ACTIW EUDRACT N : Coordinateur Clinique. Pr Philippe ROUSSELOT. Promotion. Hôpitaux de Versailles, Hôpital Mignot, France

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1 MOLECULES CANDIDATES EN ASSOCIATION OU EN ALTERNANCE AVEC LES INHIBITEURS DE TYROSINE KINASE CHEZ LES PATIENTS ATTEINTS DE LEUCEMIE MYELOIDE CHRONIQUE EN PHASE CHRONIQUE (LMC-PC) EN REPONSE CYTOGENETIQUE COMPLETE ET N AYANT PAS ATTEINT UN NIVEAU DE REPONSE MOLECULAIRE PROFONDE : ESSAI CLINIQUE ADAPTATIF A ELIMINATION SEQUENTIELLE. ACTIW EUDRACT N : Coordinateur Clinique Pr Philippe ROUSSELOT Promotion Hôpitaux de Versailles, Hôpital Mignot, France Financement : Programme Hospitalier de Recherche Clinique / 7

2 SYNOPSIS DE L ESSAI ACTIW TITRE INDICATION LIEUX DE LA RECHERCHE OBJECTIFS CRITERES DE JUGEMENT MOLECULES CANDIDATES EN ASSOCIATION OU EN ALTERNANCE AVEC LES INHIBITEURS DE TYROSINE KINASE CHEZ LES PATIENTS ATTEINTS DE LEUCEMIE MYELOIDE CHRONIQUE EN PHASE CHRONIQUE (LMC-PC) EN REPONSE CYTOGENETIQUE COMPLETE ET N AYANT PAS ATTEINT UN NIVEAU DE REPONSE MOLECULAIRE PROFONDE : ESSAI CLINIQUE ADAPTATIF A ELIMINATION SEQUENTIELLE. Leucémie Myéloïde Chronique en phase chronique (CML-PC) Centre Clinique du groupe français Fi-LMC Collaboration avec l Université Américaine de Beyrouth, Liban. Centres cliniques d autres pays. Objectif principal: Sélectionner des molecules qui, administrées en combinaison ou de façon séquentielle avec soit l imatinib, le nilotinib, le dasatinib, le bosutinib ou le ponatinib, sont capables d augmenter de 25% l incidence cumulée de la RM 4.5 par rapport au bras control. Objectifs secondaires: A. Evaluer la tolérance des traitements proposés B. Evaluer les taux de RM 4 sur 12, 24, 36, 48 mois dans les bras expérimentaux et dans le bras control. C. Evaluer les taux de RM 4.5 sur 12, 24, 36, 48 mois dans les bras expérimentaux et dans le bras control. D. Evaluer le taux de négativité du transcrit BCR-ABL1 (seuil de sensibilité de copies d ABL) by 12, 24, 36, 48 sur 12, 24, 36, 48 mois dans les bras expérimentaux et dans le bras control. E. Estimer la remission sans traitement chez les patients éligibles à un arrêt de traitement. F. Etudier la relation entre l activité biologique des traitements à l étude et leur efficacité clinique. G. Estimer l effet des traitements à l étude sur la quantité et la clonogénicité des cellules souches. H. Estimer la durée de la réponse, de la survie sans progression et la survie globale. Critère de jugement principal Incidence cumulée sur 12 mois des patients obtenant une réponse moléculaire MR 4.5 définie par un taux standardisé de transcrits BCR-ABL IS %. Critères de jugement secondaires 1. Effets secondaires 2. Incidence cumulée des patients obtenant une réponse moléculaire MR 4.5 sur 24, 36, 48 mois dans les bras expérimentaux et le bras control. 3. Incidence cumulée des patients obtenant une réponse moléculaire MR 4 sur 12, 24, 36, 48 mois dans les bras expérimentaux et le bras control. 2 / 7

