Composition. Excipients. Poudre: lactose monohydraté. Solvant: solution de chlorure de sodium 0,9%.

Transcription

1 Fostimon Composition Principe actif: hormone folliculostimulante humaine (urofollitropine, FSH), extraite de l urine humaine. Pays de provenance: République populaire de Chine. Excipients Poudre: lactose monohydraté. Solvant: solution de chlorure de sodium 0,9%. Forme galénique et quantité de principe actif par unité Poudre lyophilisée correspondant à 75 U.I. ou 150 U.I. de FSH par flacon. Indications/Possibilités d emploi Un traitement par la FSH suivi d une administration de gonadotrophine chorionique humaine (hcg) est indiqué dans l induction de l ovulation chez les femmes infertiles atteintes de dysfonctionnement hypothalamique-hypophysaire qui présentent une spanioménorrhée ou une aménorrhée. Ces femmes sont classées dans le Groupe II de l OMS et en thérapie primaire sont habituellement traitées par le citrate de clomifène. La majorité de ces femmes présentent un syndrome d ovaire polycystique. Fostimon offre donc les perspectives thérapeutiques les plus favorables chez les patientes dont le déséquilibre du rapport LH:FSH doit être corrigé tout en évitant un apport exogène de LH. La FSH (Fostimon) peut être utilisée pour stimuler un développement folliculaire multiple chez les patientes participant à un programme de procréation médicalement assistée, tel que fécondation in vitro (FIV), transfert intratubaire de gamètes (GIFT) et transfert intratubaire d embryons (ZIFT). Posologie/Mode d emploi Un traitement par des hormones gonadotropes ne devrait être entrepris que par un médecin spécialiste expérimenté dans le diagnostic et le traitement des troubles de la fertilité et après exclusion de toute autre cause d infertilité (mécanique, immunologique ou andrologique), et seulement lorsqu un suivi endocrinologique et clinique approprié du traitement peut être assuré.

2 Induction de l ovulation chez les femmes atteintes d un dysfonctionnement hypothalamiquehypophysaire qui présentent une spanioménorrhée ou une aménorrhée (Groupe II de l OMS) Le but du traitement est de porter à maturité un seul follicule de Graaf en l espace de quelques jours à l aide de doses individuellement ajustées de FSH (Fostimon), puis de déclencher l ovulation à l aide d une injection de gonadotrophine chorionique humaine (hcg). Ce traitement comporte donc 2 phases: 1 ère phase: on administre 1 2 flacons de Fostimon 75 U.I. par jour par voie i.m. ou s.c.. Chez les femmes réglées, le traitement devra commencer au cours des 7 premiers jours du cycle. La maturation folliculaire est évaluée à l aide de contrôles hormonaux et d un examen clinique. Les indispensables contrôles hormonaux comprendront la définition des oestrogènes plasmatiques (ou urinaires); l examen clinique comportera la détermination de la grandeur du follicule dominant par ultrasonographie. L administration de Fostimon sera poursuivie jusqu à ce que le taux d oestrogènes et la dimension du follicule dominant indiqueront que la patiente se trouve en phase préovulatoire: oestradiol plasmatique pg (1,1 2,9 pmol)/ml; diamètre moyen du follicule dominant mm. Ce résultat est en général atteint après 7 12 jours de traitement. En cas de progression trop lente de la maturation folliculaire, la dose peut être augmentée sans toutefois dépasser 450 U.I. de FSH par jour (6 flacons de Fostimon 75 U.I. ou 3 flacons de Fostimon 150 U.I.). En l absence de réponse adéquate après 4 semaines de traitement, ce cycle devra être abandonné. En cas de réponse excessive, le traitement devra être interrompu et l on ne devra plus injecter d hcg (voir «Mises en garde et précautions»). Le traitement pourra être réinitié lors du prochain cycle à un dosage inférieur à celui du cycle précédent. 2 ème phase: lorsque la phase préovulatoire est évidente, on provoque l ovulation en injectant 5000 à U.I. d hcg un jour après la dernière injection de FSH (Fostimon). L ovulation a en général lieu 32 à 48 heures plus tard. On recommandera à la patiente d avoir des rapports sexuels tous les jours à partir du jour précédant l administration de l hcg et jusqu à ce que l ovulation soit mise en évidence. Si aucune grossesse n est obtenue en dépit de la mise en évidence d une ovulation, le traitement peut être répété selon le même schéma et ceci pendant au moins 2 cycles de traitement. Si la phase préovulatoire révèle la présence de plusieurs follicules d un diamètre supérieur à mm, il y a risque d une grossesse multiple. Pour l éviter, on renoncera à administrer l hcg et on commencera un nouveau cycle de traitement. L injection sous-cutanée peut être faite par la patiente elle-même. Il est alors impératif qu elle suive strictement les instructions et les recommandations du médecin. Induction d un développement folliculaire multiple dans le cadre d un programme de procréation médicalement assistée

