ANDROGENOTHERAPIE CHEZ l HOMME

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1 ANDROGENOTHERAPIE CHEZ l HOMME Pr. Aïcha HAFIDI Service d Endocrinologie Diabétologie et Nutrition C.H.U Ibn-Sina, Rabat, MAROC

2 Indications de l androgénothérapie chez l homme Substitution de l hypogonadisme +++ Contraception masculine Cachexie sévère des maladies graves (SIDA, cancer ) Immobilisation prolongée après un traumatisme majeur, voyage dans l espace, états postopératoires, brûlures étendues Pneumopathie chronique obstructive Maladies auto-immunes: rhumatisme

3 ANDROGENOTHERAPIE DANS L HYPOGONADISME MASCULIN Intérêt croissant Augmentation de la prévalence de l HG «HG à début tardif» lié au vieillissement Perfectionnement des présentations androgéniques

4 Hypogonadisme associé au vieillissement Andropause: NON ADAM / PADAM / late onset hypogonadism

5 Pourcentage d hypogonadisme en fonction de l âge (Baltimore longitudinal study of aging) (Harman SM et al 2001) Pourcentage d hommes avec Testostérone<325ng/ml T/SHBG <0.153nmom/nmol T. biodisponible<70ng/ml Age par décade

6 Baisse de la T avec l âge selon les populations Populations étudiées : USA, CONGO, NEPAL, PARAGUAY Résultats -Le niveau moyen de T varie de façon significative entre les différentes populations - La différence est significative chez les jeunes (15-30 ans). Elle ne l est pas chez les personnes âgées (45-60ans). - Par conséquent la variation de la baisse de la T entre ces populations est essentiellement en rapport avec les variations du pic de T atteint chez l adulte jeune Petter T Ellison et al: Human reproduction vol17,n 12, dec 2002

7 EVOLUTION DE LA TESTOSTERONE PAR TRANCHE D'AGE DANS 4 POPULATIONS DIFFERENTES Peter T Ellison: Human reproduction 2002

8 MANIFESTATIONS CLINIQUES LIEES AU PADAM Dysfonction sexuelle patente: diminution du désir et de la qualité de l érection notamment spontanée nocturne Labilité de l humeur avec diminution concomitante de l activité intellectuelle, de la capacité d orientation spatiale, fatigue, humeur dépressive et irritabilité Diminution de la masse maigre avec diminution du volume et de la force musculaire Augmentation de la graisse viscérale Diminution de la masse osseuse avec constitution d une ostéopénie ou ostéoporose Diminution de la pilosité corporelle et altérations de la peau

9 DEFINITION DU «PADAM» d après ISSAM* «A biochemical syndrome associated with advancing age and caracterised by a deficiency in serum androgen level with or without a decreseed genomic sensitivity of androgen. It may result in significant alterations in the quality of life an adversly affect the function of multiples organ systems» C est un syndrome biochimique associé au vieillissement et caractérisé par une baisse des niveaux sériques de la testostérone plasmatique avec ou sans diminution de la sensibilité aux androgènes. Il peut être responsable d une altération significative de la qualité de vie et affecter négativement de multiples organes. *ISSAM: International Society for the study of Aging Male

10 FAUT IL TRAITER LE PADAM? Pour: - le maintien de la trophicité musculaire et osseuse - L amélioration des performances cognitives et sexuelles - l amélioration de la qualité de vie Contre: - le risque cardiovasculaire potentiel - le risque réel de démasquer un cancer occulte de la Prostate

11 OBJECTIFS DE L ANDROGENOTHERAPIE Objectif classique (consensus international, WHO 1992): Assurer des taux circulants d androgènes le plus proche possible de la physiologie Objectif proposé (Rabih A.Hijazi et Glenn R. Cunningham 2005): Réduire les symptômes et prévenir la morbidité: Idéalement le traitement doit : - Restaurer ou maintenir la libido et l érection, - Améliorer ou maintenir la virilisation, la masse et la force musculaire, la densité osseuse - Soulager les symptômes liés à l hypogonadisme Également: - Eviter le développements d effets secondaires graves - Assurer une compliance thérapeutique

