relation avec l avantage sélectif conféré par certains groupes sanguins vis-à-vis de certaines pathologies. Par exemple, le groupe O confèrerait un avantage sélectif vis-à-vis de la malaria sévère, ce qui expliquerait la fréquence élevée du groupe O dans la population africaine. le groupe B conférerait un avantage sélectif vis-à-vis du choléra par rapport au groupe O qui développerait des infections plus sévères et explique la fréquence faible du groupe O dans les populations du delta du Gange La table 3 indique la fréquence des groupes ABO dans la population française qui représente une population d Europe occidentale. Génotype Phénotype (antigène ABO ou groupe sanguin) A1/O, A1/A1 ou A1/A2 A1 45 A2/O ou A2/A2 A2 B/B ou B/O B 9 O/O O 42 A/B AB 4 Fréquence (%) Table 3. Les principaux antigènes du système ABO et leur fréquence. La transmission des gènes ABO est illustrée par l exemple suivant : l union entre un père du groupe B, dont le génotype est BO, et une mère AB peut donner des enfants dont le groupe correspond aux combinaisons suivantes: génotype BB correspondant au groupe B génotype BO correspondant également au groupe B génotype AB correspondant au groupe AB génotype AO correspondant au groupe A TP physiologie générale BA2 Page 7
8 5) Sous-groupes A1 et A2 Le phénotype A1 qui se caractérise par l antigène A1 est retrouve chez 80% des sujets du groupe A et le phénotype A2, caractérisé par l antigène A2, se retrouve chez les 20% restants. Les globules rouges A2 ne possèdent pas l antigène A1 et il existe parfois dans le plasma de certains sujets A2 (2 à 5% des individus A2) ou A2B (20% des individus A2B) un anticorps anti-a1 naturel et irrégulier, de faible titre. Inversement, les sujets A1 ou A1B peuvent avoir dans leur plasma un anticorps naturel et irrégulier de faible titre dirigé contre l antigène H. La distinction de ces sous-groupes est cependant sans importance sur le plan transfusionnel. 6) Le gène sécréteur: expression des antigènes ABO au niveau tissulaire et des sécrétions Le gène sécréteur Se (situé sur le chromosome 19) contrôle l expression des antigènes ABO au niveau tissulaire et au niveau des sécrétions (notamment la salive), Il s agit d un gène dominant qui code pour une fucosyltransférase de type 2 (FUT2) au niveau des cellules épithéliales. Elle permet la formation de l antigène H, principalement au niveau de précurseurs dissacharidiques communs de type 1 [Gal 1 3-GlcNac (galactose-n acétylglucosamine)] et de type 3 [Gal 1 3-GalNac (galactose-n acétylgalactosamine)]. Les antigènes ABO retrouvés dans les sécrétions peuvent être des oligosaccharides ou des glycoprotéines solubles. Le phénotype sécrétoire correspondant aux génotypes SeSe ou Sese est présent chez 80% des individus, chez lesquels il est possible de déterminer leur groupe sanguin ABO sur un échantillon de salive. Les individus sese représentent les 20% restant. Ils ne produisent pas les antigènes A et B tissulaires et au niveau de leurs sécrétions mais les expriment au niveau de leurs globules rouges. Inversement, le phénotype Bombay sécréteur exprime les antigènes A et B tissulaires et sécrétoires mais ne les expriment pas au niveau de leurs globules rouges. L expression tissulaire des antigènes ABO revêt une importance majeure lors de la transplantation d organes qui doit impérativement tenir compte de la compatibilité ABO. Il en est de même pour les antigènes HLA (Human Leukocyte Antigen) qui sont produits par le complexe majeur d histocompatibilité et qui constituent l autre système majeur dont il faut tenir compte lors de la transplantation. Ces antigènes sont exprimés au niveau de la membrane de la quasi totalité des cellules de l organisme en dehors des globules rouges (v. cours d Immunologie de BA3). TP physiologie générale BA2 Page 8