3 Le dosage de Fostimon doit être adapté individuellement à chaque patiente selon les résultats quotidiens des contrôles hormonaux et de l échographie. 1 ère phase: chez les femmes réglées, le traitement commence le 2 ème ou 3 ème jour du cycle avec une posologie de U.I. de FSH par jour, i.m. ou s.c., en ajustant la posologie (maximum 450 U.I. par jour) en fonction de la réponse ovarienne jusqu à ce qu une maturation folliculaire adéquate soit atteinte, à savoir un taux plasmatique d oestradiol de 1 3 pmol/ml/follicule et un diamètre des follicules matures de mm. Dans la majorité des cas, la durée de ce traitement ne dépassera pas 10 jours. 2 ème phase: l ovulation est provoquée par l injection de 5000 à U.I. d hcg un jour après la dernière injection de FSH. La désensibilisation avec un agoniste de la GnRH est fréquemment utilisée pour supprimer le pic de LH endogène et contrôler la sécrétion de base de LH. Dans le schéma thérapeutique le plus courant, on commence l administration de Fostimon environ 2 semaines après le traitement par l agoniste, les deux traitements étant poursuivis jusqu à l obtention d une croissance folliculaire adéquate. Par exemple, on administrera 225 U.I. de Fostimon/jour (voie s.c. ou i.m.) durant les 7 premiers jours. La dose sera ensuite adaptée en fonction de la réponse ovarienne. En cas de réponse excessive, le traitement devra être interrompu et l on ne devra plus injecter d hcg (voir «Mises en garde et précautions»). Mode d administration Fostimon peut être injecté par voie intramusculaire ou sous-cutanée. La solution à injecter doit être reconstituée à l aide du solvant fourni dans l emballage immédiatement avant son emploi. Afin d éviter l injection de volumes trop importants, il est possible de dissoudre jusqu à 3 flacons de Fostimon 75 U.I. ou 150 U.I. dans 1 ml de solvant. Afin d accélérer la dissolution du lyophilisat, le flacon sera lentement retourné en prenant soin d éviter la formation de mousse. Une fois reconstituée, la solution de Fostimon doit être immédiatement injectée. Pédiatrie Fostimon n est pas indiqué chez les enfants ou les adolescents de moins de 18 ans. Contre-indications Hypersensibilité connue à l un des composants de Fostimon; grossesse, allaitement; ménopause précoce; stérilité sans atteinte à la maturation folliculaire normale (p.ex. d origine tubaire ou cervicale), sauf pour les patientes participant à un programme de procréation médicalement assistée;

4 cystes ovariens sans rapport avec le syndrome des ovaires polycystiques; hémorragies gynécologiques d étiologie inconnue; insuffisance ovarienne hypergonadotrope; hyperprolactinémie; endocrinopathie d origine thyroïdienne ou surrénale; carcinomes de l ovaire, de l endomètre ou du sein; tumeurs de l hypophyse ou de l hypothalamus; administration d hcg en cas de soupçon d un syndrome d hyperstimulation ovarienne, à savoir dans le cas d une stimulation folliculaire simple: oestradiol plasmatique 4 pmol/ml ( 1100 pg/ml) et/ou 3 follicules 16 mm, dans le cas d une stimulation folliculaire multiple (protocole de procréation médicalement assistée): oestradiol plasmatique 11 pmol/ml ( 3000 pg/ml) en présence de 20 follicules de diamètre 12 mm. En outre Fostimon est sans effet dans les états incompatibles avec une grossesse, p.ex. en cas d insuffisance ovarienne primaire, de malformation des organes sexuels ou de fibrome utérin. La fertilité du partenaire doit aussi être évaluée avant le début du traitement. Mises en garde et précautions La FSH (Fostimon) et l hcg doivent être administrées avec précaution et en doses appropriées, afin d éviter des hyperstimulations ovariennes et des grossesses multiples. La patiente doit être soumise à un contrôle endocrinologique et clinique au moins tous les deux jours pendant toute la durée du traitement et pendant les deux semaines suivant son interruption. Une réaction oestrogénique exagérée due à la FSH ne provoque en général aucun symptôme d hyperstimulation. Ce n est qu après l administration d hcg qu une hyperstimulation risque de se produire (voir «Posologie/Mode d emploi» et «Contre-indications»). Les signes cliniques d une hyperstimulation ovarienne sont dans les cas bénins ou de gravité moyenne: douleurs pelviennes ou sensation de tension abdominale accompagnées d un agrandissement des ovaires. Dans les cas de gravité moyenne à grande (<1% des cas), les signes cliniques sont: hypertrophie subite et marquée des ovaires, ascite avec ou sans épanchement pleural et troubles hémodynamiques, rupture des cystes ovariens suivie d une péritonite. Les symptômes d une hyperstimulation se manifestent en général 1 2 semaines après l administration de l hcg. C est pour cette raison que les patientes doivent être surveillées pendant au moins 2 semaines après la dernière injection. Si toutefois une symptomatologie douloureuse devait se manifester seulement 3 semaines ou plus après l arrêt du traitement, son origine devrait être recherchée dans un avortement (imminent) ou une grossesse extra-utérine. Dans le cas d une hyperstimulation de degré moyen, un contrôle attentif de la patiente devrait suffire. En revanche, en cas d ascite ou de complications plus graves, la patiente doit être hospitalisée et être soumise entre autres à une surveillance électrolytique et hémodynamique.

5 Dans les cas graves (mais rares), un syndrome d hyperstimulation ovarienne avec forte hypertrophie des ovaires peut aller de pair avec une accumulation éventuelle de liquides dans l abdomen ou le thorax, ainsi que des complications thromboemboliques plus sérieuses. Ces dernières peuvent également, très rarement, être observées indépendamment d un syndrome d hyperstimulation ovarienne. Les femmes en traitement de superovulation courent plus de risques de développer une hyperstimulation due à une réponse oestrogénique excessive et un développement multifolliculaire. L aspiration de tous les follicules avant l ovulation peut diminuer un tel risque d hyperstimulation. Le risque d une hyperstimulation est toutefois réduit à un minimum si l on respecte strictement la posologie recommandée ainsi que les mesures de précaution. Avant le début du traitement de son infertilité par des gonadotrophines, la patiente devrait être informée qu un tel traitement augmente le risque de grossesses multiples et d avortements spontanés. Il n y a toutefois aucune indication que par rapport aux nouveaux-nés issus de grossesses spontanées, le risque de malformation foetale soit accru. Interactions Aucune interaction cliniquement significative n a été rapportée avec Fostimon. L utilisation concomitante de Fostimon et de citrate de clomifène peut potentialiser la réponse folliculaire, alors qu une désensibilisation hypophysaire concomitante par un agoniste de la GnRH peut nécessiter l augmentation de la posologie de Fostimon pour obtenr une réponse ovarienne adéquate. Aucune incompatibilité médicamenteuse n a été rapportée. Malgré cela, Fostimon ne doit pas être mélangé à d autres médicaments dans une même seringue. Grossesse/Allaitement Il existe des évidences de risque foetal basées sur l expérience chez l être humain ou l animal et le médicament est donc contre-indiqué chez la femme enceinte. Il n est pas connu si la FSH passe dans le lait maternel et quels effets elle pourrait exercer sur le nourrisson allaité. C est pourquoi le médicament est contre-indiqué chez la femme qui allaite. Effet sur l aptitude à la conduite et l utilisation de machines Jusqu à ce jour on ne connaît aucune influence de Fostimon sur l aptitude à la conduite et l utilisation de machines. Effets indésirables Les effets indésirables suivants sont listés selon leur classe organique et leur fréquence d apparition: très fréquents (>1/10), fréquents (>1/100, <1/10), occasionnels (>1/1000, <1/100), rares

