Utilisation de l apixaban

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1 Utilisation de l apixaban Recommandations du groupe d experts «Apixaban et anesthésiologie» Version remaniée de novembre 2015 Réalisé par le groupe d experts: «Apixaban et anesthésiologie»: Prof. Dr. Donat R. Spahn, Prof. Dr. Alain Borgeat, Prof. Dr. Wolfgang Korte, Prof. Dr. François Mach, Prof. Dr. Krassen Nedeltchev Le groupe d experts «Apixaban et anesthésiologie» est financé par Bristol-Myers Squibb SA et Pfizer AG. Les présentes directives restituent seulement l avis des membres du groupe de travail. *La dernière version des directives peut être consultée sur le site Internet

2 Table des matières 1. Posologie de l apixaban pour les indications autorisées Applications thérapeutiques de l apixaban 1.2. Forme galénique et quantité de principe actif par unité 1.3. Posologie de l apixaban 1.4. Diminution de la posologie d apixaban 1.5. Procédure en cas d oubli d une dose d apixaban 1.6. Contre-indications et mises en garde 2. Pharmacocinétique de l apixaban 8 3. Influence sur les tests de coagulation et mesure de l apixaban Influence de l apixaban sur les tests de coagulation 3.2. Mesure du taux d apixaban 3.3. Déterminations du taux plasmatique dans quelles situations? 4. Initiation ou passage sous traitement apixaban Initiation du traitement apixaban (Check-list) 4.2. Passage d un autre anticoagulant à l apixaban ou vice versa 5. Prise en charge des patients sous apixaban en cas de procédures invasives et d interventions chirurgicales Apixaban en cas de procédures invasives et d interventions chirurgicales 5.2. Apixaban en cas d interventions et d actes invasifs urgents 5.3. Apixaban en cas d anesthésie rachidienne/ péridurale et de blocs profonds 5.4. Apixaban en cas de blocs nerveux périphériques 6. Début d administration postopératoire après arthroplasties électives de la hanche ou du genou Interactions Surdosage/intoxication Prise en charge d une hémorragie active en cas de suspicion de prise d apixaban Recherche d informations 9.2. Tests en laboratoire 9.3. Application des mesures courantes en milieu hospitalier en cas d hémorragies 9.4. Antidote Abréviations AAS = Acide acétylsalicylique (aspirine) ACO = Anticoagulation orale AINS = Anti-inflammatoires non stéroïdiens ASC = Aire sous la courbe AVK = Antagoniste de la vitamine K CCP = Concentré de complexe prothrombique C max = Concentration maximale CrCl = Clairance de la créatinine DV = Demi-vie EP = Embolie pulmonaire 2 FANV = Fibrillation auriculaire non valvulaire HBPM = Héparine de bas poids moléculaire HNF = Héparine non fractionnée INR = International Normalized Ratio TEV = Thromboembolie veineuse TT = Temps de thrombine TTPa = Temps de thromboplastine partielle activée TVP = Thrombose veineuse profonde

3 Utilisation de l apixaban Recommandations du groupe d experts «Apixaban et anesthésiologie»* L apixaban est un anticoagulant oral direct autorisé en Suisse chez l adulte (1) depuis août 2011 dans le cadre de la prévention des thromboembolies veineuses (TEV) survenant suite à une arthroplastie élective de la hanche ou du genou, (2) depuis octobre 2013 dans le cadre de la prévention des accidents vasculaires cérébraux et des embolies systémiques en cas de fibrillation auriculaire non valvulaire, et (3) depuis avril 2015 également dans le cadre du traitement des thromboses veineuses profondes (TVP) et des embolies pulmonaires (EP) et de la prévention des TVP et EP récidivantes chez l adulte. 1 En raison des données disponibles toujours plus complexes et des différentes posologies des anticoagulants disponibles, le besoin d un encadrement relatif à leur utilisation dans la pratique clinique se fait de plus en plus ressentir. Le groupe d experts «Apixaban et anesthésiologie» se réunit régulièrement pour remanier les directives pratiques en vue d une utilisation sûre et adaptée de l apixaban dans toutes les indications autorisées 1. Les présentes directives se concentrent sur l utilisation de l apixaban dans les domaines de l anesthésiologie et la médecine d urgence. Ce sont entre autres les données originales de plus de patients traités par l apixaban dans sept études de phase III (ADVANCE-1, 2, 3 2-4, ARISTOTLE 5, AVERROES 6, AMPLIFY 21 et AMPLIFY-EXT 22 ), l avis d experts se basant sur l information professionnelle européenne 7 et suisse 1, ainsi que les conclusions par analogie des recommandations locorégionales sur les anesthésies des patients sous HBPM qui servent de base à la procédure recommandée par le groupe d experts. Nous nous réjouissons de pouvoir vous aider à utiliser l apixaban au travers des directives validées par le comité directeur de la SSAR. Prof. Dr. med. Donat R. Spahn Prof. Dr. med. Alain Borgeat Présidents du groupe d experts sur l apixaban et l anesthésiologie («Apixaban et anesthésiologie») * Groupe d experts en charge de l élaboration des directives actuelles: Prof. Dr. Donat R. Spahn Prof. Dr. Alain Borgeat Prof. Dr. Wolfgang Korte Prof. Dr. François Mach Prof. Dr. Krassen Nedeltchev Les directives actuelles reflètent les avis des membres du groupe d experts et sont financées par le comité directeur de la Société Suisse d Anesthésiologie et de Réanimation (SSAR). Les versions actuelles des directives peuvent être consultées sur le site Internet dans la section «Anesthésie / Informations concernant des médicaments». 3

