Évaluation de la fibrose hépatique : place respective de la biopsie hépatique, du FibroScan et du FibroTest?

Transcription

1 Évaluation de la fibrose hépatique : place respective de la biopsie hépatique, du FibroScan et du FibroTest? Comparison of liver biopsy, FibroScan and FibroTest for the assessment of liver fibrosis IP L. Fartoux*, L. Serfaty* E Résumé E Summary Le développement d une fibrose hépatique, dont la cirrhose représente le stade évolué, constitue la principale complication de toutes les maladies chroniques du foie, quelle qu en soit l étiologie. La connaissance de l existence et de la sévérité de la fibrose est d un intérêt diagnostique et pronostique important. Son évaluation intervient dans la décision thérapeutique et permet d estimer le risque de progression vers la cirrhose et celui de survenue de ses complications. L examen histopathologique du foie reste l examen de référence pour estimer l importance de la fibrose au cours des maladies chroniques du foie. Mais le caractère invasif de la biopsie hépatique, son coût et les erreurs possibles liées à un effet d échantillonnage sont autant d arguments qui incitent de nombreuses équipes à mettre au point des marqueurs de fibrose non invasifs et fiables. Certains paramètres du bilan usuel (transaminases, plaquettes, taux de prothrombine) sont des marqueurs indirects qui apportent des indications sur le développement de la fibrose. Plus récemment, les dosages sériques de composants de la matrice extracellulaire et de leurs produits de dégradation ont été également proposés comme paramètres non invasifs d évaluation de la fibrose hépatique. Depuis quelques années, des scores calculés à partir d algorithmes associant plusieurs paramètres déterminés simultanément ont démontré leur intérêt, surtout au cours de l hépatite C. Parmi ceux-ci, le FibroTest est le mieux validé et le plus utilisé. Le FibroScan est quant à lui un dispositif médical de diagnostic et de quantification de la fibrose hépatique dont le fonctionnement repose sur la technique de l élastographie impulsionnelle. Toutefois, les conclusions restent ouvertes sur la place respective de ces marqueurs non invasifs, l intérêt de leur association ainsi que leurs performances diagnostiques dans d autres pathologies et dans l évaluation des traitements. Mots-clés : Fibrose hépatique Biopsie hépatique Fibro- Scan FibroTest. Development of liver fibrosis, which leads to cirrhosis, is the main complication of all chronic liver diseases, regardless of their cause. Knowledge of the existence and severity of fibrosis is important from diagnostic and prognostic viewpoints. It plays an essential role in the treatment decision and makes possible the assessment of the risk of progression to cirrhosis and the onset of its complications. Histological examination of the liver remains the reference examination for assessing the extent of fibrosis during chronic liver disease. Nonetheless, the number of patients needing assessment, the risks of the punch-biopsy and the cost of this invasive examination have led many to evaluate other tools to assess fibrosis. Some standard indicators (transaminases, platelets, prothrombin time) have long been indirect markers of extensive fibrosis. More recently, progress in our knowledge of the mechanisms of liver fibrogenesis have made it possible to identify different peripheral blood components that may be of clinical interest. Thus serum assays of elements of the extracellular matrix, their decay products, or enzymes involved in their metabolism have been proposed as noninvasive indicators. Among these, hyaluronic acid appears to be the most interesting. For several years, scores have been calculated with algorithms that combine several indicators determined simultaneously to assess fibrosis in patients with hepatitis C and sometimes other chronic liver diseases. FibroTest is the best validated and most widely used of these. Finally, FibroScan is a device for the diagnosis and quantification of hepatic fibrosis, based on the technique of transient elastography. The relative roles of these noninvasive markers and the value of their combinations must still be determined. Keywords: Liver fibrosis Liver biopsy FibroScan Fibro- Test. * Service d hépatologie, AP-HP, hôpital Saint-Antoine, Paris. 15