12 DIFFERENTES PRESENTATIONS Niveaux normaux sur 24h Dose Avantages Inconvénients T oral - mestérolone - Undécanoate de T T E2 DHT - ± ± inadapté mg/j Efficacité limitée Plusieurs prises/j Ester T injectables -Énanthate -propionate - cypronate - ± ± mg /3-4S Efficacité innocuité Pharmacocinétique Injection IM Arrêt rapide=0 -Undécanoate -Buciclate mg/8s 600mg/8s Physiologique Arrêt rapide=0 implant de T /3-6M Arrêt rapide =0 T transdermique (TTD) Patch scrotal Patch non scrotal(pns) mg/j gel de T (1%) g DHT gel inadaptée Innocuité Efficacité Concentrations Physiologiques Arrêt rapide Indépendance Coût, Irritation(PNS) inadaptée

13 Esters de testostérone en position 17 -Enanthate de testostérone -Propionate de testostérone -Cypionate de testostérone -Undécanoate de testostérone -Buciclate de testostérone

14 CONCENTRATIONS PLASMATIQUES OBTENUES AVEC UNDECANOATE DE T PAR VOIE ORALE Sabine Kliesh 2004

15 CONCENTRATIONS PLASMATIQUES OBTENUES AVEC LA VOIE IM Sabine Kliesh 2004

16 CONCENTRATIONS PLASMATIQUES OBTENUES AVEC DES IMPLANTS SOUS CUTANES DE T Sabine Kliesh 2004

17 Pharmacocinétique T.TD / T.IM (Dobs et al 1999)

18 Concentrations plasmatiques moyennes obtenues avec la T. TD /T.IM (Dobs et al 1999)

19 Testostérone transdermique Gel 50mg et100mg VS patch 2x2.5 Swerdloff et al: JCEM 2000

20 EFFETS SECONDAIRES Prostate +++ Lipides Hématocrite ( IM) Gynécomastie (IM) Hepatotoxicité (dérivés α alkylés) Locaux (transcutanée)

21 EVOLUTION DE L HEMATOCRITE SOUS TTD/IM (Dobs et al 1999)

22 REGLES D APPLICATION D UNE ANDROGENOTHERAPIE SUBSTITUTIVE Diagnostic précis de l HG Bilan préthérapeutique soigneux Choix judicieux du produit de substitution Surveillance codifiée et régulière

23 Diagnostic hormonal de l HG (Recommandations 3 et 4 de l ISSAM) Devant une suspicion d HG les dosages suivants sont recommandés 1) Dosage de la T entre 8 et 11h. Le paramètre le plus fiable et le plus largement accepté pour établir la présence d un hypogonadisme est la mesure de la T. biodisponible ou alternativement le calcul de la T libre 2) Si T est basse* il est prudent de la confirmer avec une seconde détermination couplée au dosage de la FSH, LH et PRL 3) Ill est reconnu que des altérations d autres systèmes endocriniens sont associées à l âge. En général la détermination de la DHEA,DHEAS, mélatonine, GH,IGF1 n est pas indiqué dans l évaluation du ADAM sauf dans des circonstances particulières ou dans le cadre de la recherche. *: 2 déviations standard en dessous de la valeur normale du sujet jeune

24 Bilan hormonal Vermeulen et al 2001 T. libre (FT) - par dosage de la concentration apparente de T. libre (AFTC) par «equilibrium dialysis» - par dosage direct de la T libre avec un analogue marqué de la T ( aft) Dosage de la testostérone biodisponible: dosage de la fraction de la T non précipitée par une concentration de 50% de sulfate d ammonium (non SHBG) Mesure de l index des androgènes libres(fai) : rapport 100T/iSHBG Calcul de la testostérone libre et biodisponible +++

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26 DIAGNOSTIC DU PADAM Deux signes cliniques au moins + Testostérone totale et/ou libre ou biodisponible abaissées

27 Test thérapeutique à la testostérone (Black AM,2004) En présence de signes cliniques évocateur d un déficit androgénique, la normalité du bilan hormonal est elle suffisante pour exclure un PADAM? Certains auteurs proposent un test thérapeutique sur la base de différence de sensibilité entre différents organes cibles. La durée proposée du test est de 3mois