3 PRINCIPE DE L ESSAI CRITERES D INCLUSION 4. Incidence cumulée des patients obtenant une réponse moléculaire indétectable (sensibilité copies d ABL) sur 12, 24, 36, 48 mois dans les bras expérimentaux et le bras control. 5. Taux de remission sans traitement chez les patients éligibles à un arrêt de traitement. 6. Quantification et clonogénicité des cellules souches de CML par cytométrie de flux et culture clonogénique à long terme (étude ancillaire). 7. Durée de la réponse, survie sans progression, survie. Les patients seront randomisés selon un plan 1/2 entre poursuivre leur traitement par inhibiteur de tyrosine kinase à la même posologie et un des traitements expérimentaux. Si un patient n est pas éligible à un traitemet expérimental donné, il pourra être randomisé dans un autre bras expérimental le cas échéant. L essai débutera dès qu un bras expérimental sera ouvert et se poursuivra au fur et à mesure de l ouverture des bras expérimentaux. Les inhibiteurs de tyrosine kinase autorisés sont l imatinib, le nilotinib, le dasatinib, le bosutinib et le ponatinib. La durée du traitement dans chaque bras sera au minimum de 12 mois et le traitement sera poursuivi en l absence d effets secondaires selon la décision de l investigateur. Pour chaque option thérapeutique, les conditions d administration, les doses, les effets secondaires et les critères d inclusion et d exclusion seront décrits de façon spécifique. La décision d ouvrir un nouveau bras expériemental dépendra des possibilités de recrutement, de l évaluation de la balance bénéfice risque du traitement considéré et fera l objet d un amendement à l étude. Ces critères d inclusion sont valables pour l ensemble des bras de traitement. Des critères d inclusion spécifiques peuvent s appliquer pour chaque bras expérimental. 1. Patient agé de 18 ans et plus 2. Consentement signé 3. Patient ayant une LMC en phase chronique positive pour le chromosome de Philadelphie et pour la detection du transcript M BCR-ABL1 4. Patient traité par l imatinib, le nilotinib, le dasatinib, le bosutinib ou le ponatinib pour au moins 2 ans en tout 5. Pas de changement d inhibiteur de tyrosine kinase dans les 3 mois précédent l inclusion. 6. Pas de modification de posologie dans les 3 mois précédent l inclusion. 7. Réponse cytogénétique complete ou BCR-ABL IS 1% 8. Transcrit BCR-ABL1 detectable avec une quantification BCR-ABL IS > % (réponse moindre que la MR 4.5 ) 9. Statut ECOG de grade 0 to SGOT et SGPT 2.5 N 11. Bilirubine 2.5 N 3 / 7

4 CRITERES D EXCLUSION TOLERANCE N ID RCB : Ces critères d exclusion s appliquent à tous les bras de traitement 1. Femme enceinte ou allaitante, 2. Participation à un autre essai Clinique ou patient ayant reçu un traitement expérimental dans les 30 jours précedent l inclusion, 3. Antécédent de greffe de cellules souches hématopoïétiques (autogreffe ou allogreffe) 4. Maladie cardiovasculaire: Insuffisance cardiaque de stade II to IV selon la classification NYHA (New York Heart Association). Infarctus du myocarde dans les 6 mois précédent l inclusion Troubles du rythme cardiaque symptomatiques nécessitant un traitement Oedèmes de grade 3 or 4 5. Mutation connue du domainekinase de BCR-ABL1 6. Absence de phase chronique lors du diagnostic de la LMC 7. Maladie maligne évolutive en dehors de la LMC 8. Séropositivité connue pour le VIH D autres critères d inclusion peuvent s appliquer en function des bras expérimentaux. Ces critères spécifiques n empèchent pas d inclure le patient dans un bras de traitement pour lequel il est éligible. La dose toxique limitante est définie comme la dose de traitement pour laquelle il n est pas possible de reprendre le traitement après arrêt pour toxicité. Au cas où deux cas de dose toxique limitante seraient observés durant la première étape de l essai (18 patients), la poursuite du bras expérimental en cause sera discutée avec le comité de suivi pour prendre ou non la décision de fermer le bras expérimental ou de le poursuivre. CRITERES D ARRET Evènement indésirable sérieux Retrait de consentement Décision de l investigateur Décision du comité de suivi DUREE DE L ETUDE 5 années, la durée de l étude pour le critère principal de judgment est de 12 months, le suivi est de 4 années. DUREE DU TRAITEMENT PROTOCOLE Au moins 12 mois Les patients seront randomisés entre la poursuite de leur traitement par inhibiteur de tyrosine kinase (à la même posologie) et un des X bras expérimentaux. Un patient non éligible pour un bras expérimental donné peut être randomisé dans un autre bras experimental le cas échéant. Les différentes options thérapeutiques peuvent être ouvertes simultannément ou de façon consecutive. Les premier bras de traitement à être ouverts aux inclusions seront: 1. ITK seul à la même posologie (bras control) 2. ITK en combinaison avec la pioglitazone Les bras expérimentaux prévus sont : 4 / 7