2 Le stade de développement de la fibrose signe la gravité de la maladie hépatique et en constitue le principal facteur pronostique. Sa progression conduit à terme à la cirrhose, source de morbidité et de mortalité élevées. L évaluation de la fibrose hépatique a fait l objet de nombreux travaux ces dernières années, essentiellement pour deux raisons. La première est la découverte de traitements efficaces des hépatites chroniques virales, permettant d espérer une réduction des complications responsables de la mortalité de ces affections, y compris en cas de cirrhose. La seconde est la mise au point de nouvelles méthodes d évaluation de la fibrose, dites non invasives, qui sont venues s ajouter à la ponction-biopsie hépatique (PBH), examen dit de référence dont les inconvénients et les limites ont été largement détaillés. Les principales méthodes non invasives d évaluation de la fibrose hépatique sont représentées d une part par les tests sanguins, dont le plus connu est le FibroTest (BioPredictive, Paris), et d autre part par l élastométrie impulsionnelle ou FibroScan (Echosens, Paris). L objectif principal de ces tests doit être l évaluation la plus précise de l état du foie afin d identifier les patients ayant des lésions significatives relevant potentiellement d un traitement, notamment une cirrhose, et de surveiller leur évolution spontanée ou en cas de traitement. Évaluation de la fibrose par ponction-biopsie hépatique La PBH est l examen habituel pour évaluer le degré de sévérité de la fibrose hépatique. Elle permet également de rechercher la cause de l hépatopathie et/ou d évaluer d autres causes éventuelles d hépatopathie associée. L avantage particulier de l examen histologique du foie est que lui seul permet de mettre en évidence des lésions hépatiques dues à des comorbidités ou à des pathologies associées à la maladie évaluée. Bon nombre de pathologies ou d intoxications peuvent provoquer des lésions hépatiques autres que la fibrose, comme les agrégats lymphocytaires, la stéatose ou les lésions biliaires et vasculaires. Par exemple, pour un patient co-infecté VIH-VHC, ces lésions peuvent résulter des médicaments, d un lymphome, d une cholangite, d une tuberculose, d une maladie de Kaposi, mais aussi de virus tels que l herpès et le cytomégalovirus ou le VIH lui-même, sans oublier l alcool et les psychostimulants (amphétamines, cocaïne, GHB et kétamine). La PBH présente également l avantage d être toujours réalisable (par voie transpariétale ou transjugulaire) et d être validée dans toutes les étiologies isolées ou associées. L évaluation histopathologique de la fibrose au cours des hépatites chroniques a été standardisée à l aide de différents scores semiquantitatifs décrivant un stade de fibrose et un grade d activité (1, 2) ; le score Metavir est le plus utilisé aujourd hui en France, compte tenu de sa simplicité et de son excellente reproductibilité (indice kappa de 0,91 pour l évaluation de la fibrose) [2]. Avec ce score, la fibrose est appréciée en 5 stades F0 : absence de fibrose portale ; F1 : fibrose portale stellaire sans septa ; F2 : fibrose portale avec rares septa ; F3 : fibrose avec nombreux septa sans cirrhose ; F4 : cirrhose. Ce test, malgré ses nombreuses limites, a servi de comparateur pour l évaluation des tests non invasifs de fibrose. Mais la PBH est un examen invasif dont la morbidité a été évaluée à 0,5 % dans une étude prospective nationale récente (3) et qui ne peut pas être répété facilement. Les complications les plus fréquentes, qui surviennent dans les 24 premières heures, chez environ un tiers des patients, sont la douleur et le malaise vagal. Les complications sévères sont l hémorragie, la péritonite biliaire, la perforation d un organe intra-abdominal et le pneumothorax ; elles surviennent dans les 3 à 6 heures, dans 3 cas sur Le risque de mortalité de la PBH est faible, de 0 à 0,05 %, lié presque exclusivement aux complications hémorragiques. Par ailleurs, le fait que les patients et les médecins généralistes vivent la PBH comme un examen agressif est un frein notamment à la prise en charge des malades atteints d hépatite virale C, comme le montre le travail du Réseau Auvergne (4). La fiabilité de l examen anatomopathologique peut être prise en défaut (5). En effet, elle comporte un taux de faux négatifs évalué à 24 % en moyenne pour le diagnostic de cirrhose (6). Ces faux négatifs relèvent essentiellement d une erreur d échantillonnage (7, 8). En effet, alors que les lésions ont une répartition hétérogène, le fragment obtenu ne représente qu un échantillon d environ 1 à 3 cm de long et 1,2 à 2 mm de diamètre, ce qui représente 1/ de la masse du foie. Ainsi, la concordance du diagnostic de cirrhose n était que de 50 % dans une série évaluant la reproductibilité de 3 prélèvements transpariétaux par le même orifice (9). Une autre étude montre une différence du score de fibrose d au moins un stade entre les biopsies du foie droit et celles du foie gauche chez 33 % des patients (7). Enfin, une étude réalisée à partir de pièces chirurgicales de résection hépatique montre que la fibrose est estimée de façon correcte chez 65 % des patients ayant une PBH