Les médicaments des dysfonctionnements thyroïdiens

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Isabelle Ghislaine Lecompte
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1 DFGSP3 Les médicaments des dysfonctionnements thyroïdiens Catherine Gozé, MCU-PH laboratoire de Chimie thérapeutique

2 Physiologie thyroïdienne Quelques rappels

La biosynthèse des hormones thyroïdiennes 1) Capture de l iode sous forme d iodure Concentration de l iode dans la thyroïde (facteur 30) Transporteur spécifique

3 La biosynthèse des hormones thyroïdiennes 1) Capture de l iode sous forme d iodure Concentration de l iode dans la thyroïde (facteur 30) Transporteur spécifique dont l expression à la surface des thyrocytes est régulée par la TSH 2) Oxydation des iodures Sous l effet de l H et d une enzyme la thyroperoxydase (TPO)

4 3) Iodation de la thyroglobuline Thyroperoxydase (TPO) Enzyme cible des antithyroïdiens de synthèse Condensation des iodotyrosines

5 4) Stockage de la thyroglobuline dans la colloïde 5) Transport de la thyroglobuline vers la membrane basale Dans des vésicules lysosomiales Libération de T3 et T4 à partir de la thyroglobuline par protéolyse 6) Libération de T4 et T3 dans le sang Les hormones thyroïdiennes libérées sont constituées de T4 ( 90 à 95%) et T3 (5 à 10 %)

7 Substance colloïde Pôle apical DIT a.a. DIT Organification de l iode Tg MIT MIT I 2 Stockage oxydation TPO + H 2 O 2 T4 Couplage T3 Tg T4 T3 Tg T3 T3 T3 T4 Tg Tg Tg T4 T4 T4 T4 lysosome hydrolyse T4 T4 Hormonosynthèse Mobilisation Sécrétion Pompe à iodures I - Cycle interne de l iode MIT DIT T4 T3 rt3 Pôle basal Captation iodures I - T3, T4, rt3 Circulation sanguine Figure 2 : les étapes de la synthèse hormonale thyroïdienne

8 Les hormones thyroïdiennes L Thyroxine ou T4 Triiodotyronine ou T3

9 Transport dans le sang des Hormones thyroïdiennes Les hormones thyroïdiennes sont très hydrophobes. Elles sont associées à des protéines porteuses : TBG : Thyroxin Binding Globulin TBPA : Thyroxin Binding PreAlbumin TTR : TransThyRétine 0,3 % de T3 et 0,03 % de T4 se trouvent sous une forme libre qui représente la fraction active

10 Dés-iodation périphérique de T4 en T3 Thyroxine 5 désiodase Enzyme cible des antithyroïdiens de synthèse Thyroxine 5 désiodase T3 biologiquement active T3 réverse non active Sites principaux de dés-iodation de T4 en T3: Foie et le rein

11 Catabolisme des hormones thyroïdiennes

12 Récepteur à la T3

13 Les hormones thyroïdiennes ont de multiples actions

14 L axe hypothalamo-hypophysaire - hypothalamus Rétrocontrôle négatif + - Antéhypophyse TRH Thyreotropin Releasing Hormone + TSH Thyroïd Stimulating Hormone thyroïde Hormones thyroïdiennes

15 Hypothyroïdies Principales pathologies thyroïdiennes Causes : ü Absence congénitale ü Ablation chirurgicale ü Atteintes de l hypophyse ou de l hypothalamus ü Stade terminal de la thyroïdite d Hashimoto ü Thyroïdite postpartum ü Infection thyroïdienne Thérapeutique : hormones thyroïdiennes en traitement de substitution

16 Hyperthyroïdies Causes : ü Thyroïdites (courte durée) ü Cause iatrogène (amodiarone CORDARONE) ü Maladie de Basedow ou Graves : maladie autoimmune avec des Ac antithyréotropes ü Nodules thyroïdiens isolés ou goître multinodulaire (adénome bénin) Thérapeutique : les antithyroïdiens de synthèse pour freiner le fonctionnement de la thyroïde

17 Ac anti R-TSH à activité «TSH-like» Signes cliniques associés à la maladie de Basedow

18 Cancer de la thyroïde Nodules cancéreux Thérapeutique : l Iode radioactif pour détruire les cellules cancéreuses in situ.

19 Médicaments des dysfonctionnements thyroïdiens

20 L iode radioactif On utilise l isotope I 131 qui émet des rayonnements β peu pénétrants mais de forte énergie c est à dire très destructeurs. Iodure I 131- de sodium Per os CAPSION Associer à un régime alimentaire pauvre en iodure pour faciliter la capture par la thyroïde. Faire précéder d un traitement par un antithyroïdien de synthèse Pour créer l euthyroïdie avant l administration

21 Indications : ü Cancer de la thyroïde : fortes doses (2000 à 3700 MBq) en complément d une thyrecdoïtomie (chirurgie) pour éliminer les reliquats de tissu tumoral ü Maladie de Basedow : dans les formes sévères (200 à 800 MBq) Contre-indications : Grossesse Lésion gastrique constipation

22 Les antithyroïdiens de synthèse Utilisés exclusivement par voie orale. Ils contiennent tous un groupement thiourée Dérivés du thioimidazole Carbimazole NEO-MERCAZOLE Thiamazole THYROZOL thiamazole Le thiamazole est le métabolite actif du carbimazole

