Quel androgène pour l exploration des hyperandrogénies de la femme? Recommandation 1

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1 Quel androgène pour l exploration des hyperandrogénies de la femme? Recommandation 1 Le dosage de la testostérone totale est recommandé en première intention : avantages de la testostérone principal androgène actif circulant peu de variation au cours du cycle en assez bonne corrélation avec la gravité de l hirsutisme dosage essentiel au diagnostic des tumeurs androgénosécrétantes contrôle de qualité existant en France (Pro.Bio.Qual)

2 Quelle méthode de dosage de la Testostérone? Recommandation 2 La méthode de dosage radioimmunologique est la méthode recommandée dans l attente d une plus large expérience de l utilisation de la spectrométrie de masse Commentaires - La méthode de dosage choisie doit être sensible spécifique reproductible idéalement associée à une étape d extraction et de séparation préalable au dosage soumise à un contrôle de qualité - l interprétation des résultats nécessite l évaluation préalable des concentrations normales et les écarts observés dans une population de femmes normales sans problème ovarien ou métabolique après la ménopause L évaluation de l hyperandrogénie de l adolescence nécessite un groupe contrôle spécifique

3 Quelle démarche diagnostique devant une élévation de la concentration de testostérone? Recommandation 3 si deux fois plus élevée que la valeur supérieure de la normale: dosage de la DHEAS >600 g/dl: indicatif d un corticosurrénalome sécrétant si normal hyperthécose (contexte d insulino résistance) tumeur ovarienne sécrétant des androgènes possible élévation de la SHBG: grossesse hyperthyroïdie pathologie hépatique (hypertension portale) effets de certains médicaments (tamoxifène, mitotane, rt3 ) si simplement au dessus des valeurs normales : le diagnostic le plus probable est le syndrome des ovaires polykystiques (SOPK) mais une forme non classique de déficit en 21 hydroxylase doit être recherchée (dosage de la 17OHP) et selon le contexte clinique une maladie de Cushing doit être éliminée

4 Quelle démarche diagnostique devant une concentration normale de testostérone? Recommandation 4 interprétation prudente à confronter avec les conditions du dosage : vérifier l absence de traitement estroprogestatif et de grossesse et les données de la clinique: en cas de doute pour un SOPK (cycles irréguliers)ou d hirsutisme évolutif refaire le dosage choix de dosages optionnels Dosages optionnels SHBG est habituellement diminuée en cas de surpoids, de syndrome métabolique ou dans un contexte familial de diabète elle corrige l interprétation de la testostérone totale et permet le calcul de la testostérone libre 4-androstenedione n a pas fait l objet d une étude comparative avec la testostérone, mais son élévation isolée est possible 17OHP si doute sur une forme non classique de déficit en 21- hydroxylase

5 DIAGNOSTIC du SOPMK recommandation N 1 La classification dite de Rotterdam doit être utilisée: Existence d une anomalie du cycle menstruel : aménorrhée, oligospanioménorrhée ou cycles longs Existence d une hyperandrogénie clinique et/ou biologique Présence d OPK à l échographie 2 critères sur 3 suffisent Cette classification est valable après exclusion des autres affections donnant un trouble de l ovulation (AHF, hyperprl) et/ou une hyperandrogénie (Tumeur, Cushing, déficit 21-OHase) La présence isolée d OPK à l échographie ne suffit pas au diagnostic

6 DIAGNOSTIC du SOPMK recommandation N 2 La définition échographique de l OPMK répond à des critères précis qui doivent figurer dans le compterendu : présence d au moins 12 follicules mesurant 2-9 mm de diamètre dans chaque ovaire, et/ou volume ovarien augmenté > à 10 ml nécessité de la voie vaginale opérateur expérimenté un seul ovaire répondant à la définition est suffisant pour retenir l OPK. le seuil de 10 ml pour le volume est contesté la surface ovarienne supérieure à 6 cm2 est un bon substitut

7 DIAGNOSTIC du SOPMK recommandation N 3 L élévation de la LH plasmatique ne doit plus être recherchée Le test à la GnRH est inutile Les taux de LH sont normaux dans~50% des cas.