de moins de 15 mm de long et chez 75 % des patients ayant une PBH de 25 mm de long (8). Or, dans une étude récente, seuls 14 % des patients atteints d hépatite chronique C avaient une PBH d au moins 25 mm de long (10). Aussi, pour être correctement interprétable, une biopsie non fragmentée, d une taille minimale de 15 mm et comportant au moins 5 espaces portes, est habituellement recommandée (11). Dans une moindre mesure, les écarts liés à l observateur sont la source d une variabilité de l examen (12). Parmi les autres critiques formulées à l égard de la PBH, il faut noter que la décision du mode de prise en charge du patient n est modifiée que dans environ 15 % des cas après la prise de connaissance des résultats histologiques. Enfin, le coût en est élevé, estimé à près de euros. Les alternatives à la ponction-biopsie hépatique : vers un diagnostic non invasif de la fibrose? Les débats actuels sont souvent réduits à une confrontation entre opposants à la PBH et partisans, laissant croire que le seul 16

3 intérêt des méthodes non invasives est de diminuer le nombre de PBH réalisées. En fait, l objectif principal, chez un patient atteint d hépatopathie chronique, est d obtenir une évaluation la plus fiable possible de la sévérité des lésions hépatiques afin de pouvoir en tirer des conclusions adaptées en termes de traitement et de surveillance. Les enjeux pour les patients sont en effet importants. Une surestimation des lésions peut conduire à la mise en œuvre d un traitement inutile ou d une surveillance inadaptée, sources d effets indésirables et de dépenses indues. À l inverse, la sous-estimation des lésions risque de priver certains patients d un traitement et d une surveillance permettant d éviter la survenue de complications sévères. Marqueurs sériques de fibrose hépatique Parmi les examens biologiques disponibles, certains éléments du bilan hépatique comme les transaminases, le taux de prothrombine et les plaquettes sont des marqueurs indirects qui apportent des indications sur le développement de la fibrose. Plus récemment, les progrès réalisés dans la connaissance des mécanismes de la fibrogenèse hépatique ont permis d identifier différentes substances d intérêt clinique. Trois études ont montré une excellente performance diagnostique d un taux d acide hyaluronique inférieur à 60 mg/l pour exclure le diagnostic de fibrose significative ou de cirrhose (13-15). La valeur prédictive positive du test reste cependant insuffisante. La sensibilité et la spécificité individuelles des autres marqueurs de fibrogenèse évalués, comme les dérivés des collagènes ou des protéoglycanes (propeptide du collagène de type III, laminine), les métalloprotéinases (MMP-2) et les inhibiteurs des métalloprotéinases (TIMP-1), sont globalement insuffisantes pour évaluer le stade de fibrose de façon significative. Scores biologiques de fibrose hépatique Les travaux les plus récents évaluent des scores combinant plusieurs paramètres sanguins afin d améliorer les performances diagnostiques de tests qui individuellement ont peu de valeur Tableau. Composition des scores biologiques de fibrose. Score Paramètres FibroTest α2-macroglobuline, haptoglobine, apolipoprotéine A1, bilirubine, GGT, âge, sexe Forns APRI MP3 Plaquettes, GGT, âge, cholestérol ASAT/plaquettes PIIINP, MM1 Sud ASAT, âge, consommation passée d alcool graduée de 0 à 2, HOMA, cholestérol (HOMA = insuline à jeun x glucose à jeun/22,5) ELFG Hepascore Fibromètre Âge, acide hyaluronique, PIIINP, TIMP1 Âge, sexe, α2-macroglobuline, acide hyaluronique, bilirubine, GGT VHC plaquettes, TP, ASAT, α2-macroglobuline, acide hyaluronique, urée, âge Alcool TP, α2-macroglobuline, acide hyaluronique, âge diagnostique. Ces scores associent des paramètres pour lesquels le développement de la fibrose induit soit une modification de la production hépatique, soit une diminution de l élimination hépatique. Ils ont tous été bâtis par rapport au score histologique de fibrose donné par la PBH et pris pour référence. Parmi tous les scores de fibrose à l étude (tableau), Le FibroTest est celui qui a été le mieux validé jusqu à présent. E Le FibroTest Il combine 5 variables biologiques (haptoglobine, apolipoprotéine A1, bilirubine, GGT, α2-macroglobuline), avec ajustement selon l âge et le sexe. Le résultat est représenté sur une échelle visuelle qui propose une correspondance avec le score histologique de fibrose Metavir. Il a été testé et validé sur une population de 339 patients atteints d hépatite chronique C (16). Quand la combinaison associe en plus les résultats de l ALAT, un deuxième algorithme de calcul permet de déterminer un score d activité (ActiTest ) qui évalue les lésions nécroticoinflammatoires du foie. Les résultats des stades de