4 1. Posologie de l apixaban pour les indications autorisées Applications thérapeutiques de l apixaban 1 Prévention de l accident vasculaire cérébral et de l embolie systémique chez les patients adultes atteints de fibrillation auriculaire non valvulaire Traitement de la thrombose veineuse profonde et de l embolie pulmonaire et prévention de la récidive de thrombose veineuse profonde et d embolie pulmonaire chez l adulte Prévention des événements thromboemboliques veineux chez les patients adultes après une opération programmée pour prothèse de la hanche ou du genou 1.2. Forme galénique et quantité de principe actif par unité 1 Comprimés filmés d apixaban 5 mg ou 2.5 mg 1.3. Posologie de l apixaban 1 Les comprimés ne sont pas représentés dans leur taille originale. Indication Durée du traitement a. Posologie standard Prévention des accidents vasculaires cérébraux en cas de FANV Illimité dans le temps* b. Fonction rénale diminuée Phase aiguë # (7 jours) Traitement et prévention des TVP et des EP Tableau 1: Aperçu de la posologie et remarques pratiques relatives à l utilisation sûre et efficace de l apixaban dans toutes les indications ( = posologie standard selon l indication). Pour connaître le contenu complet des indications, veuillez consulter l information professionnelle actuelle sur 4 Traitement # Prévention ## (après 6 mois) Prévention des TEV après interventions orthopédiques Hanche: jours Genou: jours 2x 5 mg 2x 10 mg 2x 5 mg 2x 2.5 mg 2x 2.5 mg CrCl 50 ml/min CrCl ml/min CrCl ml/min Non recommandé (avis des experts)* CrCl < 15 ml/min Non recommandé c. Autres Alimentation Peut être pris pendant ou en dehors des repas Cardioversion (FANV) Les patients peuvent rester sous traitement par apixaban lorsqu ils sont soumis à une cardioversion

5 # Durée du traitement pour le traitement de la TVP aiguë ou de l EP 1 Les patients présentant une TVP aiguë ou une EP ne nécessitent pas de phase de run-in par héparines 1. La dose recommandée est de 10 mg d apixaban 2x par jour durant les 7 premiers jours suivis de 5 mg 2x par jour 1. Dans l étude AMPLIFY, un traitement par HBPM, AVK ou fondaparinux était permis jusqu à 48 heures avant de commencer l apixaban 10 mg 2x par jour. 21 Selon les recommandations médicales actuelles, une durée de traitement courte (au moins 3 mois) sera fondée sur des facteurs de risques transitoires (par exemple une chirurgie récente, un traumatisme, une immobilisation). 1 ## Durée du traitement pour la prévention de la récidive de TVP ou d EP 1 Pour la prévention de la récidive de TVP ou d EP, la dose recommandée est de 2.5 mg d apixaban 2x par jour. Lorsqu une prévention de la récidive de TVP et d EP est indiquée, la dose de 2.5 mg d apixaban 2x par jour sera instaurée à l issue d au moins 6 mois de traitement par apixaban 5 mg 2x par jour ou par un autre anticoagulant. 1 La durée du traitement global sera personnalisée après évaluation rigoureuse du bénéfice du traitement par rapport au risque d hémorragie. 1 La durée du traitement dans les études AMPLIFY 21 et AMPLIFY-EXT 22 étaient de respectivement 6 et 12 mois. L absorption d aliments n a pas d effet sur l ASC ou la C max d apixaban à une dose de 10 mg. 1 5

6 1.4. Diminution de la posologie d apixaban 1 Dans le cadre de la prévention des accidents vasculaires cérébraux en cas de FANV, aucun ajustement posologique n est nécessaire sur la base de la CrCl seule. Une réduction de la dose à 2.5 mg d apixaban 2x par jour est cependant nécessaire chez les patients présentant au moins 2 des critères suivants: âge 80 ans poids 60 kg créatinine sérique 133 μmol/l au moins 2 critères satisfaits Illustration 1.1: Critères de réduction du traitement apixaban de 5 mg 2x par jour à 2.5 mg 2x par jour Dans le cadre du traitement des TVP et des EP, de la prévention de leur récidive, ainsi que de la prévention des thromboembolies veineuse (TEV) après interventions orthopédiques, aucun ajustement posologique pour l apixaban n est nécessaire sur la base des caractéristiques du patient comme l âge, le poids ou la créatinine sérique Procédure en cas d oubli d une dose d apixaban 1 En cas d oubli d une dose, le patient devrait prendre la dose d apixaban oubliée et poursuivre son traitement avec deux prises par jour comme avant Tag Jour 1 Tag Jour 2? 08:00 20:00 08:00 12:00 20:00 Dose du matin oubliée? Prendre immédiatement la dose du matin oubliée Illustration 1.2: Exemple de procédure à suivre lors de l oubli d une dose d apixaban # Prendre la dose du soir # Avis des experts non publié. Les comprimés ne sont pas représentés dans leur taille originale. 6

7 1.6. Contre-indications et mises en garde Contre-indications 1 Hypersensibilité au principe actif ou à l un des excipients Saignement évolutif cliniquement significative Maladies hépatiques associées à une coagulopathie et à un risque de saignement cliniquement significatif, insuffisance hépatique sévère (Child Pugh C) Utilisation non recommandée 1# Chez les patients présentant une clairance de la créatinine < 30 ml/min* et les patients sous dialyse En cas d utilisation concomitante d inducteurs puissants des CYP3A4 et de la P-gp dans le cadre du traitement des TVP et des EP Chez les patients hémodynamiquement instables et présentant une EP aiguë ou nécessitant une thrombolyse ou une embolectomie pulmonaire Chez les patients ayant subi une chirurgie pour fracture de la hanche récemment* Chez les patients porteurs de prothèses valvulaires cardiaques En cas de grossesse ou d allaitement Utilisation avec précaution 1# Chez les patients atteints d insuffisance hépatique légère à modérée (Child Pugh A ou B) En cas d utilisation simultanée d AINS, y compris l acide acétylsalicylique (AAS) En cas de maladies ulcéreuses évolutives du tractus gastro-intestinal Chez les patients souffrant d une endocardite bactérienne L innocuité et l efficacité de l apixaban chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans n ont pas été établies. * Avis des experts non publié # Pour obtenir l aperçu complet de tous les avertissements, veuillez consulter l information professionnelle actuelle disponible sur 7

8 2. Pharmacocinétique de l apixaban Biodisponibilité Env. 50% 1 Prise avec ou sans aliments 1 Plafonnement du taux plasmatique? Délai d atteinte de la concentration maximale (t max ) Anticoagulation: délai d action Apixaban Enoxaparine Marcoumar Sintrom Jusqu à 10 mg, pharmacocinétique linéaire; >10 mg, absorption limitée et biodisponibilité réduite 1 s.c. env. 100% % Au moins 60% 14 Non, possibilité de taux très élevés 13 8 Non, possibilité de taux très élevés Non, possibilité de taux très élevés 3 4 h h 1-3 h après une prise unique de 10 mg 14 Début d effet rapide 15 Demi-vie Env. 12 h 1 (12 h entre 18 et 40 ans; 15 h à 65 ans) 17 Influence de la fonction rénale sur le taux d anticoagulants Après l arrêt, intervalle après lequel les anticoagulants n influencent que faiblement l hémostase** Facteurs liés aux patients pouvant prolonger cet intervalle** Faible 27% éliminés par voie rénale 1 Au bout de 30 min h Action complète au bout de 5-7 jours 16 Env h h 13 Env. 160 h h 14 Grande Essentiellement éliminés par voie rénale 13 demi-vie de 17 h chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère h Prophylaxie: > 6 h Fonction rénale, fonction hépatique Traitement: > 8 h Fonction rénale Faible Essentiellement éliminés par voie hépatique 16 INR 2,5 >60 88 h Grandes variations entre les patients Niveau de la dose d entretien, alimentation, co-médication, fonction hépatique Tableau 2: Propriétés pharmacologiques de l apixaban, l enoxaparin et d AVK Accumulation non exclue 14 INR 2,5 >48 72 h Grandes variations entre les patients Niveau de la dose d entretien, alimentation, co-médication, fonction hépatique

