INVOKANA MC Diabète de type 2

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1 INVOKANA MC Diabète de type 2 OCTOBRE 2015 Marque de commerce : Invokana Dénomination commune : Canagliflozine Fabricant : Janss. Inc Forme : Comprimé Teneurs : 100 mg et 300 mg Avis d ajout d une indication reconnue aux listes de médicaments Médicament d exception DESCRIPTION DU MÉDICAMENT La canagliflozine est un inhibiteur du cotransporteur sodium-glucose de type 2 (SGLT2). Elle réduit la réabsorption du glucose filtré, ce qui augmente son excrétion urinaire. Elle est indiquée chez les adultes diabétiques de type 2, en monothérapie, en association avec la metformine ou une sulfonylurée, en association avec la metformine et une sulfonylurée ou la pioglitazone, ainsi qu en association avec de l insuline (avec ou sans metformine). Actuellement, la canagliflozine est inscrite aux listes en association avec la metformine lorsqu une sulfonylurée est contreindiquée, non tolérée ou inefficace. Le fabricant demande que la canagliflozine soit inscrite pour les diabétiques de type 2, en monothérapie, lorsque la metformine et une sulfonylurée sont contre-indiquées ou non tolérées. Plusieurs antidiabétiques oraux tels la metformine (Glucophage MC et versions génériques), des sulfonylurées, ainsi que des inhibiteurs de la dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4), (alogliptine (Nesina MC ), linagliptine (Trajenta MC ) et sitagliptine (Januvia MC )) sont inscrits sur les listes pour le traitement du diabète de type 2, dont certains en médicament d exception, notamment en monothérapie. Il s agit de la première évaluation d Invokana MC par l Institut national d excellence en santé et en services sociaux (INESSS) pour cette indication. VALEUR THÉRAPEUTIQUE Afin d évaluer la valeur thérapeutique, l étude de Stenlöf (2013) et sa prolongation (Stenlöf 2014) ainsi qu une méta-analyse en réseau non publiée sont retenues. L essai de Stenlöf est une étude multicentrique de phase III, à répartition aléatoire et à double insu, qui compare l efficacité et l innocuité de la canagliflozine à la dose de 100 mg par jour à celles de la dose de 300 mg par jour ainsi qu au placebo chez 584 personnes diabétiques de type 2. Près de la moitié des sujets recevaient au préalable un antidiabétique oral, qui a été cessé 8 semaines avant le début de l étude. Les principaux résultats à 26 semaines, en intention de traitement modifiée, sont les suivants. Page 1

2 Principaux résultats de l étude Stenlöf (2013) à 26 semaines Paramètre d évaluation Canagliflozine 100 mg (n = 195) Canagliflozine 300 mg (n = 197) OBJECTIF D ÉVALUATION PRINCIPAL Hémoglobine glyquée (%) Différence a p/r valeur de base p/r placebo (IC95% b ) OBJECTIF D ÉVALUATION SECONDAIRE -0,77-0,91 (-1,1 à -0,7) -1,03-1,16 (-1,3 à -1) Placebo (n = 192) 0,14 Hémoglobine glyquée < 7 % (%) c p/r placebo (valeur p) 44,5 (p < 0,001) 62,4 (p < 0,001) 20,6 Poids (kg) Différence a p/r valeur de base p/r placebo (valeur p) -2,5-1,9 (p < 0,001) -3,4-2,9 (p < 0,001) -0,5 TA d (mmhg) Différence a p/r valeur de base p/r placebo (IC 95% b ) -3,3-3,7 (-5,9 à -1,6) -5-5,4 (-7,6 à -3,3) 0,4 Hypoglycémies légères ou c 3,6 % 3 % 2,6 % modérées a Exprimée par la moyenne des moindres carrés b Intervalle de confiance à 95 % c Proportion de sujets d Tension artérielle systolique p/r par rapport à Cette étude est de bonne qualité méthodologique. Les caractéristiques de base des patients sont détaillées, la répartition aléatoire et la validité externe de l étude sont jugées adéquates. L hémoglobine glyquée (HbA1 c ) moyenne au départ était de 8 % alors que le poids moyen était de 87 kg. Les résultats démontrent que, jusqu à 26 semaines, l usage de la canagliflozine 100 mg et 300 mg en monothérapie permet d améliorer le contrôle glycémique de façon cliniquement significative comparativement au placebo. De plus, on constate qu elle entraîne une réduction de la tension artérielle systolique ainsi que du poids. Ces effets sont plus marqués avec la dose de 300 mg. Des modifications lipidiques sont constatées dont une augmentation du C-LDL, entre 2 % et 6 % selon la dose. Enfin, une légère augmentation de la créatinine sérique a été observée. Quant aux effets indésirables observés avec le médicament à l étude, la fréquence des mycoses génitales est importante. Elle est de 7 % et 9 % chez les femmes ainsi que de 3 % et 6 % chez les hommes qui reçoivent la canagliflozine 100 mg et 300 mg, respectivement. On note également une fréquence plus élevée de pollakiurie (3 %) et de polyurie (0 % à 3 %) dans les groupes ayant reçu la canagliflozine ainsi qu un plus grand nombre d infections urinaires (5 % à 7 %). Ces effets indésirables sont liés au mécanisme d action de cette dernière qui Institut national d excellence en santé et en services sociaux Page 2

3 provoque une diurèse osmotique. Toutefois, peu d abandons au traitement sont liés à ces effets. Finalement, le pourcentage d épisodes d hypoglycémie est semblable entre les groupes qui reçoivent la canagliflozine 100 mg et 300 mg et le placebo. Aucun épisode d hypoglycémie grave n a été signalé. La publication de Stenlöf 2014 rapporte les données de prolongation à 52 semaines de l étude de Stenlöf (2013). Parmi les sujets ayant terminé la première phase de l étude de Stenlöf (2013), 495 sujets intègrent cette phase de prolongation d une durée supplémentaire de 26 semaines. Il s agit de personnes qui n ont pas utilisé de médicament de secours. Les résultats démontrent que l effet de la canagliflozine sur le contrôle glycémique (-0,81% et -1,11%) ainsi que sur la diminution de la tension artérielle systolique (-1,4 mmhg et -3,9 mmhg) et du poids (-2,8 kg et -3,9 kg) se maintient jusqu à 52 semaines. Quant aux effets indésirables, l incidence des mycoses génitales légères ou modérées ainsi que les infections urinaires ont légèrement augmenté entre la 26 e semaine et la 52 e semaine. Efficacité relative aux inhibiteurs de la DPP-4 Une méta-analyse en réseau non publiée compare l efficacité et l innocuité de la canagliflozine 100 mg et 300 mg à celles de l alogliptine 25 mg, de la linagliptine 5 mg et de la sitagliptine 100 mg, en monothérapie. Les données pour cette comparaison proviennent d études contrôlées à répartition aléatoire dont la durée est d environ 26 semaines. Le comparateur commun est le placebo. La comparaison avec la sitagliptine est celle qui est privilégiée puisque cet inhibiteur de la DPP-4 est le plus prescrit au Québec. Les principaux résultats sont :! La canagliflozine 100 mg et 300 mg diminue l HbA1 c, par rapport à la sitagliptine, de xx % (IC95 % : xx % à xx %) et de xx % (IC95 % : xx % à xx %), respectivement.! La canagliflozine 100 mg et 300 mg diminue la tension artérielle systolique, par rapport à la sitagliptine, de xx mmhg (IC95 % : xx à xx) et de xx mmhg (IC95 % : xx à xx), respectivement.! La canagliflozine 100 mg et 300 mg diminue le poids, par rapport à la sitagliptine, de xx kg (IC95 % : xx à xx) et de xx kg (IC95 % : xx % à xx %), respectivement. La qualité méthodologique de cette méta-analyse en réseau est jugée adéquate. En effet, elle s appuie sur une revue systématique pertinente quant à la recherche des essais cliniques, leur sélection et l extraction des données. Les populations des études se ressemblent et les objectifs d évaluation sont comparables. La méthode d analyse préconisée est jugée adéquate. Selon les experts, les résultats démontrent que la canagliflozine, à la dose quotidienne de 100 mg et 300 mg, est d efficacité semblable à la sitagliptine, en monothérapie, quant à la réduction de l HbA1 c. La tension artérielle systolique et le poids sont diminués lorsque la canagliflozine aux doses de 100 mg et de 300 mg est comparée à la sitagliptine. Par ailleurs, la proportion de patients ayant eu au moins un épisode d hypoglycémie est semblable entre les groupes. Besoin de santé En monothérapie, la canagliflozine représente une option de traitement supplémentaire lorsque la metformine et une sulfonylurée ne peuvent être utilisées pour assurer le contrôle glycémique. Les données démontrent que la canagliflozine entraine une réduction de la tension artérielle systolique et une perte de poids, sans causer d hypoglycémie majeure. Sa prise uniquotidienne en facilite l administration. Toutefois, l effet de la canagliflozine sur la morbidité et la mortalité ainsi que son innocuité cardiovasculaire à long terme ne sont pas encore établis. Institut national d excellence en santé et en services sociaux Page 3

4 En conclusion, l INESSS reconnaît la valeur thérapeutique de la canagliflozine aux teneurs de 100 mg et 300 mg, en monothérapie, pour le traitement du diabète de type 2. Par rapport au placebo, les résultats jusqu à 26 semaines démontrent que l usage de la canagliflozine 100 mg et 300 mg, en monothérapie, permet d améliorer le contrôle glycémique et de diminuer la tension artérielle systolique ainsi que le poids. Ces effets sont plus marqués avec la dose de 300 mg. Cet inhibiteur de la SGLT2 est bien toléré malgré un risque accru de mycoses génitales, d infections urinaires basses, de pollakiurie et de polyurie. Sur la base des résultats d une méta-analyse en réseau, l INESSS est d avis que la canagliflozine procure des bénéfices semblables à ceux de la sitagliptine 100 mg au regard du contrôle glycémique. De plus, elle induit une perte de poids et une baisse de la tension artérielle systolique par rapport à la sitagliptine jusqu à 26 semaines. JUSTESSE DU PRIX ET RAPPORT ENTRE LE COÛT ET L EFFICACITÉ Le coût mensuel d un traitement avec une dose quotidienne de 100 mg ou 300 mg de canagliflozine est de 79 $. Ce coût est équivalent à celui de la sitagliptine (79 $), mais il est plus élevé que ceux de l alogliptine et de la linagliptine, qui varient de 63 $ à 68 $. Du point de vue pharmacoéconomique, une étude non publiée est évaluée. Elle estime le ratio coût-utilité différentiel de la canagliflozine comparativement aux inhibiteurs de la DPP-4, utilisés en monothérapie, chez des adultes atteints de diabète de type 2. Cette analyse :! se base sur un modèle de microsimulation, l Economic and Health Outcomes Model of T2DM (ECHO-T2DM). Les paramètres pris en compte incluent l HbA1 c, la tension artérielle systolique, l indice de masse corporelle (IMC) ainsi que les valeurs des lipides. Le modèle tient aussi compte de la survenue des effets indésirables suivants : hypoglycémies, infections urinaires (hautes et basses) et mycoses génitales;! porte sur un horizon temporel de 40 ans;! intègre les données d efficacité et d innocuité qui proviennent principalement d une métaanalyse en réseau et de l étude de Stenlöf à 26 semaines. Notons que l efficacité de la sitagliptine est celle retenue pour la classe des inhibiteurs de la DPP-4, selon l hypothèse que l efficacité et l innocuité des inhibiteurs de la DPP-4 sont semblables;! considère les pertes d utilité associées aux caractéristiques des patients, aux complications macrovasculaires et microvasculaires, aux effets indésirables ainsi qu aux variations de poids;! est réalisée selon la perspective d un ministère de la santé dans laquelle sont considérés les coûts directs, notamment ceux des traitements associés au diabète, à l hypertension, à la dyslipidémie ainsi que ceux liés à la prise en charge d effets indésirables. Le coût des complications macrovasculaires et microvasculaires est aussi incorporé. Institut national d excellence en santé et en services sociaux Page 4

5 Ratio coût-utilité différentiel de la canagliflozine par rapport aux inhibiteurs de la dipeptidylpeptidase-4 pour le traitement en monothérapie du diabète de type 2, selon la perspective d un ministère de la santé Fabricant INESSS Coût différentiel total moyen (par patient) xx $ $ QALY différentiel moyen gagné (par patient) xx 0,076 Ratio coût-utilité différentiel xx Dominant a Analyses de sensibilité déterministes xx n.d. a Stratégie plus efficace et moins coûteuse que son comparateur n.d. Non disponible Une analyse coût-utilité constitue un devis adéquat, puisque l INESSS reconnait que la canagliflozine entraîne, par rapport à ses comparateurs, une diminution de la tension artérielle systolique et du poids. Aucun avantage en ce qui a trait au contrôle glycémique n est accordé par l INESSS à la canagliflozine. Le modèle ECHO-T2DM étudie l effet de cette diminution sur la qualité de vie et la survie. Notons que ce modèle de microsimulation a été récemment reconnu valide par le National Institute for Health and Care Excellence (NICE 2014). Par contre, il présente plusieurs limites, dont les principales sont les suivantes :! Les résultats d une méta-analyse en réseau à 26 semaines sont extrapolés sur un horizon temporel de 40 ans. L INESSS se questionne sur la durée de l effet bénéfique réel de la canagliflozine sur la tension artérielle à long terme.! Le modèle fait intervenir un très grand nombre de paramètres cliniques et les interactions entre chacun ne sont pas clairement documentées.! Les équations de risques de complications ou de décès sont établies à partir des données de grandes cohortes telles que celle de la UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) qui ne reflètent pas nécessairement les risques actuels pour la population québécoise.! Le modèle ne tient pas compte de la polyurie et de la pollakiurie. En somme, la canagliflozine est une option dominante lorsque comparée avec les inhibiteurs de la DPP-4 administrés en monothérapie chez les personnes qui ne peuvent utiliser la metformine et une sulfonylurée. Ainsi, l INESSS juge que la canagliflozine satisfait aux critères économique et pharmacoéconomique lorsqu elle est utilisée en monothérapie chez cette population. CONSÉQUENCES SUR LA SANTÉ DE LA POPULATION ET SUR LES AUTRES COMPOSANTES DU SYSTÈME DE SANTÉ ET DE SERVICES SOCIAUX ET CONSIDÉRATIONS PARTICULIÈRES (ÉCONOMIE DE LA SANTÉ, OBJET DU RÉGIME GÉNÉRAL, CONSIDÉRATIONS ÉTHIQUES) La maladie cardiovasculaire est la principale cause de décès chez les personnes atteintes de diabète de type 2 (Roglic 2005). De plus, l enquête de sur la santé dans les collectivités canadiennes (ESCC) a montré qu environ 37 % des adultes canadiens atteints de diabète signalaient avoir au moins deux affections chroniques graves supplémentaires telles l hypertension ou la cardiopathie et près de 48 % des diabétiques étaient obèses (Agence de la santé publique du Canada). Ainsi un meilleur contrôle glycémique associé à une réduction du poids et de la tension artérielle systolique pourrait contribuer à améliorer la santé des personnes atteintes de diabète de type 2. Institut national d excellence en santé et en services sociaux Page 5

6 Analyse d impact budgétaire Le fabricant présente une analyse d impact budgétaire basée sur l historique des demandes de remboursement. La population visée est constituée de diabétiques de type 2 chez qui la canagliflozine est utilisée en monothérapie. Il suppose que la proportion de ces patients serait de xx % sur l ensemble des patients diabétiques. Les parts de marché prévues pour la canagliflozine en monothérapie seraient de xx %, xx % et xx % pour les années 1 à 3, respectivement. La canagliflozine remplacerait principalement les xxxxxx xxxxxxx xxxxxx xxxxx xxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxx xxxxxxx xxxxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx xxxxxx xxxxxxxxx xxxxxxxxxxxxxxx. Fabricant INESSS Impact budgétaire net de l ajout d une indication de paiement à Invokana MC à la Liste de médicaments pour le traitement en monothérapie du diabète de type 2 Scénario An 1 An 2 An 3 Total Analyses de Pour 3 ans, coûts les plus faibles xx $ a RAMQ xx $ xx $ xx $ xx $ sensibilité Pour 3 ans, coûts les plus élevés xx $ Analyses de Pour 3 ans, coûts les plus faibles $ b RAMQ 396 $ 705 $ $ $ sensibilité Pour 3 ans, coûts les plus élevés $ a Les estimations excluent le coût des services professionnels du pharmacien et la marge bénéficiaire du grossiste. b Les estimations incluent le coût moyen des services professionnels du pharmacien et la marge bénéficiaire du grossiste. Les prévisions de l INESSS, qui reposent sur l historique des données de facturation à la RAMQ pour la période du 1 er janvier 2012 au 31 décembre 2014, diffèrent