fibrose et d activité sont étalonnés avec des valeurs allant de 0 à 1. Les équations permettant de calculer ces scores sont brevetées et les calculs sont commercialisés. Depuis l introduction de ce score de fibrose, de nombreuses études réalisées par les mêmes auteurs en confirment et valident la valeur diagnostique et permettent de l envisager comme une alternative à la PBH chez les patients atteints d hépatite chronique C ou d autres maladies chroniques du foie (17, 18). La performance diagnostique de ce score, appréciée par l aire sous la courbe ROC (AUROC), pour la détection d une fibrose significative (Metavir F2) est de 0,82 à 0,88 dans les deux cohortes étudiées. En utilisant deux valeurs seuils de ce test qui va de 0 à 1 ( 0,1 et 0,6) pour la détection d une fibrose significative, la valeur prédictive négative est de 100 % et la valeur prédictive positive de 90 %, et ce sur 46 % de la population étudiée. Ce score permet d éviter près d une PBH sur deux (16). Le FibroTest a fait l objet d une validation interne chez 537 patients puis chez 1570 malades porteurs d une hépatite chronique C comparés à 300 témoins (10, 18). À partir de ces données, les auteurs ont déterminé que, pour une valeur seuil du FibroTest de 0,31, la valeur prédictive négative pour exclure une fibrose significative ( F2) est de 91 %, et que, pour une valeur seuil de l ActiTest de 0,36, elle est de 85 %. Par ailleurs, pour une utilisation plus pratique de ce score linéaire de 0 à 1, les auteurs ont élaboré des tables de conversion entre le score FibroTest -ActiTest et les scores Metavir d évaluation de la fibrose et de son activité (18). Le FibroTest a été évalué dans plusieurs études indépendantes. Dans une étude australienne portant sur 125 patients (19), la précision diagnostique appréciée par l AUROC pour la détection d une fibrose significative (Metavir F2) est de 0,74. La PBH aurait pu être évitée chez 46 % des patients, mais des résultats discordants sont notés chez 19 % d entre eux. En utilisant les valeurs seuils ( 0,1 et 0,6), les valeurs prédictives négative et positive sont respectivement de 85 % et 78 %. Cette étude ne valide pas les résultats princeps du FibroTest. Cette différence de résultats peut s expliquer par l utilisation de techniques de 17

4 dosage différentes posant le problème de la standardisation des automates et des techniques et par l absence de données sur la qualité des PBH. Dans la deuxième étude, qui portait sur 504 patients atteints d hépatite C (20), la précision diagnostique appréciée par l AUROC pour la détection d une fibrose significative (Metavir F2) est de 0,79, non différente de l étude initiale. En utilisant les valeurs seuils ( 0,1 et 0,6), la PBH aurait pu être évitée chez 41 % des patients, et des résultats discordants sont notés chez 14 % des patients. Les valeurs prédictives négative et positive sont respectivement de 91 % et 80 %. Cette étude valide le FibroTest, bien que les performances diagnostiques pour les valeurs seuils soient moins bonnes que dans l étude initiale. L étude de L. Castera et al. (21) confirme également la valeur diagnostique de ce test. Une étude belge et suisse affirme que le FibroTest distingue difficilement une fibrose minime (F1) d une fibrose modérée (F2), seuil de décision thérapeutique (22). Deux études rétrospectives ont également validé le FibroTest pour le suivi longitudinal des patients traités (23, 24). Enfin, ce test a été validé, toujours par les mêmes auteurs, chez les patients atteints d hépatite chronique B, chez les patients coinfectés par le VIH, chez les buveurs excessifs et dans la stéatohépatite non alcoolique (25, 26). Dans l hépatite chronique C, le génotype du virus n a pas d influence sur ce test (18). Le Fibro- Test est supérieur aux autres tests dans les études conduites par les auteurs (27, 28). E Autres scores biologiques de fibrose De nombreux scores composites (APRI, FIB4, Forns, Fibromètre Hepascore,, ELFG) ont donné lieu à des résultats encourageants en termes de performances diagnostiques au cours de l hépatite chronique C non traitée. Néanmoins, du fait de leur développement récent, ces tests ne peuvent pas être considérés aujourd hui comme validés pour une utilisation courante. Ce constat pourra cependant être rapidement amené à évoluer en fonction de l acquisition de nouvelles connaissances. L élastométrie impulsionnelle : FibroScan Le FibroScan est un dispositif médical de quantification de la fibrose hépatique dont le fonctionnement repose sur la technique de l élastométrie impulsionnelle, nouvelle technologie brevetée (société Echosens). Il permet de mesurer de façon objective, quantitative et indépendante de l opérateur, la dureté du foie, qui est corrélée au degré de fibrose