9 L apixaban présente une pharmacocinétique semblable à l HBPM. Le taux plasmatique fluctue rapidement. Le délai d action est rapide et le taux sanguin maximal atteint 3-4 h après la prise du comprimé. 1 L apixaban offre une biodisponibilité d env. 50% et est éliminé par voie rénale (27%) et extrarénale (y compris métabolisme et élimination biliaire). 1 * L absorption d aliments n a pas d effet sur l ASC ou la C max d apixaban à une dose de 10 mg. 1 * 9

10 3. Influence sur les tests de coagulation et mesure de l apixaban 3.1. Influence de l apixaban sur les tests de coagulation L apixaban influence les résultats de différents tests de coagulation (cf. tableau 3). Les modifications des paramètres de coagulation observées aux doses thérapeutiques attendues sont faibles et très variables. Ils ne sont pas recommandés pour évaluer les effets pharmacodynamiques d apixaban. Des valeurs normales n excluent pas une prise d apixaban. Quick (%) INR TTPa TT Fibrinogène D-Dimères Apixaban â á á Tableau 3: Effets d un traitement par apixaban sur différents tests de coagulation (adapté d après Gavillet, Angelillo-Scherrer 23 et l information professionnelle 1 ) La relation entre les concentrations plasmatiques d apixaban et l activité anti-fxa est linéaire sur une large gamme de doses d apixaban. 19 Ainsi, la mesure de l activité anti-fxa peut être utile pour évaluer l activité anticoagulante de l apixaban Mesure du taux d apixaban Le traitement par apixaban ne nécessite pas de surveillance systématique de l exposition. Cependant, dans certaines situations (cf. 3.3), le taux d apixaban peut être mesuré par un test chromogénique anti-fxa. On dispose actuellement de données établies à partir d études cliniques sur le test chromogénique Rotachrom héparine. L activité anti-fxa et le taux d apixaban attendus à l état d équilibre fluctuent d un individus à l autre. 7 Le rapport (95 eme /5 eme percentiles) des taux plasmatiques médians se situe entre 4 et 6. 7 Aucune valeur cliniquement significative pour les patients seuls ne peut être dérivée des valeurs moyennes issues des études cliniques Déterminations du taux plasmatique dans quelles situations? Bien que le traitement par apixaban ne nécessite pas de surveillance systématique de l exposition, le test Rotachrom anti-fxa permet d évaluer l activité anti-fxa de l apixaban dans des situations exceptionnelles. La mesure de l activité anti-fxa pour l apixaban doit être prise en compte dans les situations suivantes*: Patients présentant des saignements évolutifs inexpliqués Détérioration aiguë de la fonction rénale Pas ou peu d information sur la dernière prise d apixaban avant une intervention d urgence Suspicion d intoxication 10

11 4. Initiation ou passage sous traitement apixaban 4.1. Initiation du traitement apixaban (Check-list) Commencer le traitement par la dose spécifi ée pour l indication en question, cf. chapitre Les informations suivantes doivent être vérifi ées avant la prise d apixaban*: Existe-t-il des contre-indications ou des mises en garde (cf. chapitre 1.6.)? Chez les patients avec FANV Détermination de la clairance de la créatinine et éventuellement ajustement posologique en fonction des résultats (cf. chapitre 1.4.) Anamnèse de saignements Chez les patients à risque élevé pour saignements déterminer la valeur initiale de l hémoglobine 4.2. Passage d un autre anticoagulant à l apixaban ou vice versa Passage d AVK à l apixaban Lors du passage d un traitement par AVK à l apixaban, l administration d apixaban sera effectuée après l arrêt de l AVK et dès qu une valeur INR («International Normalized Ratio») de <2.0 sera atteinte. 1 Arrêt du traitement par AVK Mesure régulière de l INR jusqu à un INR < 2.0 Début de la prise d apixaban AVK STOP Apixaban 2 x/j. Jours Illustration 2.1.: Exemple de procédure en cas de passage d anticoagulants oraux (Marcoumar, Sintrom ) à 5 mg d apixaban 2x par jour* Les comprimés ne sont pas représentés dans leur taille originale. 11

12 Passage d anticoagulants administrés par voie parentérale à l apixaban ou vice versa Héparine de bas poids moléculaire (HBPM): Ces anticoagulants présentent une pharmacocinétique très semblable et peuvent de ce fait être intervertis selon un rapport 1:1 (pour consulter les données pharmacocinétiques, cf. chapitre 2). En général, le passage du traitement par un anticoagulant parentéral à l apixaban (et vice versa) peut être effectué lors de la prochaine administration. 1 Dernière dose d HBPM Début de l apixaban à l occasion de la dose suivante prévue HBPM Apixaban 2 x/j. Jours Dernière dose d apixaban Début de l HBPM à l occasion de la dose suivante prévue Apixaban 2 x/j. HBPM Jours Illustration 2.2.: Exemple de procédure en cas de passage d anticoagulants parentéraux (Enoxaparin, Dalteparin, etc.) à 5 mg d apixaban 2x par jour et inversement* On ne dispose d aucune donnée sur le passage du fondaparinux à l apixaban. Le fondaparinux présente une DV nettement plus longue que l HBPM (13 à 21 h). 12 Héparine non fractionnée (Liquémine i.v.): Il faut administrer la première dose d apixaban dans les 4 h suivant l arrêt de la perfusion i.v.* Les comprimés ne sont pas représentés dans leur taille originale. 12

13 Passage d un patient de l apixaban à un AVK Si l apixaban est remplacé par un AVK, le traitement par apixaban sera poursuivi durant 48 heures après la première administration d AVK. 1 De l avis des experts, l administration simultanée de l apixaban et d un AVK doit être poursuivie jusqu à atteindre une valeur d IRN Poursuivre la prise d apixaban au moins 2 jours après le début du traitement par AVK Apixaban 2 x/j. ARRÊTER dès que l INR est 2.0 Début du traitement par AVK Jours l INR doit toujours être mesurée avant la prise d apixaban, arrêter la prise d apixaban dès que l IRN est 2.0 Illustration 2.3.: Exemple de procédure en cas de passage de 5 mg d apixaban 2x par jour à des anticoagulants oraux (Marcoumar, Sintrom )* Les comprimés ne sont pas représentés dans leur taille originale. 13

14 5. Prise en charge des patients sous apixaban en cas de procédures invasives et d interventions chirurgicales 5.1. Apixaban en cas de procédures invasives et d interventions chirurgicales Une procédure invasive ou une opération peuvent être programmées et avoir lieu au plus tôt 24 heures après la dernière prise d apixaban, cette fenêtre doit toutefois être adaptée au cas par cas en fonction du risque d hémorragie. (cf. ci-dessous).* Chez les patients atteints de fibrillation auriculaire non valvulaire, une anticoagulation durant 24 à 48 heures après l arrêt du traitement par apixaban et avant une intervention n est généralement pas nécessaire. 25 Après une opération chirurgicale ou une autre intervention, le traitement par apixaban doit être repris lorsqu une hémostase adéquate a été atteinte Chez les patients présentant un risque hémorragique modéré ou élevé, l apixaban doit être arrêté au moins 48 heures avant des chirurgies ou des procédures invasives programmées. 1 Selon le groupe d experts, cette recommandation porte également pour les interventions pour lesquelles un risque d hémorragie cliniquement significatif ne peut être exclu ou pour lesquelles un risque d hémorragie n est pas acceptable (p. ex. cerveau, moelle épinière, yeux, etc.). Recommandation: ne pas prendre la dose du matin et du soir aux jours -2 et -1 avant l intervention. Le jour de l intervention, le patient ne prend pas la dose du matin et commence avec la dose suivante dès qu une hémostase adéquate est atteinte.* Intervention Jour STOP ( ) 48h Illustration 3.1.: Exemple de procédure en cas d opérations programmées chez des patients qui présentent un risque moyen à élevé d hémorragie* Les comprimés ne sont pas représentés dans leur taille originale. 14

15 Chez les patients présentant un risque d hémorragie faible, l apixaban doit être arrêté au moins 24 heures avant des chirurgies ou des procédures invasives programmées. 1 Cela s applique également aux interventions pour lesquelles toute hémorragie éventuelle est jugée de faible importance, non critique de par sa localisation ou facile à contrôler. Recommandation: ne pas prendre la dose du matin et du soir au jour -1 avant l intervention. Le jour de l intervention, le patient ne prend pas la dose du matin et commence avec la dose suivante dès qu une hémostase adéquate est atteinte.* Jour -3 Intervention STOP ( ) 24h Illustration 3.2.: Exemple de procédure en cas d opérations programmées chez des patients qui présentent un faible risque d hémorragie* Les comprimés ne sont pas représentés dans leur taille originale. 15

