Virus de l Immunodéficience Humaine (VIH)/ Sida. Pr Geneviève CHENE L1 Santé - UE7B «Santé, Société, Humanité» Module Santé Publique

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1 Virus de l Immunodéficience Humaine (VIH)/ Sida Pr Geneviève CHENE L1 Santé - UE7B «Santé, Société, Humanité» Module Santé Publique 1

2 Plan du cours Généralités/Définition Historique Situation épidémiologique actuelle Modes de transmission Progression de la maladie/impact des traitements Situation en France Conclusion 2

4 Le VIH est un retrovirus Virus d un diamètre de 110 à 125 nanomètres, très répandu dans le monde animal Cause de différentes formes de cancers, d immunodéficiences, dont le sida, et de dégénérescences du système nerveux central Génome s intègre sous forme d ADN dans celui de la cellule hôte, pour ensuite s exprimer pendant toute la vie active de la cellule Lentivirus (ou Lentivirinae) font partie de cette famille : virus responsables de maladies à évolution lente 4

5 Structure simplifiée du VIH 5

6 Structure du génome viral ARN simple brin (9181 nucléotides) trois gènes principaux (Gag, Pol, et Env) six gènes codant pour des protéines régulatrices séquences spécifiques, situées à ses extrémités (5'UTR et 3'UTR - UTR = région non transcrite "UnTranscribed Region") Une fois rétrotranscrit sous la forme d'un ADN double brin, il s'exprime par le biais de deux ARN messagers, qui aboutissent à la synthèse de trois protéines. Ces protéines sont ensuite clivées par des protéases, pour aboutir aux différentes protéines virales 6

7 Cycle de réplication Transcriptase inverse ARN génomique viral ADN proviral Intégrase ARNm Noyau Cytoplasme PIC Protéase Précurseurs protéiques Pr Gag Pr Gag-Pol Pr Env 7

8 Cycle de réplication (1) Virus présent dans le sang capable de se fixer à des cellules particulières du système immunitaire : les lymphocytes T4 Lymphocytes porteurs de la protéine transmembraire CD4 Fixation du virus à ces cellules fait intervenir CD4 (reconnu par la protéine gp120 du virus), ainsi que d'autres protéines membranaires (les co-récepteurs) A partir de cette fixation, le matériel génétique du VIH peut pénétrer dans le lymphocyte 8

9 Cycle de réplication (2) Une fois dans le cytoplasme, l'arn du virus est rétrotranscrit en ADNc double brin ADNc pénètre dans le noyau, et s'intègre au génome de la cellule hôte. L'expression des gènes du virus permet alors la fabrication des protéines du virus. Assemblées, elles permettent la formation de nouveaux virions, qui bourgeonnent de la cellule, en s'entourant au passage d'une membrane (héritée de la cellule infectée) Libération de nouveaux virus dans le sang de l'organisme infecté. Expression du génome viral grâce à la machinerie de la cellule infectée 9

10 Le VIH, un exemple de variabilité Deux types de VIH (1 et 2), neuf sous-types de VIH-1 sous-types (ou souches) corrélés à des zones géographiques : souche B essentiellement en Amérique du nord et en Europe différentes souches au sein d'une même zone géographique, et au sein d'un même individu infecté : grand nombre de variants lorsque le système immunitaire est peu atteint, puis le variant le plus efficace prend le dessus Mécanismes à l origine de la variabilité du VIH Réverse transcriptase : taux d'erreur très élevé, de l'ordre de 10-3 à cad une à deux mutation(s) par cycle de réplication Taux de renouvellement du virus très élevé (demi-vie de 48 h), ce qui donne de 10 8 à 10 9 virions synthétisés par jour Conséquence : une telle variabilité rend difficile l'élaboration d'un vaccin 10