8 ANOMALIES METABOLIQUES et SOPMK recommandation N 1 La recherche d anomalies métaboliques doit être systématique et repose sur les critères suivants: Poids, Taille, calcul de l IMC Tour de taille TA Biologie: Glycémie TG Cholestérol HDL La prévalence du syndrome métabolique (critères NECTP, ATP-III) est élevée chez les femmes SOPMK avec surpoids (30 à 50%). Elle augmente avec l âge. Le dosage de l insulinémie à jeun n est pas recommandé Les indices mathématiques (HOMA, QUICKI et autres) n ont pas de valeur ajoutée

9 ANOMALIES METABOLIQUES et SOPK recommandation N 2 En cas d obésité (IMC > 30 kg/m2), l HPGO est recommandée si la glycémie à jeun est normale. Des études complémentaires sont nécessaires pour évaluer l utilité d une HPGO chez les femmes non obèses Elle est à considérer en cas de présence des facteurs de risque ajouté, tels que les antécédents familiaux de diabète de type 2, quelque soit le poids Si l HGPO est normale, la glycémie à jeun doit être suivie annuellement. Le rythme auquel il est souhaitable de refaire une HPGO (statut initial de tolérance au glucose normal ou IHC) reste à déterminer.

10 INFÉCONDITÉ et SOPMK recommandation N 1 Le Citrate de Clomiphene (CC) demeure le traitement de première intention pour l induction de l ovulation La dose initiale recommandée est de 50 mg / J pendant 5 jours et la dose maximale quotidienne de 150 mg. Il n est pas démontré que l addition de Metformine au CC est efficace chez toutes les femmes présentant un SOPK. Des études complémentaires sont nécessaires pour démontrer l efficacité et l innocuité des traitements par inhibiteurs de l aromatase.

11 DIAGNOSTIC du D21OH-NC recommandation N 1 Le dosage de base de la 17OHP ne semble pas être suffisant dépister 100% des D21OH-NC Une stimulation par le synacthène est donc souhaitable si on veut atteindre cet objectif Mais est très utile pour le dépistage lorsqu il montre une valeur supérieure à 2 ng/ml La mesure doit être faite le matin, en phase folliculaire et à distance d un traitement par l hydrocortisone ou d autres glucocorticoïdes

12 DIAGNOSTIC du D21OH-NC recommandation N 1bis Le dosage de base de la 17OHP ne semble pas être suffisant dépister 100% des D21OH-NC Une stimulation par le synacthène est donc souhaitable si on veut atteindre cet objectif Dans un contexte d hyperandrogénie et en dehors d un hypercorticisme avec hyperplasie bilatérale des surrénales Un taux plasmatique > 10 ng/ml permet pratiquement de poser le diagnostic. Le séquençage de CYP21 permettra d écarter les hétérozygotes simples le diagnostic de D 21OH NC est certain si le pic de 17OHP est > 20 ng/ml

13 21OH D-NC : traitement substitutif? recommandation N 2 Il n y a pas d argument suffisant pour recommander un traitement substitutif à vie par les glucocorticoïdes Évaluation de la fonction surrénale glucorticoïde peu précise (tt préalable) et contradictoire dans la littérature sur des effectifs réduits Pas d insuffisance surrénale aigue documentée Effets secondaires de la substitution chronique non évalués (surdosage) Rapport bénéfice/risque inconnu Une exception à remarquer : patiente ayant reçu un traitement chronique à doses supra-physiologiques de glucorticoïdes qui risque un déficit corticotrope (cad une IS secondaire) Carte d insuffisance surrénale? Couverture en cas de chirurgie?

14 D 21OH-NC : traitement hyperandrogénie recommandation N 3 Il semble préférable de traiter l hyperandrogénie par un traitement comprenant de l acétate de cyprotérone Associé à un estrogène Autres antiandrogènes possiblement efficaces mais non évalués dans cette pathologie

15 D21OH-NC, désir de grossesse et risque pour la descendance recommandation N 4 Il est recommandé de faire une analyse moléculaire exhaustive de CYP21 de la patiente avant grossesse. Idéalement au moment du diagnostic Il est recommandé de dépister une mutation hétérozygote sévère de CYP 21 chez le conjoint si la femme avec D21OH-NC présente une mutation sévère L étude des parents de la femme est recommandé pour avoir un génotypage fiable Le dépistage du conjoint est fait par séquençage direct de CYP21 ± précédé d une mesure du 21DF après stimulation qui montre un taux > 400 pg/ml