6 (>1/10 000, <1/1000), très rares (<1/10 000). Troubles généraux et réactions au site d injection Très rares: fièvre et réaction locale à l endroit de l injection. Troubles gastro-intestinaux Très rares: nausées, vomissements. Peau Très rares: éruptions cutanées. Troubles musculo-squelettiques Très rares: douleurs articulaires. Troubles des organes de reproduction et des seins Très rares: sensibilité mammaire. Toutes les complications plus graves d un traitement par les gonadotrophines sont en principe dues à une hyperstimulation ovarienne (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»). L incidence de grossesses multiples dans le cadre d une thérapie à l aide de gonadotrophines est d environ 20%. Dans la majorité des cas il s agit de grossesses gémellaires. Le risque de grossesses multiples lors d un protocole de procréation médicalement assistée est lié au nombre d embryons replacés. Avortements: le taux d avortements est supérieur à celui de la population normale, mais comparable à celui des femmes présentant d autres problèmes de fertilité. Le risque d une grossesse ectopique est plus élevé que dans une population normale, mais il concerne surtout les femmes ayant des antécédents de pathologie tubaire. Dans de rares cas, des thrombo-embolies artérielles et des occlusions vasculaires périphériques et cérébrales (p.ex. embolie ou infarctus pulmonaire, ictus cérébral) ont été associées au traitement par des gonadotrophines, même en dehors d une hyperstimulation ovarienne. Un tel risque ne peut être exclu pour un traitement par Fostimon ou Fostimon/hCG. Le principe actif contenu dans ce produit est extrait de l urine humaine. Le risque de transmission d agents infectieux de nature connue ou inconnue ne peut donc pas être définitivement exclu. Surdosage

7 La toxicité aiguë des gonadotrophines est très faible. Toutefois, un surdosage pendant deux jours ou plus est susceptible de provoquer un syndrome d hyperstimulation ovarienne (voir «Mises en garde et précautions»). Propriétés/Effets Code ATC: G03GA04 La FSH est une hormone sécrétée par les cellules gonadotropes de l antéhypophyse. Fostimon est une préparation d hormone contenant de la FSH urinaire (urofollitrophine) hautement purifiée. Le principe actif est extrait de l urine de femmes ménopausées, puis libérée de sa teneur en LH. La sécrétion de FSH est permanente chez l homme, cyclique chez la femme, mais présente durant les deux phases, celle folliculaire et celle lutéale du cycle menstruel normal. La FSH stimule la croissance, la maturation et le fonctionnement des follicules, ce qui favorise la production des oestrogènes. De cette façon l endomètre est stimulé à proliférer et rend possible l implantation et la nidation d un ovule fécondé. Pharmacocinétique Absorption Au cours d une étude avec des femmes participant à un programme de FIV, avec l administration s.c. de 225 U.I./jour pendant 7 jours (avec dosage individuellement ajusté par la suite), des concentrations maximales de 23,4 pg/ml (±8,8 pg/ml) ont été atteintes. Elimination Après administration intramusculaire ou sous-cutanée, la biodisponibilité de la FSH est de l ordre de 70 à 75% et il est connu qu elle est éliminée en deux phases. La demi vie d élimination de la première phase est d environ 4 heures, tandis que celle de la deuxième phase est d environ 70 heures. Par conséquent, même 72 heures après l administration les taux sériques de FSH sont encore significativement au-dessus des valeurs de base. L excrétion rénale de FSH sous forme biologiquement et immunologiquement intacte est insignifiante. Cinétique dans des situations cliniques particulières Il n est pas connu à ce jour si des troubles de la fonction rénale ou hépatique influencent les propriétés pharmacocinétiques de l urofollitropine. Données précliniques

8 La sûreté de Fostimon est bien documentée par la littérature. Des études in vitro de mutagénèse et d irritation locale avec Fostimon ont tout de même été effectuées et aucune activité mutagène n a été observée pour des concentrations de 100 µg/coupelle; l injection sub-cutanée a été bien tolérée et une potentielle irritation locale peut être exclue. Remarques particulières Incompatibilités Aucune étude de compatibilité n ayant été effectuée, ce médicament ne doit pas être mélangé à d autres médicaments. Stabilité Fostimon ne doit pas être utilisé au-delà de la date d échéance indiquée sur l emballage après «EXP». Conservation Fostimon doit être conservé à température ambiante (15 25 C). Remarques concernant la manipulation Fostimon doit être injecté immédiatement après sa reconstitution avec le solvant joint à l emballage. Numéro d autorisation (Swissmedic). Titulaire de l autorisation IBSA Institut Biochimique SA, 6903 Lugano. Mise à jour de l information Septembre Copyright 2017 IBSA Institut Biochimique SA