16 5.2. Apixaban en cas d interventions et d actes invasifs urgents 7,10 Si l opération ou l intervention invasive ne peut pas être repoussée, des précautions doivent être prises en tenant compte du risque hémorragique (cf. également chapitre 11). Le risque hémorragique doit être évalué par rapport à l urgence de l intervention. Même si un traitement par apixaban ne nécessite pas de surveillance régulière de l exposition, le test Rotachrom anti-fxa peut exceptionnellement s avérer utile quand la connaissance de l exposition à l apixaban peut aider à prendre des décisions cliniques, p. ex. en cas d hémorragie aiguë ou avant une intervention urgente (cf. chapitre 3) Apixaban en cas d anesthésie rachidienne/péridurale et de blocs profonds Les intervalles recommandés par le groupe d experts avant et après des procédures neuroaxiales chez des patients sous apixaban sont repris dans l illustration 4.1./2. Recommandation chez les patients sous 5 mg d apixaban 2x par jour: ne pas prendre la dose du matin et du soir les jours -3, -2 et -1 avant l intervention et le jour de l intervention. Le cathéter sera retiré 12 à 24 heures après l intervention. Le traitement par apixaban peut être repris au minimum 6 heures après retrait du cathéter et le patient fera l objet d un suivi étroit.* Jour -4 Extraction du cathéter OP STOP ( ) 72h 12h 24h 6h Illustration 4.1.: Exemple de procédure en cas d anesthésie rachidienne et péridurale et de blocs profonds chez les patients sous 5 mg d apixaban 2x par jour* Les comprimés ne sont pas représentés dans leur taille originale. 16

17 Recommandation chez les patients sous 2.5 mg d apixaban 2x par jour: ne pas prendre la dose du soir le jour -2 et les doses du matin et du soir le jour -1 avant l intervention ainsi que le jour de l intervention. Le cathéter sera retiré 12 à 24 heures après l intervention. Le traitement par apixaban peut être repris au minimum 6 heures après retrait du cathéter et le patient fera l objet d un suivi étroit.* Jour -4 Extraction du cathéter OP STOP 36h 12h 24h 6h Illustration 4.2.: Exemple de procédure en cas d anesthésie rachidienne et péridurale et de blocs profonds chez les patients sous 2.5 mg d apixaban 2 x par jour* Chez les patients présentant une fonction rénale diminuée (CrCl < 50 ml/min ou créatinine sérique 133 μmol/l), l apixaban doit être arrêté 72 heures avant l opération (cf. illustration 4.1.)* Si un cathéter est laissé en demeure, nous recommandons d interrompre l administration d apixaban conformément au plan prévu dans l illustration 4.1 ou l illustration 4.2 (en fonction de la posologie d apixaban) et d extraire le cathéter. Une détermination de la concentration plasmatique d apixaban peut être indiquée. Ces patients sont placés sous étroite surveillance pour détecter rapidement les symptômes d atteinte neurologique.* Aucune donnée n a été établie sur l anesthésie locale des patients sous apixaban à partir des études ARIS- TOTLE 5, AVERROES 6 et ADVANCE 2-4 ainsi que AMPLIFY 21 et AMPLIFY-EXT Apixaban en cas de blocs nerveux périphériques Les blocs nerveux périphériques ne nécessitent pas de mesures particulières.* Toutefois, il faut faire attention aux risques d hémorragie et aux recommandations correspondantes associés à l éventuelle intervention (cf. chapitre 5). Les comprimés ne sont pas représentés dans leur taille originale. 17

18 6. Début d administration postopératoire après arthroplasties électives de la hanche ou du genou Dans le cadre de la prévention de thromboembolies veineuses (TEV) après une arthroplastie élective de la hanche ou du genou, la dose recommandée d apixaban est de 2.5 mg 2x par jour. La première dose doit être administrée 12 à 24 heures après l intervention. 1 Cela permet une prise le matin suivant l opération et permet la surveillance du patient avant de commencer le traitement par apixaban. En outre, cette fenêtre permet la réalisation de l hémostase physiologique (6 h) 8, ainsi que la disparition des nausées et vomissement postopératoires 9 avant d initier le traitement par anticoagulant. Arthroplastie élective de la hanche ou du genou Patient A Patient C Patient B Jour Illustration 5: Exemple de chronologie possible d une prophylaxie par 2.5 mg d apixaban 2x par jour mis en place suite à une arthroplastie de la hanche ou du genou* La durée recommandée du traitement par 2.5 mg d apixaban 2x par jour est de 1 : 32 à 38 jours après arthroplastie de la hanche 10 à 14 jours après arthroplastie du genou Les comprimés ne sont pas représentés dans leur taille originale. 18

