HÉPATOXICITÉ MÉDICAMENTEUSE

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1 HÉPATOXICITÉ MÉDICAMENTEUSE Une des principales formes d expression de l iatrogénèse médicamenteuse Après 50 ans, médicaments = principaux responsables des hépatites aigues (30-40 % contre 4-5 % avant 50 ans) Une des principales causes de retrait AMM

2 SITUATIONS PERMETTANT D ÉVOQUER UNE HÉPATOXICITÉ MÉDICAMENTEUSE Anomalies du bilan hépatique (transaminases, phosphatases alcalines), soit dans le cadre d un suivi systématique, soit devant des symptômes non spécifiques (vomissements, asthénie, anorexie, douleurs abdominales) Ictère (parfois formes pseudo-chirurgicales) Atteinte hépatique chronique Hépatites fulminantes (en particulier paracétamol, halothane, isoniazide, sulfamides )

3 HÉPATOXICITÉ MÉDICAMENTEUSE CRITÈRES CHRONOLOGIQUES Délai de survenue Suggestif 5-90 j après début du traitement Compatible <5 j ou >90 j après début, 15 j après arrêt Incomparable : anomalies préexistantes et >15 j après arrêt (exception pour médicaments d elimination très lente) Evolution Très suggestive Chute des ALAT 50 % en 8 j Suggestive Idem en 30 j Non concluante : autres situations Valeur particulière de la notion de réintroduction ponctuelle A noter : la diminution des phosphatases alaclines est généralement plus lente que celle des ALAT (N en 6 mois)

4 PRISE EN COMPTE DES ANOMALIES DU BILAN HEPATIQUE Transaminases À prendre en considération si l porte surtout sur les ALAT (SGPT) (si ASAT plus élevée, éliminer autres causes dont atteinte musculaire, CPK) Phosphatases alcalins Origine hépatique si associée γgt ou ALAT ou bilirubinémie (autres causes = osseuse)

5 MÉCANISMES DES HÉPATITES MÉDICAMENTEUSES (I) Notion de métabolites réactifs des médiacments Métabolites chimiquement instables formé sous l infleunce d un cytochrome P450responsable d une réaction d oxydation. Electrophiles formant des liaisons covalentes avec des sites nucléophiles. Habituellement détoxifiés en dérivés stables non réactifs par des mécanismes éventuellement saturables Conjugaison au glutathion Auto-inactivation du CYP450 Epoxides-hydrolases

6 MÉCANISMES DES HÉPATITES MÉDICAMENTEUSES (II) La toxicité des métabolites réactifs peut passer par : La production de radicaux libres (toxicité directe par péroxydation lipidique) La liaison covalente À des cibles critiques (toxicité directe) À des antigènes membrannaires (toxicité indirecte par le biais de phénomènes immunoallergiques)

7 QUEL EST LE TYPE DE L ATTEINTE HÉPATIQUE? Sans préjuger de la nature exacte des lésions histologiques du foie, il convient de classer l atteinte en cytolytique, cholestatique ou mixte, car le pronostic en dépend. La classification est fondée sur la valeur du rapport : R = valeur de l ALAT (nb de N) valeur des phosphatases alcalines (nb de N) Atteinte cytolytique : élévation isolée des transaminases d origine hépatique ou R 5. Atteinte cholestatique : élévation isolée des phosphatases alcalines d origine hépatique ou R 2. Atteinte mixte : élévation concimitante des transaminases et des phosphatases alcalines et 2<R<5.

8 FACTEURS FAVORISANT L HÉPATOTOXICITÉ Jeûne, dénutrition Induction enzymatique Facteurs génétiques Déficit voies métaboliques Déficit voies de détoxification Génotypes à risque

9 SIGNES DE GRAVITE Ictère si cytolyse TP ou facteur V (< 50 %) Encéphalopathie hépatique (flapping tremor)

10 BILANS A ENVISAGER Si cytolyse prédominante Recherche de marqueurs sériques en faveur d une infection virale récente (hépatites virales, CMV) Recherche d auto-ac (antinucléaires, antimuscle lisse ) Si cholestase prédominante Échographie hépatobiliaire Mais aussi marqueurs viraux, autoanticorps

11 L EXISTENCE D UN ICTÈRE et/ou d une élévation d une transaminase au-dessus de 2 N et/ou d une élévation des phosphatases alcalines au-dessus de 1,5 N IMPOSE D arrêter tous les médicaments non strictement indispensables De suivre au moins une fois par semaine l évolution des anomalies De rechercher une autre cause, en premier lieu Une infection virale en cas d atteinte cytolytique Une obstruction des voies biliaires en cas d atteinte cholestatique

12 AUTRES CAUSES A ELIMINER L alcoolisme chronique L élévation des transaminases est généralement due à une stéatose hépatique ou à une hépatite alcoolique aiguë compliquant ou non une cirrhose. L alcoolisme est fréquent mais il convient de ne pas lui attribuer systématiquement les anomalies des tests hépatiques. L infection bactérienne (cholestase) L insuffisance cardiaque droite par augmentation des phosphatases alcalines L hypoxie hépatique (foie cardiaque) par insuffisance cardiaque gauche ou collapsus En cas d atteinte cytolytique recherche d une infection virale récente En cas d atteinte cholestatique recherche d obstruction des voies biliaires