hépatique. L appareil, comprenant un échographe-doppler et une sonde spéciale (adulte ou enfant), engendre une onde mécanique induite par ultrasons à la surface de la peau qui va se propager jusque dans le foie. La mesure échographique de la vitesse de propagation de cette onde de choc de faible amplitude à travers le parenchyme hépatique permet d estimer la dureté de celui-ci, dureté qui est corrélée au degré de fibrose. Ainsi, plus la fibrose est importante, plus le foie est dur et plus la vibration se déplace rapidement. À partir de la vitesse de prolongation de l onde dans le foie, on calcule la dureté du parenchyme hépatique, exprimée en kilopascals (kpa), ce qui permet de déduire un stade de fibrose. Il s agit d un examen parfaitement non invasif, dont la durée n excède pas 5 à 10 minutes, qui peut être réalisé par un personnel médical ou paramédical préalablement formé, et dont le résultat est immédiatement disponible. Plusieurs études indépendantes ont montré une très bonne corrélation entre les résultats de ces tests et le degré de fibrose hépatique évaluée par le score histologique Metavir. Il faut cependant souligner que les meilleures performances de ces tests sont obtenues pour l évaluation des stades extrêmes de fibrose, c est-à-dire en cas de cirrhose (Metavir F4) ou, au contraire, en cas de fibrose minime ou absente (Metavir F0-F1). Les stades intermédiaires (Metavir F2-F3) sont actuellement moins bien évalués par les tests non invasifs. Cette technologie, très prometteuse et en pleine expansion, se positionne comme une alternative à la PBH mais aussi aux différents tests biologiques comme le FibroTest. Sa reproductibilité semble bonne, avec un coefficient de variation moyen pour 3 examens de 3,2 % avec le même opérateur et de 3,3 % avec 3 opérateurs différents. L étude initiale, portant sur 91 patients atteints d hépatite C, montre une excellente performance diagnostique (PD) évaluée par l AUROC, puisque la PD est respectivement de 0,90, 0,88, 0,91 et 0,99 pour une fibrose F1, F2, F3 et égale à F4 (29). Plusieurs études récemment publiées ont également montré une bonne corrélation entre l élasticité du foie mesurée et le grade de fibrose (21, 30-32). Une étude multicentrique portant sur 327 patients atteints d hépatite C (30) et une étude sur les maladies chroniques du foie (32) ont permis de définir des valeurs seuils d élasticité en rapport avec les stades Metavir de fibrose : > 8,7 kpa pour une fibrose > F2 et 14,5 kpa pour une fibrose à F4. L AUROC est de 0,79 à 0,88 pour F 2, de 0,90 à 0,95 pour F 3 et de 0,96 à 0,99 pour F = 4. Le FibroScan présente actuellement les meilleures performances pour le diagnostic non invasif de cirrhose. Dans une série de patients, la comparaison entre l élastométrie et le FibroTest a montré des AUROC similaires, respectivement de 0,83 pour le FibroScan et de 0,85 pour le FibroTest lorsque le score F est 2 et de 0,90 lorsque le score est 3. Une excellente performance diagnostique est obtenue en combinant les deux techniques. De nombreuses études avec le FibroScan sont actuellement ouvertes pour évaluer l effet antifibrosant d une thérapie en cours, la corrélation entre élasticité et survenue des complications liées à la cirrhose, notamment le stade d hypertension portale, ainsi que la place du FibroScan chez les patients co-infectés VIH-VHC (VHB) [cohorte Saint-Antoine]. Les recommandations de la Haute Autorité de santé Le nombre croissant de méthodes proposées et les débats dont elles ont fait l objet ont eu pour conséquence d accroître la confusion des médecins quant à leur intérêt dans la pratique quotidienne. La publication récente par la Haute Autorité de santé (HAS) de recommandations concernant l évaluation de la fibrose hépatique et le diagnostic de cirrhose était donc attendue en France (33). 18

5 Chez les patients présentant une hépatite chronique C, deux tests non invasifs ont été validés par l HAS pour évaluer la fibrose hépatique, le FibroTest et le FibroScan, qui viennent donc s ajouter à la PBH. Il faut souligner que l usage de ces tests est restreint aux patients n ayant jamais été traités et n ayant pas de comorbidité. La réalisation d un des deux tests non invasifs est recommandée en première intention. Le diagnostic de cirrhose, notamment, est fortement suggéré lorsque la valeur du FibroTest dépasse 0,75 sur l échelle visuelle ou que le coefficient d élasticité du FibroScan est supérieur à kpa. Le choix initial est surtout fondé sur les limites respectives de chaque test : le FibroScan sera préféré chez un patient présentant une anomalie connue des paramètres constitutifs du FibroTest (par exemple, maladie de Gilbert ou hémolyse). À l inverse, le FibroTest sera privilégié si le sujet est obèse (cause fréquente d impossibilité technique du FibroScan ). Il est recommandé de s assurer de la qualité de réalisation du test et de la cohérence clinique du résultat. Ce dernier point est fondamental pour éviter les erreurs liées aux inévitables faux positifs et faux négatifs de ces tests. Ainsi, en cas de non-validité technique du premier test ou de noncohérence clinique des résultats, il est recommandé de recourir à l autre test non invasif et/ou à la PBH. En raison de la difficulté de certaines situations, il est recommandé par la HAS que tout patient atteint d une maladie chronique du foie fasse l objet d une consultation spécialisée lors de son évaluation initiale. Limites des tests non invasifs de fibrose et questions non résolues E Limites du FibroTest Des faux négatifs sont décrits avec le FibroTest, liés le plus souvent à des modifications physiologiques ou pathologiques à l origine de variations des concentrations sériques des marqueurs de fibrose. Une hémolyse (entraînant une diminution de l haptoglobine), un syndrome inflammatoire ou un sepsis (entraînant une augmentation de l haptoglobine ou de l α2-macroglobuline), un syndrome de Gilbert (entraînant une augmentation de la bilirubine totale), une hépatite aiguë et une cholestase médicamenteuse ou extra-hépatique rendent le FibroTest inutilisable. Quand ces pathologies sont identifiées, il ne faut pas réaliser ce test. E Limites du FibroScan Les limites de l utilisation de l élastométrie impulsionnelle sont principalement les suivantes : le morphotype des patients, avec un risque d erreur possible quand l indice de masse corporelle dépasse 28, car la graisse freine le son ; l existence d une ascite ou d une tumeur intra-hépatique, qui peut également fausser le résultat du FibroScan, encore qu un contrôle préalable par échographie limite ce risque. E Questions non résolues Même si les méthodes non invasives constituent indéniablement une avancée majeure dans la prise en charge des patients atteints de maladie chronique du foie, l engouement actuel ne doit pas occulter les questions non résolues. Il faut souligner que l usage des tests non invasifs est actuellement restreint aux patients atteints d hépatite chronique C n ayant jamais été traités (le traitement étant susceptible de modifier la relation entre le résultat du test et les lésions histologiques) et ne présentant pas de comorbidité (notamment une consommation excessive d alcool, une autre infection virale, etc.). L intérêt qu il y a à associer les tests non invasifs entre eux pour améliorer les performances diagnostiques doit aussi être évalué. D autres tests sanguins (Fibromètre, Hepascore ) vont peut être atteindre le prérequis méthodologique de la HAS permettant leur validation. De ce fait, les recommandations sont susceptibles d être modifiées à court terme en raison des nombreuses études en cours. La question de la disponibilité de ces techniques non invasives de quantification de la fibrose et celle de leur coût restent ouvertes. En effet, ces deux examens (FibroTest et FibroScan ) demeurent rarement disponibles à l hôpital public. Le FibroTest peut être réalisé en ville, moyennant une participation financière du patient (50 euros), non prise en charge par l assurance maladie, malgré son agrément officiel par la HAS. Le FibroScan représente quant à lui un investissement élevé ( euros) pour les services hospitaliers qui attendent son agrément. Il n est actuellement disponible que dans une trentaine de centres hospitaliers. Des outils complémentaires de la PBH Les méthodes non invasives doivent être vues davantage comme des outils complémentaires de la PBH que comme des méthodes concurrentes. Plutôt que de les opposer, il faut avant tout déterminer la place de chacune dans la démarche diagnostique du médecin. La PBH conserve beaucoup d indications en cas d hépatite chronique C : c est encore le seul examen validé pour évaluer les lésions hépatiques si une autre cause de maladie chronique du foie s y associe ou en cas de comorbidité (co-infection VHC- VIH, alcool) ; la PBH reste indiquée en cas d impossibilité de réalisation ou d interprétation des tests non invasifs ou en cas de discordance entre ces tests ; après traitement antiviral, le résultat des tests non invasifs ne reflète plus nécessairement le stade lésionnel. De plus, l usage des méthodes non invasives pour la surveillance prolongée des patients n est pas actuellement validé. Il est cependant probable que cette indication représente, à terme, l un des principaux intérêts de ces méthodes, la répétition périodique de la PBH n étant pas réalisable à large échelle, et ce pour des raisons évidentes. Les méthodes non invasives sont susceptibles d occuper une place centrale dans la détection de la progression des lésions hépatiques, et notamment dans l identification des malades parvenant au stade de cirrhose. Même chez les patients atteints de cirrhose, il est possible que ces tests puissent aider à cibler de façon plus pertinente la recherche endoscopique de varices œsophagiennes, comme le suggèrent les données préliminaires relatives au FibroScan ou au FibroTest. Il est cependant nécessaire de valider ces indications potentielles dans le cadre des études prospectives de grande ampleur actuellement en cours. 19