de celles du fabricant. L INESSS a aussi modifié certaines hypothèses avancées par ce dernier :! Les parts de marché proviendraient uniquement des inhibiteurs de la DPP-4.! Le nombre d ordonnances d inhibiteurs de la DPP-4 administrés en monothérapie est revu à la baisse.! Les parts de marché prises par la canaglifozine seraient légèrement plus faibles. Ainsi, selon les hypothèses retenues par l INESSS, des coûts additionnels de $ pourraient s ajouter au budget de la RAMQ pour les trois premières années suivant l ajout d une indication de paiement à la Liste de médicaments pour le traitement en monothérapie du diabète de type 2. RECOMMANDATION L INESSS a considéré les éléments suivants pour formuler sa recommandation :! La canagliflozine en monothérapie améliore le contrôle glycémique de façon cliniquement significative par rapport au placebo sur une période de 52 semaines. De plus, elle entraîne une réduction de la tension artérielle systolique ainsi que du poids. Ces effets sont plus marqués avec la dose de 300 mg.! Les mycoses génitales sont l effet indésirable le plus fréquent. L incidence d épisodes d hypoglycémie légère ou modérée est semblable entre les groupes recevant la canagliflozine ou le placebo.! En monothérapie, la canagliflozine procure des bénéfices semblables à ceux de la sitagliptine 100 mg au regard du contrôle glycémique. De plus, elle induit une baisse de la tension artérielle systolique et du poids par rapport à la sitagliptine jusqu à 26 semaines. Institut national d excellence en santé et en services sociaux Page 6

7 ! Le coût de traitement mensuel avec la canagliflozine est semblable à celui de la sitagliptine, mais supérieur à celui des autres inhibiteurs de la DPP-4.! Du point de vue pharmacoéconomique, la canagliflozine est une option qui est plus efficace et moins couteuse que les inhibiteurs de la DPP-4.! Des coûts additionnels de $ pourraient s ajouter au budget de la RAMQ pour les trois premières années suivant l ajout d une indication de paiement à la Liste de médicaments pour le traitement en monothérapie du diabète de type 2 En tenant compte de l ensemble des critères prévus à la loi, l INESSS recommande au ministre d ajouter une indication reconnue pour le traitement du diabète de type 2 à Invokana MC à la section des médicaments d exception des listes de médicaments. L indication reconnue serait la suivante : pour le traitement des personnes diabétiques de type 2 : en monothérapie lorsque la metformine et une sulfonylurée sont contre-indiquées ou non tolérées. PRINCIPALES RÉFÉRENCES UTILISÉES - Agence de la santé publique du Canada. Diabetes in Canada: Facts and Figures from a Public Health Perspective p. [En ligne. Page consultée le 1 mai 2015] - Canadian Diabetes Association (CDA). Clinical Practice Guidelines for Diabetes. Can J Diabetes 2013;37(suppl1):S1-S National Institute for Health and Care Excellence (NICE). Canagliflozin in combination therapy for treating type 2 diabetes. NICE technology appraisal guidance 315. Juin [En ligne. Page consultée le 22 juillet 2015]: - Roglic G, Unwin N, Bennett PH, et coll. The burden of mortality attributable to diabetes:realistic estimates for the year Diabetes Care 2005;28: Statistique Canada. Enquête sur la santé dans les collectivités canadiennes-composante annuelle (ESCC). Publié le 15 juin [En ligne. Page consultée le 1 mai 2015] www23.statcan.gc.ca/imdb/p2sv_f.pl?function=getsurvey&survid=50653&instaid=67251&sdds= Stenlöf K, Cefalu WT, Kim KA, et coll. Efficacy and safety of canagliflozin monotherapy in subjects with type 2 diabetes mellitus inadequately controlled with diet and exercise. Diabetes Obes Metab 2013;15(4): Stenlöf K, Cefalu WT, Kim KA, et coll. Long-term efficacy and safety of canagliflozin monotherapy in subjects with type 2 diabetes inadequately controlled with diet and exercise: findings from the 52-week CANTATA-M study. Curr Med Res Opin 2014;30(2): Note : D autres références, publiées ou non publiées, ont été consultées. Institut national d excellence en santé et en services sociaux Page 7