9 3. Le système Rhésus (Rh) Le système Rhésus a été découvert, en 1939, par Levine et Stetson lorsqu ils ont décrit pour la première fois, la maladie hémolytique du nouveau né. Ce système doit son nom au singe d'asie, macacus rhesus, qui a servi d'animal d'expérience. La présence de l antigène D (protéine RhD ou D+ ou RH1) à la surface du globule rouge détermine le caractère Rhésus positif (RhD+); l absence de l antigène D détermine le caractère Rhésus négatif (RhD-). Les anticorps du système Rhésus, contrairement au système ABO, ne sont pas naturels; ce sont des anticorps immuns, apparaissant après allo-immunisation (lors d une transfusion ou lors d une grossesse) et majoritairement des IgG. Le système Rh est très complexe et présente un polymorphisme important, plus de 50 antigènes polypeptidiques ayant été actuellement identifiés. Ce sont des protéines (RhD, RhCE) ou des glycoprotéines (RhAG, RhBG, RhCG). Les protéines RhD et RhAG sont uniquement présentes au niveau de la membrane des globules rouges tandis que les protéines RhBG et RhCG sont uniquement présentes au niveau tissulaire (surtout rein et foie). 1) Les antigènes Rh des globules rouges Le système Rhésus comporte 5 antigènes protéiques importants en pratique courante: les antigènes D, C, c, E, e. Le motif antigénique D est la protéine D ou RhD, protéine intégrale non glycosylée de la membrane des globules rouges (et de ses précurseurs), codée le gène RHD. Les motifs antigéniques C, c, E, e font partie de la protéine RhCE, protéine intégrale non glycosylée de la membrane des globules rouges (et de ses précurseurs), codée le gène RHCE. Les antigènes E/e et C/c sont antithétiques: la présence simultanée de e et E est exclusive, de même que la présence simultanée de c et C. Les protéines RhD et RhCE sont des polypeptides de 417 aa, organisés en 12 hélices transmembranaires formant des boucles intra et extracellulaires (figure 4). Ils diffèrent de 35 acides aminés et proviennent probablement de la duplication d un gène ancestral Les gènes RHD et RHCE sont des haplotypes: ils sont localisés à proximité l un de l autre, sur le bras court du chromosome 1 et transmis ensemble (un haplotype est un groupe d'allèles de différents gènes situés sur un même chromosome et habituellement transmis ensemble). Le gène RHD code pour la protéine D qui est l antigène D ou RhD ou RH1, présent chez 85% des individus de la population blanche (caucasienne), dont le génotype est DD ou Dd. L absence d antigène D à l état homozygote est liée à l absence du gène ou à un gène non fonctionnel. Dans la population caucasienne, 15% des individus sont Rhésus négatif par absence du gène RHD gène; dans les populations asiatiques ou africaines, le caractère Rhésus négatif est moins fréquent (respectivement 3 et 5% de la population) et lié à une inactivation du gène. L absence d antigène D correspond au génotype dd. Il faut souligner que la désignation de l absence de D par la lettre d est en fait incorrecte puisqu elle ne correspond à aucun antigène. Il est donc préférable d écrire D+ lorsque l antigène D est présent et D- lorsque l antigène D est absent. TP physiologie générale BA2 Page 9
10 Le gène RHCE code pour la protéine CE ou RhCE et comporte 4 allèles (C, c, E, e) qui déterminent, au niveau de la protéine RhCE, 4 combinaisons antigéniques différentes: ce, Ce, CE, ce. La nomenclature de chaque antigène est la suivante: C = RH2; c = RH4; E = RH3; e = RH5. Les protéines c et e résultent d un polymorphisme des gènes C et E avec substitution d une proline par une alanine en position 226 (E/e) et d une sérine par une proline (C/c) en position 103 (figure 4) Figure 4. Protéines membranaires RhD et RhCE. Les antigènes D (RhD) et CE (RhCE) diffèrent par 35 aa qui sont indiqués par des cercles noirs au niveau de l antigène D. Les aa responsables du polymorphisme C/c et E/c sont indiqués par des cercles plus larges au niveau extracellulaire de l antigène CE. C et c diffèrent par 4 aa dont un seul est extracellulaire. E et e diffèrent par un seul aa (antigène C: sérine en position 103; antigène c: proline en positon 103; antigène E: proline en position 226; antigène e: alanine en position 226) (Westhoff, Semin Hematol, 2007) 2) Fréquence des antigènes Rh dans la population Génotype Phénotype (antigène ou groupe sanguin) D,D ou D,d D+ 85 d,d D- 15 Table 4. Fréquence de l antigène D dans la population européenne Fréquence (%) Comme il existe sur chaque chromosome 1, 4 allèles possibles pour le gène RHCE (ce, Ce, CE, ce) et 2 allèles possibles pour le gène RHD (D, d), il y a donc 8 combinaisons génotypiques possibles par chromosome (DCE, DCe, Dce. DcE, dce, dce, dce et dce). Les combinaisons allèliques entre chaque chromosome 1 sont donc nombreuses mais se produisent à des fréquences très variables (tables 5, 6, 7); elles donnent lieu à différents phénotypes exprimant 5 antigènes membranaires au maximum et 2 antigènes au minimum: un individu RhD+ peut exprimer 5 antigènes membranaires (D, C, c, E et e si il est hétérozygote pour les allèles C/c et E/e) tandis qu un sujet RhD- peut n exprimer que 2 antigènes si il est homozygote pour les allèles C ou c, E ou e. TP physiologie générale BA2 Page 10