6 Enfin, il faut souligner que les performances des méthodes non invasives ont toujours été comparées à celles de la PBH, ce qui constitue une limite majeure de l interprétation des résultats. Dans les publications, la PBH est alternativement représentée comme une méthode d évaluation de la fibrose insuffisante (ce qui est vrai, puisqu elle explore moins de 1/ du foie) ou comme la méthode de référence. En l absence de véritable méthode de référence (reflétant l état du foie entier), il est impossible de déterminer la signification des discordances observées entre les différentes méthodes. Il est possible que, dans certaines situations, les méthodes non invasives reflètent plus exactement l état réel du foie que ne le fait la PBH. Marqueurs de fibrose chez les patients co-infectés VIH-VHC L évolution rapide de la fibrose hépatique au cours de la coinfection VIH-VHC justifie une évaluation précoce des lésions histologiques. Les transaminases seules ne permettent pas d évaluer le degré de fibrose et de poser l indication d un traitement antiviral. La biopsie hépatique reste à ce titre l examen de référence chez ces patients. Cependant, le développement de méthodes non invasives pourrait permettre d améliorer le dépistage des lésions hépatiques sévères. L élastométrie, testée chez 72 patients co-infectés VIH-VHC, est une méthode prometteuse (34). Une étude récente a également exposé l utilisation d un modèle simple, FIB-4, prenant en compte l âge, les transaminases et les plaquettes pour évaluer le niveau de fibrose chez des malades co-infectés VIH-VHC (35). Conclusion Nous disposons maintenant d un large éventail d outils d évaluation de la fibrose hépatique, y compris la PBH, que nous devons utiliser de la façon la plus pertinente possible en fonction de leurs performances diagnostiques, de leurs limites de réalisation et d interprétation, de leurs risques et contraintes, mais aussi de leur coût. Au cours de l hépatite chronique C non traitée, seuls le FibroTest et le FibroScan sont aujourd hui validés comme tests non invasifs de fibrose. Cependant, la PBH garde toute sa place dans l évaluation de l hépatite chronique C, pour au moins deux raisons. D une part, l utilisation de ces marqueurs permet d éviter la PBH chez environ un patient sur deux, et 25 % restent inclassés en termes de fibrose. D autre part, l évaluation par la PBH des co-morbidités et autres pathologies associées (stéatose, stéatohépatite alcoolique, toxicité des traitements antirétroviraux, etc.) reste indispensable pour une prise en charge optimale des patients. Les études à venir devront répondre à des questions précises, à savoir celles de la place respective de ces différents outils d évaluation de la fibrose dans notre pratique clinique, de l intérêt de les combiner pour de meilleures performances diagnostiques, et de leur utilisation dans l évaluation des traitements antiviraux mais aussi dans les autres pathologies hépatiques chroniques. R é f é r e n c e s b i b l i o g r a p h i q u e s 1. Degott C, Cazals-Hatem D, Genin P. Hépatites chroniques. In : la biopsie hépatique en pathologie non tumorale du foie Groupe Metavir. Paris : Elsevier, 2000: Bedossa P, Poynard T. An algorithm for the grading of activity in chronic hepatitis C. Hepatology 1996;24: Cadranel JF, Rufat P, Degos F. Practices of liver biopsy in France: Results of a prospective nationwide survey. Hepatology 2000;32: Bonny C, Rayssiguier R, Ughetto S et al. Medical practices and expectations of general practitioners in relation to hepatitis C virus infection in the Auvergne region. Gastroenterol Clin Biol 2003;27: Rousselet MC, Michalak S, Dupre F et al. Source of variability in physiological scoring of chronic viral hepatitis. Hepatology 2005;41: Nord HU. Biopsy diagnosis of cirrhosis: blind percutaneous versus guided direct vision techniques a review. Gastrointest Endosc 1982;28: Regev A, Berho M, Jeffers LJ et al. Sampling error and intraobserver variation in liver biopsy in patients with chronic HCV infection. Am J Gastroenterol 2002; 97: Bedossa P, Dargere D, Paradis V. Sampling variability of liver fibrosis in chronic hepatitis C. Hepatology 2003;38: Maharaj B, Maharaj BJ, Leary WP et al. Sampling