23 Dérivés du thio2uracile Propylthiouracile PROPYLEX, PROPYLTHIOURACILE Benzylthiouracile BASDENE

Inhibition du couplage des iodotyrosines en iodotyronines

24 Propriétés pharmacologiques ü Inhibition de la thyroperoxydase qui assure l organification de l iode ü Inhibition du couplage des iodotyrosines en iodotyronines ü Blocage de la désiodation périphérique de la T4 en T3 Thioamides = ATS

25 Propriétés pharmacocinétiques ü Bonne résorption digestive ü Concentration élective dans la thyroïde (100 fois plus que dans le sang) ü Le carbimazole est transformé en thiamazole qui est le métabolite actif ü Faible passage transplacentaire des dérivés thiouraciles (médicaments de choix pour contexte de la grossesse) Indications : Dans les différentes étiologies d hyperthyroïdies : Maladie de Basedow : formes modérées : c est le seul traitement formes graves : traitement préalable par l iode radioactif utilisé à faible dose

Schémas thérapeutiques 1 er schéma Durée totale de 18 mois pour chaque schéma Traitement d attaque 4 à 6 semaines Diminution progressive des doses Traitement d

26 Schémas thérapeutiques 1 er schéma Durée totale de 18 mois pour chaque schéma Traitement d attaque 4 à 6 semaines Diminution progressive des doses Traitement d entretien 12 à 18 mois A R R Ê T 2 ème schéma Traitement d attaque 6 semaines doses d attaque + LEVOTHYROX 12 mois Diminution des doses 18 mois T R A I T E M E N T

27 Propylthiouracile PROPYLEX Dose d attaque : 300 à 450 mg/j Traitement entretien : 50 à 200 mg/j Benzylthiouracile BASDENE Dose d attaque : 150 à 200 mg/j Traitement entretien : 100 mg/j thiamazole THYROZOL Dose d attaque : 20 à 30 mg/j, 5 à 20 mg/j en présence de lévothyroxine Traitement entretien : 2,5 à 10 mg/j pris isolément

28 Effets indésirables ü Agranulocytose dans 0,3 à 0,6 % des cas ü Érythèmes, urticaires ü Troubles digestifs : hépatotoxicité du benzyl thiouracile ü arthralgies Interactions médicamenteuses ü Leur action est potentialisée par les sulfamides hypoglycémiants hydantoïne, iode et iodures ü En induisant l euthyroïdie, ils diminuent l action des AVK. En effet l hyperthyroïdie induit une augmentation du catabolisme de la vitamine K

29 Surveillance du traitement ü Dosage de première intention : TSH. Deux dosages successifs sont nécessaires pour affirmer l hyperthyroïdie ü Dosage de T4L et plus rarement T3L ü NFS régulièrement en raison de la toxicité hématologique ü Recherche des Ac antitshr (signe de rechute de la maladie de Basedow) Grossesse et allaitement ü Le propylthiouracile est indiqué dans ce contexte. Les dérivés du thiamidazole sont contre-indiqués au premier trimestre ü Pour l allaitement on préfère le propylthiouracile. Le néomercazole est contre-indiqué.

30 Les hormones thyroïdiennes Dérivés de synthèse Lévothyroxine (25 à 200 µg) LEVOTHYROX, L-THYROXINE Liothyronine (25 µg) CYNOMEL Lévothyroxine (100 µg) +liothyronine (20 µg) EUTHYRAL

31 Mécanisme d action Pharmacocinétique ü résorption digestive rapide ü Liaison à des protéines porteuses spécifiques (TBG, TBPA ) ü T3 a une demi-vie de 24 heures ü T4 a une demi-vie de 5 à 7 jours : T4 est désiodée en T3 ü Catabolisme : glycurono et sulfoconjugaison

32 Effets indésirables : ü Aggravation de toutes les cardiopathies ü Anxiété, insomnie ü Amaigrissement ü Diarrhées ü Rares accidents allergiques Interactions médicamenteuses: ü Potentialisation de la fraction libre par déplacement de leur liaison aux protéines porteuses : salicylates, phénytoïne, héparine ü Diminution de la fraction libre par augmentation de la concentration en protéines porteuses (TBG) : oestrogènes et antioestrogènes Indications: Les hypothyroïdies de différentes étiologies (cf généralités) Traitement au long court

33 Schéma thérapeutique LT4 : Une seule prise quotidienne 25 µg/j dose de départ Augmentation par palier de la posologie jusqu à 100 à 150 µg/j LT3 : 3 administrations par jour ¼ ou ½ comprimé à 25 µg/j en 3 prises : dose de départ Augmentation par palier de la posologie jusqu à 75 µg/j LT3 est réservée au traitement d urgence des hypothyroïdies sévères : Plus délicate à manipuler, expose à des surdosages et 3 prises/j LT4 est une «prodrogue» de LT3 Pas d intérêt de la forme combinée EUTHYRAL

34 Surveillance du traitement : Etablir la réalité de l hypothyroïdie sur deux dosages successifs Bilan coronaire de départ Dosage TSH surtout ou T4 ou T3 libres Ø 5 à 6 semaines après l initiation du traitement Ø tous les mois jusqu à l équilibre (obtenu environ à 6 mois) Ø au-delà de l équilibre, dosage tous les 6 mois

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