11 Antigène Présence dans la population européenne (en%) D+ (RH1) 85 D- 15 C (RH2) 70 E (RH3) 30 c (RH4) 80 e (RH5) 98 Table 5. Fréquence de chaque antigène Rh dans la population européenne Phénotype (combinaisons d antigènes) Génotype le plus probable Présence dans la population européenne (en%) D+, C, c, e DCe/dce 35 Rhesus + (D+) D+, C, e DCe/DCe 20 85% D+, C, c, E, e DCe/DcE 13 D+, c, E, e DcE/dce 11,5 D+, c, e - 3 D+, c, E - 2,5 D-, C, e dce/dce 15 Rhesus - (D-) 15% Table 6. Fréquence des phénotypes (combinaisons d antigènes Rh) correspondant aux génotypes les plus probables dans la population européenne Groupe sanguin O A B AB Rhésus Rhésus Table 7. Fréquences des différents groupes des systèmes ABO et Rhésus D dans la population européenne TP physiologie générale BA2 Page 11
12 3) Les variants RhD importants (figure 5) Groupes sanguins 1. Le phénotype D (RH1) faible ou Du : variant quantitatif Rencontré chez 0,2 à 1% de la population caucasienne (beaucoup plus fréquent chez les individus de race noire). Expression réduite de l'antigène D, qui est par ailleurs normal et dont le pouvoir immunogène est conservé. Ce déficit quantitatif des sites antigéniques RH1 aboutit, selon le seuil de sensibilité de la méthode utilisée, à une diminution ou même une absence de détection de l antigène D. Lié à des mutations (> 50 mutations dont la plus fréquente est une valine remplacée par une glycine en position 270) affectant le domaine intracellulaire ou intramembranaire de la protéine et empêchant l efficacité de son insertion. L allèle D est dominant et l allèle Du ne s exprime que chez les hétérozygotes Du/d et les rares homozygotes Du/Du. Le génotype D/Du produit un antigène D normal. 2. Le phénotype D (RH1) partiel : variant qualitatif Expression d une partie de l antigène D (qui peut être considéré comme une mosaïque d épitopes) suite à des mutations extracellulaires qui altèrent ou créent de nouveaux épitopes. Développement chez certains individus d anticorps anti-d contre la partie manquante de l antigène D lorsqu ils sont transfusés ou lors d une stimulation obstétricale. La discrimination entre le phénotype D faible et D partiel est parfois rendue difficile par le fait que plusieurs phénotypes D partiel expriment l antigène D en faible quantité à la surface des globules rouges (le D partiel est dans ce cas un variant qualitatif et quantitatif). Ces variants peu fréquents sont cependant importants en clinique et doivent être considérés comme des Rhésus positifs dont les caractéristiques sont les suivantes : 1. comme receveur, le D partiel doit recevoir du sang Rhésus négatif (receveur RhD-) tandis que le Du faible peut recevoir du sang Rhésus positif (receveur RhD+). 2. comme donneur, le D partiel, comme le D faible, doit être considéré comme un Rhésus positif susceptible de stimuler la production d anti-d chez un receveur Rhésus négatif (donneurs RhD+). TP physiologie générale BA2 Page 12
13 Figure 5. Les variants RhD importants. D faible (weak): mutations intracellulaires et intramembranaires; D partiel (partial): mutations extracellulaires (Westhoff, Semin Hematol, 2007) 4) Incompatibilités Rhésus L antigène D est le plus immunogène, suivi par les antigènes E et c. Il est cependant primordial de respecter la compatibilité des 5 antigènes Rhésus lors de transfusions de globules rouges pour éviter les conséquences du développement d incompatibilités Rhésus (en particulier chez les femmes avant la ménopause et dans les pathologies nécessitant des transfusions répétitives). 1. Incompatibilité transfusionnelle Les individus Rhésus négatif ne possèdent pas spontanément d'agglutinines anti- Rhésus, et près de 80% des sujets Rh- transfusés avec du sang Rh+ vont produire un anticorps anti-d pouvant persister plusieurs mois ou années. Une nouvelle exposition à l antigène D, lors d une deuxième transfusion de sang Rh+, va entraîner une réponse immunologique secondaire rapide pouvant conduire à des accidents immuno-hémolytiques graves. 2. La maladie hémolytique du nouveau né: allo-immunisation foeto-maternelle Rhésus (figure 6) Une sensibilisation RhD+ est également possible lorsqu une mère Rh négatif (RhD-) donne naissance à un enfant Rh positif (RhD+). Les globules rouges fœtaux, normalement isolés de la circulation maternelle par le placenta, peuvent entrer en contact avec le sang de la mère à l accouchement quand le placenta se sépare de la circulation utérine. Le risque de passage des hématies fœtales dans la circulation maternelle reste aléatoire et imprévisible, comme la réaction immunitaire maternelle qui se manifeste par la production d anticorps anti-d par la mère, de type IgG (la réponse immunitaire maternelle est d autant plus intense que le passage de globules rouges fœtaux est important et répété). Lors d une nouvelle grossesse d un enfant Rh positif (RhD+), les anticorps anti-d de la mère qui traversent le placenta et provoquent l hémolyse des GR du fœtus, sont responsables de la maladie hémolytique du nouveau né. TP physiologie générale BA2 Page 13