16 D21OH-NC et désir de grossesse traitement médical recommandation N 5 Même si le traitement par l hydrocortisone n est pas obligatoire pour obtenir une grossese Il semble préférable de substituer au préalable par l hydrocortisone pour éviter un sur-risque d avortement spontané Le traitement freinateur de la mère n est pas justifié compte tenu de l absence de risque de virilisation fœtale et des effets secondaires À condition que le risque de d avoir un enfant avec forme classique ai été écarté par le «génotypage» de la mère et la recherche d une mutation sévère chez le conjoint Niveau C

17 Les traitements anti-androgènes recommandation N 1 La contraception estroprogestative (COP) est le traitement de première intention de l hirsutisme modéré et de l acné de la femme nonménopausée (grade C) Pas de supériorité d une COP sur l autre Association EE 35µg-CPA 2 mg (Diane ) la plus étudiée (pas d AMM pour la contraception) Etudes complémentaires concernant la drospirénone (Jasmine, Jasminelle ) sur l hirsutisme et le métabolisme nécessaires Attention au effets métaboliques et au risque vasculaire

18 Les traitements anti-androgènes recommandation N 2 le CPA à la dose de 50mg/j, 20 jours sur 28, associé à un estrogène est le traitement de première intention de l hirsutisme modéré à sévère de la femme nonménopausée (grade C) Peu d études EI à connaitre: survenue possible d une aménorrhée secondaire, de spotting, de métrorragies, d hématométrie, d une dyspareunie, d une baisse de la libido, d une prise de poids Effet du traitement sur la minéralisation osseuse mal connu et à évaluer

19 Les traitements anti-androgènes recommandation N 3 La Spironolactone, sous couvert d une contraception efficace, peut être proposée en deuxième intention en cas d effets secondaires ou de contre-indication du CPA dans l hirsutisme modéré à sévère (Grade C) Hors AMM Efficacité dose-dépendante mais pas d étude rigoureuse de doseréponse Dose initiale : 100mg/j mais chez les patientes obèses, la dose nécessaire peut être de 200 à 300mg/j en 2 prises EI : polydipsie, polyurie, nausées, céphalées, asthénie, gastrite, spotting...

20 Les traitements anti-androgènes recommandation N 4 Le Flutamide ou le Finastéride, ne seront utilisés sous couvert d une contraception efficace qu en 3 ème intention dans les hirsutismes sévères en cas d effets secondaires ou de contre-indication de la COP, du CPA à 50 mg/j ou de la spironolactone (grade C) Hors AMM Flutamide Il semble aussi efficace à dose faible (125 mg) qu à 250 ou 375 mg/j, sans effets secondaires hépatiques rapportés Bilan hépatique nécessaire avant traitement puis régulièrement sous traitement Finastéride Efficace à la dose de 5 et 7.5 mg/jour

21 Les traitements anti-androgènes recommandation N 5 Il n y a pas d indication aux analogues de la GnRH comme traitement anti-androgénique chez la femme non ménopausée, compte tenu des alternatives thérapeutiques existantes (grade C) Une seule étude contrôlée disponible EI: carence estrogénique avec ses conséquences à court terme sur la qualité de vie et à long terme sur l os Indication exceptionnelle (non évaluée): ex.: hyperthécose

22 Les traitements cosmétiques recommandation N 6 Seuls les traitements permettant une épilation prolongée doivent être proposés (Grade C) Electrolyse ou photoépilation mais pas de prise en charge par l Assurance-Maladie Le rasage, l épilation chimique et mécanique doivent être proscrits sur le visage La décoloration possible si hirsutisme peu important Intérêt de l eflornithine (Vaniqa ), non remboursée, comme traitement d appoint reste discuté Coût Évaluation au long cours