11 Termes couramment employés VIH Le Virus de l'immunodéficience Humaine ou VIH est le nom du virus responsable du SIDA SIDA Le Syndrome d'immunodéficience Acquise ou sida est le stade de l'infection par le VIH caractérisé par une baisse des défenses immunitaires et l'apparition de maladies opportunistes Séropositivité, séropositif La séropositivité est déterminée par un examen de sang qui montre la présence, dans l'organisme infecté, d'anticorps spécifiques dirigés contre le VIH Une personne séropositive, dans le cadre de la maladie VIH/SIDA, signifie que son organisme est infecté par le VIH 11

12 Synthèse : le VIH Le VIH est un rétrovirus qui se lie aux lymphocytes, principales cellules anti-infectieuses de notre système immunitaire Il possède un taux de mutation très élevé, ce qui rend difficile la mise au point d un vaccin Le virus utilise le matériau (polymérases, ribosomes, ARN) de nos propres cellules, en particulier les lymphocytes, pour se propager, de sorte qu il est difficile d enrayer sa progression sans affaiblir ces cellules Origine : virus venant du singe 12

14 : La découverte des 1ers cas et du virus 05/06/1981 : un article rapporte quelques cas Los Angeles : 5 cas de pneumonie grave Jeunes homosexuels (29-36 ans) (M Gottlieb. MMWR 1981, NEJM 1981) 1983 : Identification d'un retrovirus humain dans un ganglion d un patient Sida : LAV (Lymphadenopathy Associated Virus) ou HTLV3 (Human T-Cell Leukemia Virus) Prs Luc Montagnier, F Barré-Sinoussi, JC Chermann (Institut Pasteur, Paris) 14

15 : Prise de conscience et test diagnostique Lente prise de conscience en France Création des associations (Vaincre le Sida 1983, AIDES 1984) 09/1985 : sondage «Figaro Magazine» 87% des médecins estiment que la peur du Sida est exagérée tests de dépistage des anticorps anti-vih HTLV-III EIA, Abbott Elavia, Diagnostics Pasteur Première conférence internationale à Atlanta Premières définitions cliniques du Sida mises au point dans les pays industrialisés et en Afrique (Bangui) Surveillance internationale tâtonnante (OMS) 408 «cas cliniques notifiés» (début 1982) (fin 1984) 15

16 : dépistage et 1er traitement 1985 : Dépistage systématique chez les donneurs de sang en France 1986 : Déclaration obligatoire du Sida en France, le sida déclaré grande cause nationale 1987 : Levée de l interdiction de la publicité sur les préservatifs, début de la vente libre de seringues en pharmacie et des campagnes publicitaires de prévention, création des CISIH (aujourd hui : COREVIH), mise sur le marché de l Azidothymidine (AZT) 1988 : Création des CDAG (Centres de Dépistage Anonymes et Gratuits) Première journée internationale du Sida 1989 : Création de structures complétant les services de l administration centrale du ministère de la Santé (ANRS, AFLS) 16

17 : le doute : du doute aux trithérapies Piétinement des scientifiques : AZT peu efficace, bithérapies? Réémergence des peurs (Sida sans virus, dépistage obligatoire ) Importance de l épidémie clairement mise en évidence dans les pays en voie de développement (PVD) : des percées spectaculaires Nouveaux traitements Trithérapies (avec antiprotéases puis autres) Nouveau marqueur Charge virale sanguine Recul de la transmission mère-enfant dans les pays développés puis les Pays en développement 17

18 : diffusion de l épidémie et déceptions sur les traitements Bilan alarmant de la progression inexorable de l épidémie en Afrique, en Asie et dans les pays de l Europe de l Est, et à nouveau dans certains groupes à risque (homosexuels) en Europe de l Ouest et aux États-Unis 2002 : maladie déclarée pandémie globale, création du Fonds mondial de lutte contre le sida, la tuberculose et le paludisme Problèmes de tolérance, de résistance et d observance aux traitements antirétroviraux (traitement à vie d une maladie devenue chronique) en Europe et aux États- Unis 2003 : déclaration obligatoire des cas d infection par le VIH en France, Opération «3 by 5» de l OMS 18