19 7. Interactions 1 L apixaban est un substrat du cytochrome CYP3A4* et de la P-gp. L apixaban n exerce pas d inhibition ou d induction importante des isoformes des cytochromes CYP (dont CYP3A4) ou de la P-gp, donc il ne doit pas influer sur le taux plasmatique d autres médicaments.* Les substances qui sont à la fois de puissants inhibiteurs ou inducteurs de CYP3A4 et des transporteurs de P-gp, ont une influence cliniquement significative sur le taux plasmatique d apixaban. Classe ou substances Puissants inhibiteurs de CYP3A4 et de la P-gp Inhibiteurs modérés ou faibles de CYP3A4 et/ou de la P-gp Puissants inducteurs de CYP3A4 et de la P-gp Digoxine Aténolol Famotidine AAS ( 100 mg)* Exemples Kétoconazole Itraconazole Voriconazole Posaconazole Ritonavir Association avec l apixaban* Taux plasmatique d apixaban* Diltiazem Naproxène ä Rifampine Phénytoïne Carbamazépine Phénobarbital Millepertuis Clopidogrel (75 mg) AINS, naproxène Commentaire* Association possible, utilisation avec précaution; surveillance clinique recommandée Association possible (association avec du naproxène: risque d hémorragie, cf. AINS) Association possible, utilisation avec précaution Dans le cadre du traitement des TVP et des EP, l utilisation simultanée n est pas recommandée Association possible Augmentation du risque d hémorragie, comme avec les AVK ou l HBPM Augmentation du risque d hémorragie, comme avec les AVK ou l HBPM Augmentation du risque d hémorragie, comme avec les AVK ou l HBPM 19 Suite page 20

20 Suite de la page 19 Classe ou substances Exemples Association avec l apixaban* Taux plasmatique d apixaban* Commentaire* Double inhibition plaquettaire Augmentation du risque de saignement Anticoagulant HBPM HNF ACO Augmentation du risque de saignement, procédure de passage (voir chapitre 5) Oligosaccharide inhibiteur du Facteur Xa Fondaparinux Augmentation du risque de saignement Inhibiteur direct de la Thrombine II Thrombolytique Antagoniste des récepteurs GPIIb/ IIIa Désirudine Altéplase Urokinase Rétréplase Streptokinase Ténectéplase Abciximab Eptifibatid Dipyridamol Augmentation du risque de saignement Augmentation du risque de saignement Augmentation du risque de saignement Augmentation du risque de saignement Tableau 4: Interactions médicamenteuse de l apixaban a. Augmentation du risque d hémorragie en cas d association avec des antiagrégants Dans le cadre de l étude ARISTOTLE menée auprès de patients en fibrillation auriculaire l addition d acide acétylsalicylique a augmenté le risque d hémorragie abondante: 5 au sein du groupe sous apixaban de 1.8% à 3.4% par an; au sein du groupe sous warfarine de 2.7% à 4.6% par an; La combination d apixaban avec de l acide acétylsalicylique et avec du clopidogrel (trithérapie) n est pas recommandée et contre-indiquée avec le ticagrelor ou le prasugrel.* 20

21 8. Surdosage/intoxication 1 Antidote Il n existe actuellement pas d antidote à l apixaban. Charbon actif avec sorbitol Chez des sujets sains, l administration de charbon activé avec du sorbitol 2 et 6 heures après l administration d une dose de 20 mg d apixaban a réduit l ASC moyenne de l apixaban respectivement de 50% et de 27%. La demi-vie moyenne d apixaban a diminué de 13.4 heures (lorsqu apixaban était administré seul) à respectivement 5.3 heures et 4.9 heures lorsque du charbon activé avec du sorbitol a été administré 2 et 6 heures après d apixaban. Par conséquent, l administration de charbon activé pourrait être utile en cas de surdosage ou d une administration accidentelle d apixaban. Hémodialyse Sur la base de la liaison élevée de l apixaban aux protéines plasmatiques (87%), il est peu probable que l hémodialyse soit un moyen efficace pour le traitement d un surdosage par apixaban. Important: pour les doses > 10 mg, l apixaban présente une résorption limitée par la solubilité entrainant une biodisponibilité réduite. 1 Cela peut limiter la quantité d apixaban absorbée et ainsi limiter l ampleur d une intoxication.* Au chapitre 9 se trouvent les recommandations sur la prise en charge d une hémorragie active en cas de suspicion de prise d apixaban. 21