14 Il est donc nécessaire d administrer, à chaque femme Rh négatif, des anticorps anti-d (polyclonaux humains) peu après l accouchement, une fausse couche ou un avortement d un enfant Rh positif. Ces anticorps neutralisent les antigènes D des globules rouges du nouveau né et empêchent l immunisation active de la mère: tout globule rouge circulant D positif sera détruit avant qu il ne stimule le système immunitaire de la mère. L immunité passive et transitoire, conférée par les immunoglobulines injectées, prévient le développement d une immunité active durable. Le risque d'iso-immunisation Rhésus nécessite donc une surveillance pendant la grossesse et l'accouchement chez les femmes Rhésus négatif. Figure 6. Incompatibilité Rhésus et maladie hémolytique du nouveau né. (Roitt, Essential immunology, Blackwell Scient., 7 th ed., 1991) Il faut noter que l allo-immunisation fœto-maternelle ABO est fréquente (jusqu à 20 % des naissances), liée à la présence d IgG, mais rarement symptomatique. Les plus exposés seraient les nouveau-nés B de mères O. 5) Physiologie moléculaire des antigènes Rhésus Les protéines porteuses des antigènes Rhésus n ont été identifiées que depuis une quinzaine d années et leur fonction de transporteur membranaire encore plus récemment. 1. Transport du NH 3 Les protéines Rh appartiennent à la famille des protéines de transport du NH 3 et la localisation tissulaire des glycoprotéines RhBG et RhCG se situe d ailleurs au niveau des organes impliqués dans le métabolisme du NH 3 (rein et foie). 2. Maintien du cytosquelette des globules rouges: le complexe Rh et le phénotype Rh null L antigène RhAG (409 aa; Rh-associated glycoprotein) est une glycoprotéine importante pour le trafic de RhD et RhCE vers la membrane cellulaire au niveau de laquelle ces peptides forment un complexe Rh comprenant deux sous-unités RhAG, une sous-unité RhD et une sous-unité RhCE. TP physiologie générale BA2 Page 14
15 Ce complexe est associé à d autres protéines membranaires (glycophorine B, CD47, ankyrine) qui sont elles-mêmes associées à d autres protéines membranaires (comme la bande 3) et participe à la formation d un complexe membranaire macromoléculaire qui assure la stabilité du cytosquelette du globule rouge et maintient la forme biconcave du globule rouge (figure 7). La protéine RhAG doit être présente dans la membrane érythrocytaire pour permettre l expression des antigènes Rh. Des mutations du gène RhAG, indépendamment des autres gènes RH, entraîne un phénotype appelé Rh null rare (prévalence : 1/10 6 ) avec des globules dépourvus de tous les polypeptides RhAG, RhD et RhCE. Ces globules ont des anomalies de forme et les individus affectés présentent une anémie hémolytique. Figure 7. Le complexe Rh, le complexe macromoléculaire et la stabilité du cytosquelette des globules rouges TP physiologie générale BA2 Page 15
16 4) La détermination des groupes sanguins ABO et Rhésus Groupes ABO La détermination des groupes sanguins (ou groupage) s effectue par la recherche de l agglutination des globules rouges, par 2 techniques différentes et complémentaires (table 8). 1. Epreuve sérique de Simonin (figure 8): identifie les anticorps présents dans le sérum du sujet par des globules rouges de groupes connus (A1, B et O) 2. Epreuve globulaire de Beth Vincent: identifie les antigènes présents sur les globules rouges du sujet par des sérums tests anti-a, anti-b et anti-ab Table 8. Détermination du groupe ABO (Bernard et al., Hématologie, Masson, 6 e éd., 1983) L agglutination des globules rouges du patient avec un anticorps connu signifie que les globules rouges du patient ont des antigènes reconnus par ces anticorps (ex: si agglutination entre GR du patient et uniquement anti-a GR du patient du groupe A) L absence d agglutination de globules rouges connus avec le sérum du patient signifie que le sérum du patient ne contient pas d anticorps dirigés contre les globules rouges connus (ex: pas d agglutination entre sérum du patient et uniquement GR A GR du patient du groupe A) TP physiologie générale BA2 Page 16