19 : de nouvelles percées pour le traitement et la prévention 2005 : effet protecteur de la circoncision : nouvelles classes d antirétroviraux, traitements puissants même en cas de résistance virologique, mise à l échelle des traitements dans les pays en développement, intérêt des traitements pour la prévention de la maladie 2008 : Prix Nobel de Médecine remis aux Pr F Barré- Sinoussi et L Montagnier pour la découverte du VIH 2010 : 1ers résultats de l effet protecteur d un vaccin ou de traitements antirétroviraux 19

20 Et actuellement Maladie chronique et au panorama clinique très diversifié 20

21 Synthèse historique Nouvelle maladie Nouveau virus Tests de dépistage au point Traitements très puissants, mais pas de guérison Nombreuses méthodes de prévention disponibles, mais pas de vaccin 21

23 Global estimates for adults and children, 2009 People living with HIV New HIV infections in 2009 Deaths due to AIDS in million [ million] 2.6 million [ million] 1.8 million [ million] 23

24 Adults and children estimated to be living with HIV, 2009 Nbre de personnes vivant avec le VIH, 2009 North America 1.5 million Caribbean Latin America 1.4 million Western & Central Europe Middle East & North Africa Sub-Saharan Africa 22.5 million Eastern Europe & Central Asia 1.4 million East Asia South & South-East Asia 4.1 million Oceania Total: 33.3 million ( million) 24

25 Estimated number of adults and children newly infected with HIV, 2008 Nouvelles infections, 2009 North America Caribbean Latin America Western & Central Europe Middle East & North Africa Sub-Saharan Africa 1.8 million Eastern Europe & Central Asia East Asia South & South-East Asia Oceania 4500 Total: 2.6 million ( million) 25

26 Evolution dans le temps : Number (millions) % Number (millions) Number (millions) Source: UNAIDS/WHO Figure I 26

27 Nouveaux cas en 2009 : environ 7000/Jour Plus de 97% sont diagnostiqués dans les pays en développement ou les pays à ressources modérées Environ 1000 concernent des enfants de moins de 15 ans Chez les plus de 15 ans : 51% concernent des femmes 41% concernent les plus jeunes (15 24) 27

28 Estimated adult and child deaths due to AIDS, 2009 North America Caribbean Latin America Western & Central Europe Middle East & North Africa Sub-Saharan Africa 1.3 million Eastern Europe & Central Asia East Asia South & South-East Asia Oceania 1400 Total: 1.8 million ( million) 28

29 Synthèse situation épidémiologique Pandémie, évolution hétérogène selon les régions Majorité des cas dans les pays en développement Pays occidentaux : Peu de nouveaux cas, concernent les adultes Nombre de décès en diminution Nombre total de cas en augmentation 29

31 3 grands modes de transmission La voie sexuelle (par les muqueuses génitales) La voie sanguine (transfusion de sang, aiguilles contaminées, contact de plaies) La voie maternelle (contamination du fœtus par la mère séropositive in utero, lors de l accouchement et du nouveau-né par l allaitement) 31

32 Evolution des modes de transmission Les homosexuels à partenaires multiples ont été les premiers cas observés aux États-Unis. Puis l épidémie a été révélée dans le monde occidental chez les transfusés, les hémophiles et les toxicomanes. Actuellement, le mode de transmission le plus important dans le monde entier est la voie hétérosexuelle 41 % des nouvelles infections dans le monde concernent des jeunes de 15 à 24 ans 32

33 Transmission sexuelle voie de transmission du VIH la plus fréquente le VIH est présent dans les sécrétions génitales (sperme et sécrétions vaginales) de la personne séropositive (traitée ou non ; stade sida ou non) Transmission en cas de rapports sexuels non protégés (non utilisation de préservatif) avec pénétration anale, vaginale ou buccale Transmission exceptionnelle par des contacts sexuels sans pénétration (contact bouche-sexe féminin, bouche-anus, frottements des sexes sans pénétration) ou par de simples blessures 33

34 Transmission sanguine Le virus est présent dans le sang Transmission au cours des échanges sanguins par l'intermédiaire d'une seringue : partage de matériel d'injection en cas d'usage de drogues injectables, piqûre accidentelle chez un professionnel de santé transfusion de sang avant 1985 en France 34

35 Transmission mère-enfant Quand une femme est infectée par le VIH, situations qui comportent un risque de transmission pour l enfant : grossesse accouchement allaitement Régions les plus concernées : régions à forte fécondité Taux de transmission de 30 % à 45 % sans traitement 1 % ou moins lorsque la mère et l enfant reçoivent un traitement antirétroviral pendant la grossesse et qu on renonce à l allaitement au sein Actuellement, en France dépistage du VIH systématiquement proposé à toute femme enceinte allaitement déconseillé lorsque l'allaitement artificiel est possible traitements utilisés ont réduit ce risque à moins de 1% 35

36 Moyens de prévention dépendent de la connaissance des modes de transmission Transmission par voie sexuelle Préservatifs masculin et féminin Traitements antirétroviraux pré- ou post-exposition sexuelle Transmission par voie sanguine Utilisation de seringues à usage unique chez les toxicomanes Utilisation de matériel stérile ou à usage unique et autres précautions lors des soins Recherche systématique sur les dons de sang Transmission de la mère à l enfant Recherche systématique d'une séropositivité chez la femme enceinte et initiation d'un traitement si elle est séropositive Utilisation exclusive de lait artificiel Traitement antirétroviral 36

37 Synthèse modes de transmission 3 modes de transmission Voie sexuelle Voie sanguine De la mère à l enfant Mode de transmission actuellement prédominant : voie sexuelle 37

39 Etapes de l évolution de la maladie Infection par le VIH : plusieurs phases cliniques et biologiques sans traitement Médiane : 10 ans 1, 5 ans Infection Diagnostic Sida Décès de l infection VIH 39

40 Stades cliniques de la maladie Centers Infection for Disease par Control, le VIH dernière : plusieurs modif 1993 phases cliniques et biologiques Catégorie A Séropositivité aux anticorps du VIH en l'absence de symptômes Lymphadénopathie généralisée persistante Primo-infection symptomatique Catégorie B Manifestations cliniques chez un patient infecté par le VIH, ne faisant pas partie de la catégorie C et qui répondent au moins à l'une des conditions suivantes : liées au VIH ou indicatives d'un déficit immunitaire évolution clinique ou prise en charge thérapeutique compliquée par l'infection VIH 40

41 Stades cliniques de la maladie : catégorie C Centers Infection for Disease par Control, le VIH dernière : plusieurs modif 1993 phases cliniques et biologiques Infections opportunistes : candidose bronchique, trachéale ou pulmonaire; candidose de l œsophage; cancer invasif du col ; coccidioïdomycose, disséminée ou extrapulmonaire ; cryptococcose extrapulmonaire ; cryptosporidiose intestinale supérieure à 1 mois ; infection à CMV (autre que foie, rate, ganglions) ; rétinite à CMV (avec altération de la vision) ; encéphalopathie due au VIH ; infection herpétique, ulcères chroniques supérieurs à 1 mois, ou bronchique, pulmonaire ou œsophagienne ; histoplasmose disséminée ou extrapulmonaire ; isosporidiose intestinale chronique (>1 mois) ; infection à Mycobacterium avium ou kansaii, disséminée ou extrapulmonaire ; infection à Mycobacterium tuberculosis, quel que soit le site (pulmonaire ou extrapulmonaire) ; infection à mycobactérie, identifiée ou non, disséminée ou extrapulmonaire ; pneumonie à Pneumocystis carinii ; pneumopathie bactérienne récurrente ; septicémie à salmonelle non typhi récurrente ; toxoplasmose cérébrale Cancers : sarcome de Kaposi ; lymphome de Burkitt ; lymphome immunoblastique ; lymphome cérébral primaire ; Autres tableaux cliniques : leuco-encéphalopathie multifocale progressive; syndrome cachectique dû au VIH 41

42 Evolution de la maladie en fonction de 2 marqueurs majeurs : CD4 et charge virale 42

43 Facteurs pronostiques Infection par le VIH : plusieurs Age au moment phases de cliniques l infection et biologiques Plus on est âgé, plus l évolution est rapide Co-infection par les hépatites virales B et C Transmission par toxicomanie Antécédents de complications du stade sida Génétique : marqueurs HLA Les marqueurs Lymphocytes CD4 Charge virale Les traitements antirétroviraux en association Inhibition profonde de la réplication virale Restauration immunitaire 43

44 Figure V 44

45 Survie en fonction des traitements et comparaison à une population non infectée 45

46 Disponibilité des traitements selon les régions Geographical region Number of people Estimated Coverage receiving ARV need therapy Sub-Saharan Africa % Eastern and Southern Africa % West and Central Africa % Latin America and the Caribbean % East, South and South-East Asia % Eastern Europe and Central Asia % North Africa and the Middle East % Total [ million] [ million] 31% [27 34%] 46

47 Conséquences du traitement au long cours Point positif diminution majeure de la morbidité et de la mortalité Difficultés Traitement ininterrompu à vie, pas de guérison Observance parfaite requise pour le succès des traitement Effets indésirables, toxicité Qualité de vie diminuée 47

48 Observance Enjeu principal d une mauvaise observance Survenue de résistances virales Traitement bien pris: pas de réplication virale Pas de traitement: réplication, pas de sélection de virus résistants Réplication résiduelle sous traitement sélection de virus ayant une configuration virale la plus favorable à la réplication 48

49 Vivre avec le VIH Maladie chronique grâce aux traitements actuels, pas de guérison possible Sur le plan médico-social, l'infection par le VIH est une affection de longue durée qui est prise en charge à 100% par la Sécurité Sociale 49

50 Traitement comme prévention 50

51 Synthèse progression de la maladie Sans traitement, la maladie évolue vers les complications du sida en 10 ans et vers le décès en 18 mois Le traitement Diminue la morbidité et la mortalité de l'infection par le VIH et ainsi allonge l'espérance de vie (30 à 40 ans) Engendre des effets secondaires parfois gênants pour l observance Le «panorama» clinique de la maladie se diversifie, la qualité de vie est globalement améliorée 51

52 Situation en France Source : InVS 52

53 Situation actuelle en France Nombre de patients vivant avec le VIH en France : environ Environ un quart sont au stade du sida Nouvelles découvertes de séropositivité par an : Nombre de décès par an : Les taux de séropositivité sont les plus élevés en Guyane, Guadeloupe, Martinique, en Ile-de-France. Cependant, aucune région n'est épargnée par l'épidémie Environ 90% reçoivent une trithérapie 33% des patients n'accèdent à une prise en charge à l'hôpital qu'à un stade avancé (Sida ou CD4 < 200/mm3) La proportion d'infections à VIH-2 est de 2% en

54 Actualité sur l épidémiologie du VIH/sida Unité VIH-IST-VHC-VHB chronique, DMI, Institut de Veille Sanitaire Données au 31 mars

55 Surveillance de l infection à VIH/Sida : la notification du VIH est indispensable Notification VIH Notification du Sida Notification du décès Contamination Diagnostic de l infection VIH Sida Décès Notification obligatoire du VIH mise en place 55

56 Les cas de sida ne diminuent plus en

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62 Retard au diagnostic 62

63 Synthèse situation en France Evolutions récentes Augmentation des pratiques sexuelles à risque chez les homosexuels Usagers de drogues nouvellement infectés par le VIH adhèrent bien aux politiques de réduction des risques, diminution des nouvelles infections Augmentation du nombre de personnes d'afrique subsaharienne vivant en France infectées par le VIH, intrication entre les populations française et africaine Féminisation lente de l'infection au VIH Actuellement Environ personnes vivant avec le VIH 6700 découvertes de séropositivité en 2009 (6400 en 2008) Augmentation chez les homosexuels masculins Retard au diagnostic dans 1/3 des cas 63

64 Conclusion Une pandémie, des épidémies au profil hétérogène Des connaissances fondamentales majeures pour le dépistage, la prévention et le traitement Un traitement très efficace mais qui ne guérit pas Une réduction des risques qui repose sur le dépistage et les traitements précoces 64