28 BILAN PRETHERAPEUTIQUE Dépister d éventuelles contre indications Répertorier les associations morbides

29 CONTRE INDICATIONS Absolues: Cancer de la prostate et du sein Relatives - Adénome de la prostate - Adénome hypophysaire non traité - Trouble du métabolisme hépatique -HTA - Insuffisance cardiaque et rénale - Apnée du sommeil

30 CHOIX DU PRODUIT Caractéristiques pharmacocinétiques du produit: Favoriser les présentations qui assurent un profil plasmatique physiologique Âge du patient Personnes jeunes: Produits ayant une longue durée d action Personnes âgées: Produits de courte durée de vie Préférences individuelles Coût Disponibilité

31 SURVEILLANCE Doit juger l efficacité du traitement et sa tolérance EFFICACITE: - signes cliniques - dosage de la T et ou évaluation de la TL ou TB - dosage de la LH? TOLERANCE - Bilan hépatique - Toucher rectal - dosage de la PSA - Hématocrite -+/- lipides Bilan avant traitement, 3, 6 et 12 mois après, puis annuellement

32 CONCLUSION L amélioration de la qualité de vie de l homme vieillissant et le maintien de son autonomie doivent représenter des objectifs majeurs de santé publique L androgénothérapie du PADAM en aidant - entre autre - au maintien de la masse musculaire, en prévenant l installation de l ostéoporose et la détérioration des fonctions cognitives apparaît comme un des moyens les plus prometteurs pour atteindre ces objectifs La disponibilité de produits assurant des profils plasmatiques quasi physiologiques et ayant une durée de vie courte permettant l arrêt rapide de l imprégnation androgénique en cas de complication, permet une utilisation plus sûre sous réserve d une surveillance régulière actuellement bien codifiée Il faut cependant souligner qu à l heure actuelle il n y a pas encore d indication à un traitement systématique des symptômes évoquant le PADAM, en l absence d HG confirmé, en raison des risques prostatiques et éventuellement cardiovasculaires

33 ANDROGENOTHERAPIE AU MAROC

34 PRINCIPALES LIMITES Moyens de diagnostic peu performants Arsenal thérapeutique limité

35 Présentations androgéniques disponibles au Maroc Désignation DCI Présentation Posologie Andractim Androstanolone gel 5-10g/j Proviron Mestérolone Cp:25mg 2-3 cp/j Andriol Undécanoatede T Cp:40mg mg/j En 2 prises Androtardyl Énanthate de T Ampoule 250 mg 1 IM/ 3 à 4 semaines Sustanon Ester mixte de T Ampoule 250mg 1IM/ 3 à 4 semaines

36 HYPOGONADISME DU SUJET JEUNE Diagnostic: facile* Moyens thérapeutiques: disponibles Tolérance: bonne Compliance: incertaine *: en dehors de l hypogonadisme hypogonadotrope en période prépubertaire

37 PADAM AU MAROC Mythe: Afrique = continent jeune Réalité: Entre 1991 et 2020 le nombre de personnes âgées de plus de 60 ans va augmenter de 59% les pays développés et de 159% dans les pays en voie de développement (WHO)* * : WHO prevention and control of cardiovascular desease: EMROT technical publication, Eastern Mediterranean Series 22

38 Problèmes posés par l androgénothérapie des personnes âgées Manque de moyens de diagnostic performants Insuffisance des moyens thérapeutiques Mais également: Absence de recommandations internationales claires Absence de consensus national

39 CONCLUSION Nécessité d une prise de conscience de tous les acteurs de la santé: gouvernements, médecins.. vis-à-vis de l importance du vieillissement de notre population et de ses conséquence sur le plan économique (dépenses de santé) et sur le plan de la qualité de vie des individus Nécessité d élaboration de stratégies préventives visà-vis de la morbidité lié au vieillissement L androgénothérapie du PADAM pourrait s inscrire dans le cadre de ces stratégies à l instar des stratégies développées pour la prévention d autres maladies liées à l âge comme la maladie cardiovasculaire et le diabète de type 2.