17 Figure 8. Epreuve de Simonin absence d agglutination lorsque des globules rouges sont en contact avec du plasma du même groupe; ex: globules inconnus + plasma du groupe A ne provoquant pas d agglutination globules du groupe A (le plasma du groupe A ne contient pas d anti-a) agglutination lorsque des globules rouges sont en contact avec du plasma d un groupe différent; ex: globules inconnus + plasma du groupe A provoquant une agglutination globules du groupe B ou AB (le plasma du groupe B contient des anti-b) (Ganong, Physiologie Médicale, de Boeck, 2 e ed., 2007) Groupes Rhésus L identification de l antigène D est également réalisée par un anticorps anti-d et les antigènes C, c, E, et e sont mis en évidence par 4 anticorps correspondants (sérums tests). par exemple: globules rouges inconnus réagissant de la façon suivante sérum test anti-d provoque l agglutination D + sérum test anti-c provoque l agglutination C sérum test anti-c ne provoque pas d'agglutination c absent sérum test anti-e ne provoque pas d'agglutination E absent sérum test anti-e provoque l agglutination e ces globules sont du groupe DCCee La détection du Rhésus faible (Du) est également importante dans les circonstances suivantes : 1. femme enceinte: une femme Du, est Rhésus positif, et la prévention de la maladie hémolytique du nouveau-né par gammaglobulines n'est pas nécessaire. 2. nouveau-né: un enfant Du, qui est donc Rhésus positif, né d'une mère Rhésus négatif, peut engendrer une allo-immunisation fœto-maternelle. 3. donneur de sang: un individu Du est un donneur Rhésus positif. Pour détecter le Rhésus faible, il est nécessaire d utiliser des enzymes protéolytiques (papaïne, broméline) qui éliminent les groupements sialiques de la surface érythrocytaire permettant une meilleure accessibilité antigénique et favorisant l agglutination (en permettant le rapprochement des globules rouges par une diminution de charges électriques négatives de surface). Il est également nécessaire de pratiquer un test de Coombs indirect (figure 9). TP physiologie générale BA2 Page 17
18 5) Règles de base lors de la transfusion La transfusion est un domaine complexe et hautement spécialisé. Nous n ébauchons ici que les principes fondamentaux qui doivent prévaloir en cette matière et laissons son étude approfondie à l enseignement prévu à cet effet. En dehors d une situation d urgence, toute transfusion de globules rouges nécessite le groupage sanguin du receveur et la recherche d une compatibilité entre les sangs du donneur et du receveur Il est donc nécessaire, pour éviter un accident transfusionnel de: 1. déterminer les groupes sanguins du receveur qui précisent les antigènes présents sur la membrane des globules rouges. La détermination ABO-D (que nous avons étudiée) est l étape primordiale mais la détermination d autres groupes que nous n avons pas abordés et qui jouent un rôle important doit également être réalisée (ex: Kell) 2. rechercher les anticorps irréguliers anti-érythrocytaire du receveur (RAI) Les anticorps irréguliers sont présents chez certains individus (présence inconstante ou non systématique par opposition aux anticorps réguliers, présents de manière constante). La RAI (recherche d anticorps irréguliers) vise à détecter l existence d anticorps irréguliers chez un patient en faisant réagir son sérum vis à vis d une gamme d hématies tests de groupe O et de phénotypes connus, devant présenter l ensemble des antigènes potentiellement dangereux en transfusion sanguine (Rhésus, Kell, Duffy, Kidd, ). La RAI se fait par la réalisation d un test de Coombs indirect ou test indirect à l antiglobuline dont le principe est illustré par la figure réaliser une épreuve directe de compatibilité (encore appelée épreuve de compatibilité croisée ou cross-matching) Le sérum du receveur est testé avec les globules rouges du donneur prévu afin de s assurer de l absence d agglutination, en particulier lorsque des anticorps irréguliers ont été mis en évidence chez le receveur. TP physiologie générale BA2 Page 18
19 Figure 9. Test de Coombs direct et indirect (Bernard, Hématologie, Masson, 6 e ed., 1983) TP physiologie générale BA2 Page 19
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