22 9. Prise en charge d une hémorragie active en cas de suspicion de prise d apixaban * 9.1. Recherche d informations Heure et dose de la dernière prise d apixaban? Le patient prend-il des antiplaquettaires, des AINS, de puissants inhibiteurs de CYP3A4 (cf. également le tableau des interactions au chapitre 7)? Le patient présente-t-il une prédisposition aux hémorragies? Existence d une insuffisance hépatique ou rénale? 9.2. Tests en laboratoire Quick, INR, TCA: en cas de suspicion de prise d apixaban, demander en parallèle un test chromogène anti-fxa (cf. Chapitre 3). Attention: un Quick/INR ou une TCA normaux n excluent pas la prise d apixaban Application des mesures courantes en milieu hospitalier en cas d hémorragies Application des mesures et algorithmes thérapeutiques courants (chirurgie, substitutions volumiques, etc.) pour stopper une hémorragie active. L algorithme suivant est recommandé dans cet ordre (progressivement si l hémorragie n est pas contrôlée): 1. Utilisation de l acide tranexamique (10 15 mg/kg) 2. Envisager la desmopressine (0.3 µg/kg) 3. Préparation de CCP (20 à 25 UI/kg de poids corporel), en particulier en cas de présence plasmatique prouvée d apixaban Les études in vitro révèlent que l administration de CCP (concentrés de complexe prothrombique) peut inverser l action anticoagulante de l apixaban. 20, 24 Toutefois, nous ne disposons pas à ce jour d expériences cliniques relatives à l utilisation de CCP dans le cadre du contrôle des hémorragies chez les patients sous apixaban Antidote Des antidotes contre les antagonistes du facteur Xa sont actuellement en développement clinique. Il n existe actuellement pas d antidote à l apixaban. Grâce à la courte DV de l apixaban d environ 12 à 15 heures 1,17, l action inhibitrice sur la coagulation de l apixaban est nettement diminuée après 24 à 30 heures (2 DV).* 22

23 Références 1. Eliquis (Apixaban): information suisse actuelle sur 2. Lassen MR et al. Apixaban or enoxaparin for thromboprophylaxis after knee replacement. N Engl J Med. 2009;361(6): Lassen MR et al. Apixaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after knee replacement (ADVANCE-2): a randomised double-blind trial. Lancet. 2010;375(9717): Lassen MR et al. Apixaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after hip replacement. N Engl J Med. 2010;363(26): Granger CB et al. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011;365(11): Connolly SJ et al. Apixaban in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011;364(9): Avis des experts fondé sur l information européenne actuelle sur Eliquis (apixaban) sur 8. Rosencher N et al. Selected new antithrombotic agents and neuraxial anaesthesia for major orthopaedic surgery: management strategies. Anaesthesia. 2007;62: Fareed J, Hull R. Apixaban to prevent venous thromboembolism after knee replacement. Lancet. 2010;375: Surgery and invasive procedures in patients on long-term treatment with direct oral anticoagulants: Thrombin or factor-xa inhibitors. Recommendations of the Working Group on perioperative haemostasis and the French Study Group on thrombosis and haemostasis. Arch Cardiovasc Dis. 2011;104: Gogarten W et al. Regional anaesthesia and antithrombotic agents: recommendations of the European Society of Anaesthesiology. Eur J Anaesthesiol. 2010;27: Arixtra (Fondaparinux): information suisse actuelle sur Clexane (Enoxaparin): information suisse actuelle sur Sintrom (Acenocoumarol): information suisse actuelle sur Ru San T et al. Stroke prevention in atrial fibrillation: understanding the new oral anticoagulants dabigatran, rivaroxaban, and apixaban. Thrombosis. 2012;2012: Marcoumar (Phenprocoumon): information suisse actuelle sur Frost C et al. Effects of Age and Gender on the Single-Dose Pharmacokinetics (PK) and Pharmacodynamics (PD) of Apixaban. Poster presented at International Society on Thrombosis and Haemostasis; July 11-16, 2009; Boston, USA 18. Sanderink GJ et al. Pharmocokinetics and pharmacodynamics of the prophylactic dose of enoxaparin once daily over 4 days in patients with renal impairment. Thromb Res 2002;105: Barrett YC et al. Clinical laboratory measurement of direct factor Xa inhibitors: anti-xa assay is preferable to prothrombin time assay. Thromb Haemost. 2010;104(6): Escolar G et al. Reversal of apixaban induced alterations in hemostasis by different coagulation factor concentrates: significance of studies in vitro with circulating human blood. PLoS One Nov 11;8(11):e Agnelli G et al. Oral apixaban for the treatment of acute venous thromboembolism. N Engl J Med. 2013;369: Agnelli G et al. Apixaban for extended treatment of venous thromboembolism. N Engl J Med. 2013;368: Gavillet M, Angelillo-Scherrer A. Quantification of the anticoagulatory effect of novel anticoagulants and management of emergencies Cardiovasc Med 2012; 15: Martin AC et al. Evaluation of recombinant activated factor VII, prothrombin complex concentrate, and fibrinogen concentrate to reverse apixaban in a rabbit model of bleeding and thrombosis. Int J Cardiol Oct 9;168(4): Beyer-Westendorf J et al. Peri-interventional management of novel oral anticoagulants in daily care: results from the prospective Dresden NOAC registry. Eur Heart J. 2014;35(28):

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