23 Rôle de la metformine pour régulariser les cycles Recommandation n 1 LA METFORMINE N EST PAS SUFFISAMMENT EFFICACE POUR REGULARISER LES CYCLES COMMENTAIRES Niveau de preuve faible (critères SOMPK variables, dose variable, durée de traitement< 6 mois, critères de jugement flous, faibles effectifs) Efficacité dans environ 50% des cas, à la dose de 1500mg/jour Pas de données comparatives avec la perte de poids Efficacité inférieure au traitement par progestérone ou progestatifs Profil de patientes répondeuses à déterminer

24 Rôle de la metformine pour traiter l hyperandrogénie Recommandation n 2 LA METFORMINE N EST PAS SUFFISAMMENT EFFICACE POUR TRAITER L HYPERANDROGENIE Quelle que soit la dose COMMENTAIRES Pas de données comparatives avec progestatifs ou pilule estroprogestative sur de grands effectifs Effet inférieur aux estroprogestatifs et aux antiandrogènes Problème de tolérance au long cours

25 Rôle de la metformine en infertilité dans le SOPK Recommandation n 3 LA METFORMINE NE DOIT PAS ETRE UTILISEE EN PREMIERE LIGNE DANS LE TRAITEMENT DE L INFERTILITE LE CITRATE DE CLOMIPHENE EST LE TRAITEMENT DE REFERENCE COMMENTAIRES La metformine augmente le nombre d ovulation mais pas le nombre de grossesses évolutives 3 études randomisées sur de grands effectifs Pas de supériorité démontrée sur la perte de poids

26 Rôle de la metformine en infertilité dans le SOPK Recommandation n 4 IL N EST PAS RECOMMANDE A L HEURE ACTUELLE D UTILISER LA METFORMINE EN ASSOCIATION AVEC LE CITRATE DE CLOMIPHENE EN DEUXIEME INTENTION APRES LE CC SEUL COMMENTAIRES Etudes encore nécessaires pour déterminer les «bonnes répondeuses» : Critères phénotypiques - surpoids? - insulinorésistance? Critères génotypiques?

27 Metformine et diabète gestationnel (DG) Recommandation 5 La metformine ne doit pas être utilisée pendant la grossesse chez les femmes avec SOPK, non diabétiques, pour prévenir le risque de diabète gestationnel (DG) : Nécessité d'essais randomisés pour prouver la prévention du risque de diabète gestationnel par la metformine Non infériorité de la metformine / insuline quand le DG est déclaré Sécurité de la metformine pendant la grossesse à prouver

28 ROLE DANS LA PREVENTION CARDIOVASCULAIRE Recommandation n 6 IL EST RECOMMANDE DE PRESCRIRE DE LA METFORMINE CHEZ LES FEMMES AVEC UN SOPK, DIABETIQUES POUR PREVENIR LE RISQUE CARDIOVASCULAIRE EN DEUXIEME INTENTION APRES LES REGLES HYGIENODIETETIQUES COMMENTAIRES - L insulinorésistance des femmes avec un SOPK est identique à celle des femmes diabétiques sans SOPK. - La metformine n a pas d effet rémanent à l arrêt du traitement.

29 ROLE DANS LA PREVENTION CARDIOVASCULAIRE Recommandation n 7 Il n est pas recommandé d utiliser la metformine chez les femmes avec SOPK et non diabétiques pour obtenir une perte de poids. Il n est pas recommandé d utiliser la metformine pour traiter les anomalies lipidiques chez les femmes avec SOPK COMMENTAIRES - La metformine n a pas d impact sur le poids ni sur le rapport taille/hanche selon la méta-analyse de Lord - La metformine améliore de manière très modérée le LDL

30 ROLE DANS LA PREVENTION CARDIOVASCULAIRE Recommandation n 8 Chez les femmes SOPK non diabétiques avec anomalies glucidiques : hyperglycémie à jeun non diabétique Intolérance aux hydrates de carbone L utilisation de la metformine apparaît justifiée si : IMC > 35 = Recommandations de l ADA COMMENTAIRES - Actions de la metformine démontrées sur les facteurs de risque cardiovasculaires cliniques et biologiques - Le Diabetes Prevention Program (DPP) a montré une réduction du risque de développement de diabète si prise en charge HD intensive et/ou Metformine avec un rapport coût /bénéfice favorable MAIS : - Absence d étude de morbimortalité dans le SOPK - Extrapolation de l UKPDS - PAS D AMM