variability and its influence on the diagnostic yield of percutaneous biopsy of the liver. Lancet 1986;i: Poynard T, Munteanu M, Imbert-Bismuth F et al. Prospective analysis of discordant results between biochemical markers and biopsy in patients with chronic hepatitis C. Clin Chem 2004;50: Nousbaum JB. Place de la ponction-biopsie hépatique dans la prise en charge de l hépatite chronique C. Gastroenterol Clin Biol 2002;26: The French Metavir Cooperative Study Group. Intraobserver and interobserver variations in liver biopsy interpretation in patients with chronic hepatitis C. Hepatology 1994;20: Oberti F, Valsesia E, Pilette C et al. Non invasive diagnosis of hepatic fibrosis or cirrhosis. Gastroenterology 1997;113: McHutchinson JG, Blatt LM, De Medina M et al. Measurement of serum hyaluronic acid in patients with chronic hepatitis C and its relationship to liver histology. J Gastroenterol Hepatol 2000;15: Tran A, Hastier JP, Barjoan EM et al. Non invasive prediction of severe fibrosis in patients with alcoholic liver disease. Gastroentetrol Clin Biol 2000; 24: Imbert-Bismuth F, Ratziu V, Pieroni L et al. Biochemical markers of liver fibrosis in patients with hepatitis C virus infection: a prospective study. Lancet 2001;357: Poynard T, Zoulim F, Ratziu V et al. Longitudinal assessment of histology surrogate markers (FibroTest -Actitest ) during lamivudine therapy in patients with chronic hepatitis B infection. Am J Gastroenterol 2005;100: Poynard T, Imbert-Bismuth F, Munteanu M et al. Overview of the diagnostic value of biochemical markers of fibrosis (FibroTest ) and necrosis (ActiTest ) in patients with chronic hepatitis C. Comparative Hepatology 2004;3: Rossi E, Adams L, Prins A et al. Validation of the FibroTest biochemical markers score in assessing liver fibrosis in hepatitis C patients. Clin Chem 2003;49: Halfon P, Bourliere M, Deydier R et al. Independent prospective multicenter validation of biochemical markers (FibroTest -Actitest ) for the prediction of liver fibrosis and activity in patients with chronic hepatitis C. Hepatology 2003;38 (suppl. 1):188A (abstract). 21. Castera L, Vergniol J, Foucher J et al. Prospective comparison of transcient elastography, FibroTest, APRI, and liver biopsy for the assessment of fibrosis in chronic hepatitis C. Gastroenterology 2005;128:

7 22. Callewaert N, Van Vlierberghe H, Van Hecke A et al. Noninvasive diagnosis of liver cirrhosis using DNA sequencer based total serum protein glycomics. Nat Med 2004;10: Poynard T, Imbert-Bismuth F, Ratziu V et al. Biochemical markers of liver fibrosis in patients infected by hepatitis C virus: longitudinal validation in a randomised trial. J Viral Hepat 2002;9: Poynard T, McHutchinson J, Manns M et al. Biochemical surrogate markers of liver fibrosis and activity in a randomised trial of peginterferon alfa-2b and ribavirin. Hepatology 2003;38: Myers RP, Tainturier MH, Ratziu V et al. Prediction of liver histological lesions with biochemical markers in patients with chronic hepatitis B. J Hepatol 2003;38: Myers RP, Benhamou Y, Imbert-Bismuth F et al. Serum biochemical markers accurately predict liver fibrosis in HIV and hepatitis C virus co-infected patients. AIDS 2003;39: Le Calvez S, Thabut D, Messous D et al. The predictive value of FibroTest vs APRI for the diagnosis of fibrosis in chronic hepatitis C. Hepatology 2004;39:862-3 [author reply 863]. 28. Thuluvath PJ, Krok KL. Non invasive markers of fibrosis for longitudinal assessment of fibrosis in chronic liver disease: are they ready for prime time? Am J Gastroenterol 2005;100: Sandrin L, Fouquet B, Hasquenoph JM et al. Transient elastography: a new noninvasive method for assessment of hepatic fibrosis. Ultrasound Med Biol 2003;29: Ziol M, Handra-Luca A, Kettaneh A et al. Noninvasive assessment of liver fibrosis by measurement of stiffness in patients with chronic hepatitis C. Hepatology 2005;41: Colletta C, Smirne C, Fabris C et al. Value of two noninvasive methods to detect progression of fibrosis among HCV carriers with normal aminotransferases. Hepatology 2005;42: Foucher J, Chanteloup E, Vergniol J et al. Diagnosis of cirrhosis by transient elastography: a prospective study. Gut 2006;55: Recommandations de la Haute Autorité de santé (HAS). Méthodes d évaluation de la fibrose hépatique au cours des hépatopathies chroniques. Synthèse, conclusions et perspectives. Décembre De Ledinghen V, Rouvin C, Kettaneh A et al. Diagnosis of hepatic fibrosis and cirrhosis by transient elastography in HIV/HCV-coinfected patients. J Acquir Immune Defic Syndr 2006;41: Sterling R, Lissen E, Clumeck N et al. Development of a simple-non-invasive index to predict significant fibrosis in patients with HIV/HCV coinfection. Hepatology 2006;43: