V - TRAITEMENT DU DIABETE de TYPE 2

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1 V - TRAITEMENT DU DIABETE de TYPE 2 La prise en charge thérapeutique du diabète de type 2 doit être précoce et globale. Les objectifs généraux du traitement sont d'obtenir une normoglycémie mais aussi de prendre en charge l'ensemble des facteurs de risque cardio-vasculaire qui sont souvent associés au diabète. Le traitement vise en outre à réduire l'obésité et la sédentarité La prise en charge doit : -être adaptée à chaque patient en étant modulée selon l âge physiologique, les comorbidités, la sévérité et l ancienneté du diabète ; - s'appuyer sur la participation active du patient afin d obtenir une modification à long terme des habitudes de vie en particulier sur le plan alimentaire et de l'activité physique - faire appel à la complémentarité des différents professionnels de santé A-Objectifs du traitement : -La recherche d un contrôle glycémique optimal définie par une valeur cible d hémoglobine glyquée (HbA1c) adaptée au contexte (norme du sujet sain allant de 4 à 6 %) -Une prise en charge précoce et stricte des cofacteurs de risque : - Pression Artérielle : contrôle tensionnel strict < 130 /80 mmhg - Lipides : cibles pour le LDL-cholestérol graduées selon un niveau de risque cardiovasculaire croissant : - LDL- cholestérol < 1.9 g/l n est réservé qu au petit nombre de patients sans autre facteur de risque additionnel, dépourvu de microangiopathie et dont le diabète évolue depuis moins de 5 ans - LDL- cholestérol < 1.6 g/l chez les autres patients présentant au plus un facteur de risque additionnel - LDL- cholestérol < 1.3 g/l chez les patients présentant au moins deux facteurs de risque additionnels à un diabète évoluant depuis moins de 10 ans. - LDL- cholestérol < 1 g/l - chez les patients en prévention secondaire - ou à risque équivalent : - soit ayant une atteinte rénale (albuminurie >300 mg/j ou DFG <60ml/min), - soit un diabète évoluant depuis plus de 10 ans et au moins deux facteurs de risque additionnels -Arrêt du tabac Facteurs de risque = - Antécédents familiaux de maladie coronaire précoce - Infarctus du myocarde ou mort subite avant 55 ans chez le père ou chez un parent du 1er degré de sexe masculin, - Infarctus du myocarde ou mort subite avant 65 ans chez la mère ou chez un parent du 1er degré de sexe féminin - Antécédents familiaux d AVC constitué avant 45 ans - Tabagisme actuel ou arrêté depuis moins de 3 ans - Hypertension artérielle permanente traitée ou non - HDL-cholestérol < 0,40 g/l (1,0 mmol/l) quel que soit le sexe - Microalbuminurie (>30 mg/24 heures) - Age - homme de 50 ans ou plus - femme de 60 ans ou plus

2 -Facteur protecteur HDL-cholestérol > 0,60 g/l (1,5 mmol/l) : soustraire alors "un risque" au score de niveau de risque B-Les moyens du traitement : 1) Prise en charge non médicamenteuse La lutte active contre la sédentarité ainsi que la planification alimentaire représentent des interventions irremplaçables à toutes les étapes de la prise en charge du diabète de type ) Diététique 80% des diabétiques de type 2 sont obèses. Dans ces conditions, la diététique, en permettant d'obtenir un amaigrissement, représente la base du traitement. L'obtention d'un amaigrissement est souvent difficile, mais indispensable, et peut suffire à normaliser les glycémies au début du diabète. L'obtention d'un amaigrissement passe par une modification des habitudes alimentaires, qui doivent être évaluées au départ grâce à une enquête alimentaire. L'enquête alimentaire Elle permet de préciser le niveau calorique, sans oublier les calories alcool, le nombre de repas pris par jour, et la répartition entre les différents nutriments. Réduction de l'apport calorique L'objectif est d'obtenir une perte pondérale de 1 à 4 kg par mois. L'apport calorique est habituellement réduit de 20 à 30% par rapport aux données de l'enquête alimentaire. Néanmoins un régime franchement hypocalorique est incompatible avec une vie socioprofessionnelle et familiale normale, et dans ces conditions il est rare chez les diabétiques que l'on prescrive un régime à moins de 1600 calories chez la femme et de 1800 calories chez l'homme. Bien entendu le niveau calorique sera adapté au rythme de la perte de poids et à la tolérance. Répartition des prises alimentaires L'apport calorique doit être réparti au moins en 3 prises par jour, la prise du petit déjeuner étant tout à fait indispensable, et, en fait, souvent absente chez l'obèse. Le fractionnement de l'alimentation en cinq prises (3 repas principaux et 2 collations) permettant une meilleure répartition de l apport calorique sur la journée est souvent intéressant. Les repas et les collations doivent être mixtes, l'association aux glucides de protides et de lipides rendant le repas moins hyperglycémiant. Répartition entre les différents nutriments Elle doit s'approcher de la répartition normale : % de glucides, 30-35% de lipides et 15% de protides. La ration glucidique de sécurité à maintenir est d'au moins 100g de glucides par jour. La ration protidique minimale est de 0,7g/Kg/jour. Les glucides Les sucres d'absorption rapide doivent être évités, d'une part du fait de leur caractère hyperglycémiant, mais également parce qu'ils apportent une quantité non négligeable de calories sous un faible volume. La consommation de fruits est autorisée mais limitée. Les fruits représentent 5% de la ration glucidique, le lait 5%, et les sucres lents 90% Les lipides La consommation d'acides gras polyinsaturés et monoinsaturés est favorisée par rapport à celle des acides gras saturés. Les boissons alcoolisées Elles sont réduites du fait de l'apport calorique important qu'elles représentent. Elles ne devraient pas dépasser un verre de vin par repas.

3 Les fibres alimentaires Leur consommation a un double intérêt. D'une part elles réduisent la flèche hyperglycémique post prandiale, d'autre part elles permettent de lutter contre la constipation induite par un régime hypocalorique. Les édulcorants La consommation d'édulcorants non caloriques (aspartam) est autorisée. Les produits allégés De très nombreux produits allégés en glucides (contenant des édulcorants), mais aussi en lipides sont à l'heure actuelle sur le marché et peuvent être intéressants dans le cadre du régime d'un diabétique de type ) Activité physique En facilitant l'utilisation du glucose et en augmentant la sensibilité à l'insuline endogène, l'activité physique participe au contrôle de la glycémie chez le diabétique de type 2. Elle améliore aussi la dyslipidémie en augmentant les HDL et en diminuant les triglycérides. L activité physique consiste en des modifications réalistes du mode de vie quotidien et autant que possible repose sur trois fois 45 minutes par semaine d activité plus intensive adaptée au profil du patient. Elle entretient l'appareil ostéo-articulaire et permet le maintien d'une masse musculaire satisfaisante, et contribue à l'hygiène de vie générale. L'exercice physique doit être régulier, adapté, prescrit après une évaluation cardiovasculaire et représenter une certaine détente pour le patient. 1-3) Surveillance de l'équilibre glycémique a) Autosurveillance glycémique La pratique de l'autosurveillance glycémique (ASG) dans le diabète de type 2 permet une perception directe de la maladie par le patient qui est confronté aux valeurs de sa glycémie. Cette prise de conscience de la maladie a apporté un changement radical dans la participation du patient au traitement et dans la prise en charge de sa maladie. La pratique de l ASG permet également de déterminer la posologie d un sulfamide hypoglycémiant ou de tout autre traitement pouvant modifier l insulinosécrétion. La glycémie à jeun reflète essentiellement la production hépatique de glucose, tandis que la glycémie post prandiale est plutôt sous la dépendance de l'utilisation périphérique du glucose. Les mécanismes de l'hyperglycémie à ces différentes périodes de la journée sont donc différents. Il est donc utile que le diabétique de type 2 surveille sa glycémie à jeun, avant et 2 heures après les 3 principaux repas, une à trois fois par semaine. Les renseignements obtenus sont consignés sur un carnet de surveillance sur lequel peuvent être reportés également d'autres paramètres : variation de l'alimentation, activité physique, surveillance de la tension artérielle et du poids. Il s'agit ainsi d'un véritable carnet de santé. b) Autres moyens de surveillance - Les protéines glyquées : le dosage de l'hémoglobine glyquée (HbA1c) donne des renseignements sur l'équilibre glycémique des deux à trois mois précédant le prélèvement, celui de la fructosamine renseigne sur l'équilibre des 15 jours précédant. La surveillance d un diabète de type 2 impose une mesure d HbA1c tous les 3 mois. - La cétonurie : la surveillance de la cétonurie est utile dans les périodes de déséquilibre du diabète, permettant de dépister un passage à l'insulino-dépendance ou une insulino-dépendance transitoire qui se

4 traduira par l'association : forte hyperglycémie et forte cétonurie. Par contre l'amaigrissement secondaire à la restriction calorique va entraîner une amélioration de la glycémie et parfois l'apparition d'une cétonurie modérée. 1-4) Education thérapeutique : L' éducation thérapeutique est un volet fondamental de la prise en charge de tout patient diabétique. Elle doit être mise en oeuvre dès la découverte du diabète par des professionnels médecins ou paramédicaux formés à cette activité. Il est recommandé de proposer au patient une éducation thérapeutique en groupe (de préférence) ou individuelle par des médecins et des paramédicaux (diététicienne, infirmière, éducateur médicosportif, psychologue). 2) Prise en charge médicamenteuse (voir tableau) Jusqu en 2008, 5 types d'agents hypoglycémiants oraux étaient disponibles : les sulfonylurées (ou sulfamides), les glinides, les biguanides, les thiazolidinediones et les inhibiteurs des alphaglucosidases. L'action hypoglycémiante de ces 5 classes de médicaments est bien établie, leurs mécanismes d'action différents. Ces 5 classes ont été prises en compte dans les recommandations HAS Deux autres classes thérapeutiques ont été récemment mises à disposition, il s agit des analogues du glucagonlike peptide 1 (GLP1) et des inhibiteurs de l enzyme dipeptidyl peptidase 4 (DPP4). 2.1) Les médicaments de l insulinorésistance : Mécanisme d'action : 211) Les biguanides : Les biguanides ne stimulent pas l'insulinosécrétion. Leur action principale est de diminuer la production hépatique de glucose en freinant la néoglucogenèse. Ils favorisent également l action périphérique de l insuline. Les biguanides n entraînent pas de prise de poids. Ils peuvent même contribuer à la perte de poids ou à la stabilité pondérale lorsqu ils sont associés à d'autres traitements du diabète favorisant une prise de poids (y compris l insulinothérapie). Ils n induisent pas d hypoglycémie par eux-même. Effets secondaires : Les plus fréquents sont digestifs : anorexie, nausée, inconfort abdominal et diarrhée. Ces effets sont moins fréquents si le médicament est pris en cours ou fin de repas et si les posologies sont majorées progressivement ou limitées chez certains patients. L effet indésirable le plus grave de la classe des biguanides est l acidose lactique ; sa survenue est très rare; son pronostic est très défavorable. Les acidoses lactiques rapportées chez des patients recevant de la metformine sont dues soit à des prescriptions inappropriées soit au non respect des contre-indications ou des précautions d emploi: anesthésie ou injection de produit de contraste iodé, insuffisance rénale, état hypoxique, insuffisance hépatocellulaire, choc cardiogénique, insuffisance respiratoire ou hépatique sévères, ischémie aiguë de membre ou infarctus du myocarde à la phase aiguë ou très récent. 212) Les glitazones (thiazolidinediones) :

5 Mécanisme d action Les thiazolidinediones (pioglitazone, rosiglitazone) agissent spécifiquement sur l'insulino-résistance. Ces produits réduisent la glycémie, l'insulinémie et la triglycéridémie, en améliorant la sensibilité à l'insuline surtout au niveau musculaire. Leur mécanisme d'action passe par leur liaison à des récepteurs nucléaires, les PPAR gamma qui permet l'activation de certains gènes impliqués dans le métabolisme des glucides et des lipides. Effets secondaires La prise de poids moyenne chez les patients traités par glitazones au cours des essais cliniques est de 2 à 4 kg mais peut être plus importante. Les glitazones peuvent entraîner des oedèmes par rétention hydrosodée et favoriser la décompensation d'une insuffisance cardiaque. Il en résulte que l insuffisance cardiaque et les antécédents d insuffisance cardiaque (classe I à IV ) constituent une contre-indication formelle à la prescription de glitazones. On note une augmentation du risque fracturaire (extrémités distales des bras et des jambes) chez les patientes traitées par glitazones. De plus, une métaanalyse récente met le doute sur une augmentation éventuelle du risque de survenue d infarctus du myocarde et de décès de cause cardio-vasculaire chez les patients diabétiques de type 2 traités par rosiglitazones. Recommandations : Du fait du mode d action pharmacologique des glitazones, les effets métaboliques optimaux ne sont observés qu après 3 à 6 mois de traitement pour une posologie donnée. De même ces effets peuvent persister plusieurs semaines après l arrêt du traitement. On en tiendra compte dans l'adaptation du traitement en particulier pour les bi ou trithérapies ainsi que pour la surveillance et l évolution des effets indésirables. 2.2) Les insulinosécréteurs Les sulfamides hypoglycémiants : Mécanismes d'action : Les sulfamides hypoglycémiants agissent principalement en stimulant la sécrétion d'insuline par les cellules ß des ilôts de Langerhans. Les sulfonylurées se lient à un récepteur spécifique présent sur la membrane des cellules ß. Ils régulent la sécrétion d'insuline en fermant les canaux potassiques ce qui entraine une dépolarisation de la membrane et l'entrée de calcium dans les cellules ß. L'augmentation de la concentration en calcium intracellulaire stimule la libération d'insuline par exocytose. Effets secondaires : L hypoglycémie est l effet secondaire le plus fréquent associé à l utilisation des sulfamides hypoglycémiants Les sujets âgés et les patients ayant une insuffisance rénale sont les plus exposés aux accidents hypoglycémiques. Les autres facteurs de risque de survenue d accidents hypoglycémiques sous sulfamides hypoglycémiants sont : la prise de boissons alcoolisées, la suppression d un repas, un exercice physique inhabituel, la prise de médicaments potentialisateurs (miconazole, dextropropoxyphène, fluconazole, phenylbutazone, et inhibiteurs de l enzyme de conversion), le caractère modéré de l hyperglycémie avant traitement, une majoration trop rapide des doses de sulfamides hypoglycémiants, la malnutrition, une hépatopathie. Les hypoglycémies sous sulfamides hypoglycémiants sont souvent plus graves et plus prolongées que celles observées sous insuline.

6 Ils sont contre indiqués chez les patients en insuffisance rénale, et chez les sujets présentant un risque d'hypoglycémie important (cirrhose hépatique, alcoolisme, intervention chirurgicale) ainsi que chez les sujets âgés de plus de 75 ans. Mécanisme d action : Les glinides Ce sont des agents insulino-sécrétagogues. Ils stimulent l'insulino-sécrétion en agissant sur le canal potassique ATP-dépendant, mais leur site de liaison sur la cellule béta est différent de celui des sulfamides. Ils stimulent le pic précoce d'insulino-sécrétion et ont une action préférentielle sur la glycémie post-prandiale, Leur association à un sulfamide hypoglycémiant n apporte aucun bénéfice par rapport à l usage de chacun séparément à sa dose maximale efficace Effets secondaires : Les glinides ne sont pas contre-indiqués en cas d insuffisance rénale modéree (clearance de la créatinine >30 ml/min ). On les utilisera cependant avec prudence et progressivité chez les sujets âgés ou insuffisants rénaux. Ils sont éliminés par voie biliaire et sont contre-indiqués en cas d'insuffisance hépatique. 2.3) Inhibiteur des alphaglucosidases Mécanisme d action Ils ralentissent l absorption intestinale des glucides alimentaires complexes.. Ils sont principalement actifs sur la glycémie post-prandiale. Les inhibiteurs des alphaglucosidases ne peuvent induire d hypoglycémie par euxmêmes. Effets secondaires Leurs effets secondaires sont digestifs et fréquents, sans gravité, observés en moyenne chez 30 % des patients (météorisme, flatulence, inconfort intestinal, diarrhée); ils peuvent diminuer avec le temps. L augmentation progressive de la posologie jusqu à la dose souhaitée permet de prévenir ou de diminuer cette symptomatologie. Tableau : Liste des principaux hypoglycémiants oraux Famille Nom commercial Molécule Dose/cp (mg) Posologie maximale /jour Biguanides Glucophage Metformine* mg Stagid Embonate de metformine mg et 1000 MG Sulfamides Diamicron 80 Diamicron LP 30 Gliclazide* Gliclazide 4 cp en 2 ou 3 prises 4 cp en 1 prise Daonil Hémi-Daonil Daonil faible Glibenclamide* mg ou 4 cp

7 Amarel Glimepiride Glinides Novonorm Répaglinide Inhibiteurs des Glucor 50 α glucosidase 100 Glitazones Actos Pioglitazone 15 Avandia Rosiglitazone mg 12 mg /j.1 prise par repas 300 mg 45mg 8mg *médicaments génériqués Il existe également des associations d antidiabétiques oraux : -Glucovance (glibenclamide 2.5 ou 5mg/metformine 500 ou 1000mg) -Avandamet (rosiglitazone 2 ou 4 mg/metformine 500 ou 1000 mg) -Competact (pioglitazone 15 mg/metformine 850 mg) 2.4) Les incrétines : Le glucose-dependent insulinotropic peptide (GIP) et le glucagon-like-peptide-1 (GLP-1) deux peptides sécrétés respectivement par les cellules K du duodénum et les cellules L de l iléon et du colon proximal en réponse au repas sont les principaux acteurs de l effet incrétine, c'est-à-dire qu ils : -potentialisent l insulinosecrétion de manière adaptée au niveau glycémique -préservent les cellules béta pancréatiques -réduisent les taux circulants de glucagon -ralentissent la vidange gastriques La demi-vie du GLP-1 est très courte liée a sa dégradation par l enzyme dipeptidyl peptidase IV (DPP-IV). Au cours du diabète de type 2 il existe une diminution de cet effet incrétine. -Analogues du GLP1 : incrétino-mimétiques Les incrétino-mimétiques sont des agonistes du récepteur du GLP-1, résistant à la dégradation par l enzyme DPP-IV du fait de modifications de leur structure. Les premiers représentants de cette classe sont l exenatide (Byetta ) et le liraglutide. Ils s administrent par voie sous-cutanée en une (liraglutide) ou deux (exenatide) injections par jour. Une nouvelle forme de l exenatide est en cours de développement permettant d envisager une seule injection hebdomadaire. Leurs effets indésirables sont principalement d ordre digestif avec la survenue de nausées et de vomissements dans les premières semaines de traitement. Ils entraînent un amaigrissement indépendamment de cet effet secondaire. Ils ont un impact significatif sur la glycémie post-prandiale. L'indication est la suivante : diabète de type 2 en association à la bithérapie metformine et sulfamide hypoglycémiant chez des malades n'ayant pas obtenu un contrôle glycémique adéquat avec les hypoglycémiants oraux. -Inhibiteurs de la DPP4 Les inhibiteurs de l enzyme DPP4 permettent de prolonger la demi-vie et donc les effets des gluco-incrétines endogènes (GLP-1 et GIP). Les premiers représentants de cette classe sont la sitagliptine (Januvia ) et la

8 vildagliptine (Galvus ). Ils s administrent en une ou deux prises quotidienne per os. Ils ont un impact significatif sur la glycémie post-prandiale. Ils n ont pas d impact sur le poids. L indication est la suivante : diabète de type 2 en association à la metformine ou à une thiazolidinedione chez les patients n ayant pas obtenu un contrôle glycémique adéquat. 2.5) Cas particulier du Rimonabant (Acomplia ) Le rimonabant (Acomplia ) est la première molécule de la famille des antagonistes sélectifs du récepteur cannabinoïde de type 1 (CB1). Les récepteurs CB1 appartiennent au système endocannabinoïde. Il s agit d un système physiologique présent dans le cerveau et les tissus périphériques (notamment les adipocytes) qui agit sur l équilibre énergétique, le métabolisme du glucose et des lipides, sur le poids corporel et qui module au niveau des neurones du système mésolimbique la prise d aliments hautement appétitifs, sucrés ou gras. Il s agit d un traitement indiqué chez les patients obèses ou en surpoids avec facteur de risque associé. Le remboursement d Acomplia est réservé aux patients obèse (IMC 30kg/m²) et diabétiques de type 2, insuffisamment contrôlés par une monothérapie par metformine ou par sulfamide et dont l HbA1c est comprise entre 6.5% et 10%. Le traitement doit être associé au régime et à l activité physique. Le rimonabant (Acomplia ) ne doit pas être prescrit chez les patients présentant une dépression caractérisée, un antécédent de dépression ou de pathologie psychiatrique non contrôlée, ou traités par anti-depresseurs. 2.6)L'insuline L'insuline représente un outil thérapeutique utile dans certaines circonstances chez le diabétique de type 2 (voir recommandations paragraphe 3). Les informations générales concernant les différents types d'insulines sont données dans le chapitre concernant le diabète de type 1. 3) Recommandations pour adapter le traitement dans le diabète de type II: (recommandations AFSSAPS-HAS novembre 2006) La prise en charge diététique et l activité physique constituent la pierre angulaire du traitement initial du diabète et doivent être renforcés à chaque étape de la prise en charge thérapeutique. ETAPE 1 : Les mesures hygiéno-diététiques (détaillées plus haut) doivent être mises en œuvre dès que le diagnostic de diabète de type 2 est confirmé et constamment poursuivies. Il est recommandé de rechercher d emblée et de maintenir durablement la quasi normalisation glycémique en retenant un objectif d HbA1c < 6% ETAPE 2 : -HbA1c <6% après 6 mois de mesures hygiénodiététiques : Poursuite des règles hygiéno-diététiques seules. -HbA1c entre 6% et 6.5% après 6 mois de mesures hygiénodiététiques :

9 Lorsque l HbA1C reste > 6 % malgré 6 mois de prise en charge hygiénodiététique bien conduite et suivie de façon satisfaisante, le groupe de travail recommande la prescription de metformine ainsi donc avant même la valeur seuil de 6,5 %. On choisira la metformine quel que soit le niveau de l IMC, du fait de son excellent rapport bénéfice / risque qui découle des données suivantes : -Les résultats de l'étude UKPDS ont montré que, chez des patients diabétiques de type 2 en surpoids ou obèses, la metformine est capable de réduire le risque des complications micro et macroangiopathiques -Ce médicament n expose pas au risque d hypoglycémie -Sa bonne sécurité d'emploi lorsque les précautions d'emploi et contre indications sontrespectés. -Son rapport coût-efficacité très favorable En cas d'intolérance digestive à la metformine prescrite de façon adéquate ou de contre-indication à cette molécule, on peut utiliser un inhibiteur des alphaglucosidases. Les autres classes thérapeutiques ne sont pas recommandées à ce stade du diabète (glitazones, insulinosécréteurs, insuline). -HbA1C > à 6,5 % malgré 6 mois de prise en charge hygiéno-diététique : monothérapie au choix : Si après 6 mois de prise en charge hygiéno-diététique (après 3 mois si l hyperglycémie est plus importante), l HbA1c reste supérieure à 6,5 %, on a le choix entre les différences classes d hypoglycémiants : Quel que soit l Indice de Masse Corporelle, on peut débuter le traitement médicamenteux en priorité par : - la metformine - en cas d intolérance ou de contre-indication, les inhibiteurs de l alphaglucosidase (surtout s il existe une hyperglycémie post-prandiale) - si l indice de masse corporelle est inférieur à 27 on pourra opter en première intention pour un insulinosécréteur (sulfamide ou glinide), principalement si l hyperglycémie est plus marquée et le risque hypoglycémique plus faible. ETAPE 3:. -HbA1C <6,5 % après 6 mois d une des monothérapies : Poursuite du traitement idem -HbA1C > 6,5 % après 6 mois d une des monothérapies : Si malgré une monothérapie à dose maximale l HbA1c est > à 6.5% on a alors recours à une des bithérapies suivantes 7: metformine + insulinosécréteur metformine + glitazone metformine + inhibiteur des alphaglucosidases insulinosécréteur + glitazone,en cas d'intolérance ou de contre-indication à la metformine insulinosécréteur + inhibiteurs des alphaglucosidases (si hyperglycémie post-prandiale importante mais avec une moindre efficacité sur l HbA1c que les autres associations) Pour certains patients le souci de simplifier la thérapeutique pourra faire recourir à des associations fixes de bithérapie en un seul comprimé : metformine + sulfamide hypoglycémiant ou metformine + glitazone (cf associations d antidiabétiques oraux) Le choix de l association devra prendre en compte la tolérance et les contre-indications de chaque classe de médicaments, l âge du sujet, le risque hypoglycémique l importance de l hyperglycémie, le profil clinique et biologique propre à chaque patient Les deux principaux éléments de décision sont : Une insulinopénie prédominante et l élévation progressive de l HbA1c en particulier associée à un IMC < 27 kg/m² orientent vers une association metformine + insulinosécréteur (sulfamide ou glinide), après

10 s'être assuré de l'absence de cétonurie pouvant témoigner d'un passage à l'insulinorequérance dans le cadre d'un diabète de type 2. Une surcharge pondérale marquée, en faveur d une insulinorésistance prédominante associée à un IMC >27 kg/m² orientent vers une association metformine + glitazone. Il convient de garder à l esprit que le délai d obtention d un effet hypoglycémiant est plus long à obtenir avec une glitazone qu avec les autres ADO. La faible tolérance digestive de l'association metformine + inhibiteur des alphaglucosidases peut constituer un facteur limitant son utilisation. ETAPE 4:. -l HbA1c est <6.5 % après 6 mois ou plus de bithérapie : Poursuite du traitement à l identique -Echec de la bithérapie : l HbA1c dépasse 7 % après 6 mois ou plus de bithérapie Il est alors recommandé : -soit l essai d une trithérapie orale en l absence de signes d insulinopénie évidents (amaigrissement, cétonurie, hba1c>9%) : metformine + insulinosécréteur + glitazone bien que cette association demande à être évaluée dans la durée. Si après plus de 6 mois de trithérapie orale maximale bien conduite l HbA1c reste supérieure ou égale à 8 %, il convient d assurer le passage à l insuline -Soit d opter d emblée pour l'adjonction d'insuline : injection unique d une insuline intermédiaire (NPH) ou d un analogue lent le soir au coucher («bed time») -Insulinothérapie du diabète de type 2 L'insulinothérapie de première intention, consistant en une seule injection d'une insuline intermédiaire ou d'un analogue lent, répond aux règles pratiques suivantes : - dose initiale faible, habituellement de l'ordre de 10 à 12 unités - autosurveillance glycémique comprenant dans tous les cas une glycémie au réveil plus une glycémie en fin d'après-midi en cas d'association d'un sulfamide hypoglycémiant - définition d'un objectif glycémique pour la glycémie au réveil, habituellement 0.80 g/l à 1.20 g/l - information du patient sur la nécessité d'augmenter régulièrement la dose d'insuline et sur le fait que la dose permettant d'atteindre l'objectif dépasse souvent 40 unités - augmentation de la dose tous les 2 ou 3 jours - accompagnement par une infirmière pour l'augmentation de la dose chaque fois que nécessaire En cas d'échec (hba1c > 8%), une insulinothérapie intensifiée (2 à 4 injections par jour) doit être mise en oeuvre par exemple soit : - 2 à 3 mélanges : Intermédiaire + Analogue rapide en pré-prandial ou - une basale lente + 1 à 3 Analogues rapides en pré-prandial (schéma basal-bolus). A ce stade, les antidiabétiques oraux peuvent être poursuivi, en l absence d intolérance et de contre-indication. A l étape de l insulinothérapie du diabétique de type 2, le recours à l expertise du diabétologue, débouchant sur une prise en charge coordonnée médecin généraliste-diabétologue, doit être considéré en particulier si des difficultés sont rencontrées. A l étape de l insulinothérapie fractionnée (>1 injection), ce recours devient indispensable. 4) Place des nouveau traitements du diabète de type 2 :

11 Le Rimonabant peut être prescrit chez les patients obèse (IMC 30kg/m²) et diabétiques de type 2, insuffisamment contrôlés par une monothérapie par metformine ou par sulfamide et dont l HbA1c est comprise entre 6.5% et 10%. Les inhibiteurs de l enzyme DPP4 sont indiqués en cas d échec d une monothérapie : en association à la metformine ou à une thiazolidinedione chez les patients n ayant pas obtenu un contrôle glycémique adéquat. Les analogues du GLP1 sont indiqués en association à la bithérapie metformine et sulfamide hypoglycémiant chez des malades n'ayant pas obtenu un contrôle glycémique adéquat. 5) insulinothérapie transitoire : En milieu hospitalier, tout diabétique de type 2 hospitalisé pour une pathologie intercurrente sévère, doit faire l'objet d'une surveillance glycémique régulière et en cas de stress infectieux, traumatique ou chirurgical important, la mise en route d'une insulinothérapie transitoire, de quelques semaines, est la garantie la plus sûre pour prévenir une décompensation acido-cétosique et contrôler la pathologie intercurrente. Une surveillance régulière de l'équilibre glycémique au moyen d'un lecteur de glycémie, au lit du patient, qui sera réalisée de manière systématique, avant les 3 principaux repas et avant le coucher, soit 4 contrôles quotidiens auxquels on pourra associer des contrôles supplémentaires en post-prandial en fonction des circonstances particulières. S'il s'agit d'un patient présentant une pathologie intercurrente, ne mettant pas en jeu les grandes fonctions vitales, ou devant faire l'objet d'une petite chirurgie, on utilisera un schéma associant 2 ou 3 injections quotidiennes d'insuline d'action intermédiaire ± 3 injections d'un analogue rapide de l'insuline. Chez les patients présentant une pathologie infectieuse ou vasculaire grave, ou devant faire l'objet d'une intervention chirurgicale importante, une alternative à ce type de schéma peut être la mise en place d'une injection sous cutanée continue à l'aide d'une pompe portable, voir d une administration continue par voie intra-veineuse. Les doses proposées permettent de débuter l'insulinothérapie chez un patient diabétique, jusque là non traité par insuline. Il s'agit de doses minimales qui devront être adaptées en fonction de la surveillance glycémique. Pour déterminer ces doses, il faut tenir compte de l'âge, du poids et de l'importance de la pathologie intercurrente qui motive la mise en route de l'insulinothérapie. 6) Insulinothérapie intensive transitoire : Chez les patients diabétiques de type 2 en échec thérapeutique qui, malgré une bithérapie par antidiabétiques oraux associée ou non à une insulinothérapie, sont en déséquilibre glycémique chronique (glycémie > 2g/l, HbA1C > 8%), une insulinothérapie intensive par voie sous cutanée ou intraveineuse continue peut être proposée. Elle est réalisée en milieu spécialisé pendant 5 jours, après avoir vérifié l'absence de contre-indication ophtalmologique (clichés du FO ou angiographie indispensables avant). Son but est de normaliser la glycémie en augmentant les doses d'insuline ; cette normoglycémie permet de lever la glucotoxicité responsable d'une détérioration de l'insulino-sécrétion et d'une aggravation de l'insulino-résistance. Au terme de cette période de normoglycémie, le traitement classique (antidiabétiques oraux +/- insulinothérapie en 1 à 3 injections) est adapté et son efficacité est en partie restaurée.

12 Tableau : Résumé de l escalade thérapeutique dans le traitement du diabète de type 2