5 1. ITK en association avec l interféron pegylé 2. ITK en association avec l arsenic trioxide 3. ITK en association avec l Homoharringtonine 4. ITK en association avec un anticorps anti-pd-l1 Pour tous les bras expérimentaux, la durée de traitement d au moins 12 mois. Des nouvelles options de traitement seront ajoutées dans le temps. La décision d ouvrir un nouveau bras expériemental dépendra des possibilités de recrutement, de l évaluation de la balance bénéfice risque du traitement considéré et fera l objet d un amendement à l étude. Schéma de l étude: 1. Bras control (Imatinib, nilotinib, dasatinib, bosutinib or ponatinib): Posologie et schéma d administration identique à celui des 3 mois précédent l inclusion. 2. Bras Pioglitazone ITK : Posologie et schéma d administration identique à celui des 3 mois précédent l inclusion PIOGLITAZONE (Actos ): 30 mg par jour pendant 12 mois. La posologie sera augmentée à 45 mg par jour en l absence de toxicité de grade supérieur à Autres bras experimentaux ITK : Posologie et schéma d administration identique à celui des 3 mois 5 / 7

6 précédent l inclusion - Arsenic trioxide : sera défini par amendement - Interféron Pegylé : sera défini par amendement - Anticorps Anti-PD-L1: sera défini par amendement - Homoharringtonine : sera défini par amendement - Traitement X - Traitement Y Après 12 Mois : Poursuite de l ITK à la même posologie. Poursuite du traitement expérimental si indiqué. NUMBRE DE CENTRES EVENEMENTS INDESIRABLES STATISTIQUES ETUDE MOLECULAIRE 25 centres du Fi-LMC Centres d autres pays le cas échéant Les évènements indésirable seront déclarés et transmis au promoteur de l essai. Plan statistique. Randomisation 2/1. L étude est exploratoire et n a pas la puissance pour effectués des comparaisons entre les bras exprimentaux. Le but de la randomisation est d obtenir un estimateur robuste des taux de réponse afin de définir un ou plusieurs essais de phase 3. Chaque phase 2 suivra un plan expérimental de Simon en deux étapes. Bras expérimentaux : 50 patients dans chaque bras expérimental 46 patients évaluables (ayant reçu 12 mois de traitement) α = 5% ; puissance= 95%, RM 4.5 : 20% (p0) hypothèse nulle (H0), RM 4.5 : 45% (p1) efficacité suffisante (H1), Première étape: 18 patients (arrêt en cas de moins de 4 réponses parmi les patients évaluables) Etape 2 : si indiqué => 28 patients en plus A la fin de chaque phase 2, les options thérapeutiques qui ne remplissent pas les critères de réussites seront abandonnées. Les patients du bras non experimental sont les patients randomisés pour poursuivre leur traitement par ITK seul. Tous les patients seront suivi avec la quantification du transcript BCR- ABL1 de façon standardisée. Les résultats seront exprimés comme le ratio BCR-ABL IS selon les recommandations de l European Leukemia Net. L efficacité du traitement sera évaluée tous les deux mois. Un prélèvement de moelle osseuse sera réalisé lors de l inclusion et à 12 mois pour l évaluation des marqueurs biologiques (1 to 2 ml) (étude ancillaire). Time BCR-ABL IS Local Lab 6 / 7 BCR-ABL IS Central Lab CD34+ cells studies in bone marrow (ancillary) Inclusion X X x

7 M2 X M4 X M6 X x M8 X M10 X M12 X X x M+12 Every 3 months ETUDE ANCILLAIRE L objectif de l étude ancillaire est d étudier les cellules souches de LMC résiduelles de LMC avant inclusion dans l essai ACTIW trial et 12 mois après le traitement combiné. CALENDRIER Accord du CPP : Accord de l ANSM: Premier patient : attendu au premier trimestre 2016 PROMOTEUR Délégation à la Recherche Clinique et à l Innovation, Hôpitaux de Versailles, Hôpital Mignot, France 7 / 7