Immunopathologie et immunointervention : Traitements immuno-supresseurs. Traitements immuno-supresseurs

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1 28/10/2013 MAIROT Kévin D1 Immunopathologie et immunointervention Professeur Kaplanski 8 pages Traitements immuno-supresseurs Plan A. Traitement lympho-ablatif B. Anti-métabolites C. Glucocorticoïdes D. Inhibiteurs des calcineurines Les traitements immuno-supresseurs sont utilisés pour diminuer les défenses immunitaires. On en a besoin, par exemple, lors des allogreffes pour éviter le rejet. Ils sont également utilisés dans d'autres maladies comme les maladies auto-immunes ou inflammatoires dans lesquelles le système immunitaire (SI) est trop actif. Enfin ils peuvent être employés en tant que chimiothérapie pour faire de l'immunosupression. Ces médicaments vont entraîner, du fait de leur action immunosupressive, des complications infectieuses : infections aiguës ou chroniques, voir réactivation de certains virus bien contrôlés par le SI amenant à des complications néoplasiques. Par exemple, l'ebv (Epstein-Barr Virus) peut se réactiver et entraîner un syndrome lymphoprolifératif. Ils agissent sur les cellules en division ou sur des cellules matures du thymus et la moelle osseuse. Ils sont classés comme suit : lympho-ablatifs : ils ont pour but de détruire les lymphocytes actifs anti-métabolites : ils agissent sur la synthèse de l'adn et bloquent ainsi l'activation des cellules immunitaires glucocorticoïdes (GC) : médicaments très utilisés à action anti-inflammatoires inhibiteurs de la calcineurine et rapamycine : utilisé dans les greffes biothérapies anti-cytokines (traités dans un autre cours) 1/8

2 A. Traitement lympho-ablatif : Ils vont entraîner la destruction rapide et plus ou moins sévère des tissu lymphoïdes périphériques (parfois thymus). Ces traitements peuvent aussi être myélo-ablatifs (entrainant une neutropénie, thrombopénie) Il y a l'irradiation X : soit totale pour les greffes de moelle osseuse, soit d'un territoire ganglionnaire (maladie de Hodgkin par exemple). L'irradiation totale permet la greffe et l'élimination des cellules leucémiques résiduelles ce qui entraîne un déficit immunitaire complet et donc le placement en chambres stériles du patient. A côté de l'irradiation, on peut utiliser des médicaments : drogues cytotoxiques (alkylants, anthracyclines, intercalants) tuant les lymphocytes des anticorps monoclonaux tuant spécifiquement une population de lymphocytes : anti CD20 (rituximab) pour les B, anti CD3 pour le T. Les agents alkylants (endoxan) vont entraîner la mort cellulaire (fortes liaisons covalentes à l'adn) des cellules B et cellules TCD4. La reconstitution du tissu lymphoïde secondaire se fera plus ou moins complètement et plus ou moins vite, jusqu'à 6 semaine après l'injection du produit. Risques : aplasie médullaire (car myélo-ablatifs), alopécie, stérilité ou néoplasie secondaires. L'endoxan peut être utilisé à forte dose dans les chimiothérapie, ou à dose plus faible dans les maladies auto-immunes (lupus, vascularites systémiques). Les anti-lb (rituximab) : Ce sont des anticorps monoclonaux chimériques anti CD20 (fabriqué chez la souris, modifiés pour que le FC ressemble à celui de l'homme) faits de sorte qu'ils ne soient pas reconnus comme étrangers par l'organisme. Le CD20 recouvre les LB, favorisant leur phagocytose ou leur destruction par le complément. Il est reconnu par cet Ac chimérique. Les LB vont donc être recouverts d'ac anti CD20 ce qui va entraîner leur phagocytose. Rituximab a été très utilisé dans les lymphomes B initialement, puis dans les maladies autoimmunes (polyarthrite rhumatoïde, lupus, vascularite, myasthénie etc...). Il est beaucoup moins toxique que l'endoxan, et est injecté à intervalles très larges. Il induit une lymphopénie B périphérique durant une demie à une année entière. 'hypogammaglobulinémie (diminution du taux de gammaglobulines (représentant les immunogobulines G et M)) n'est pas très fréquente car rituximab ne détruit pas les plasmocytes. 2/8

3 B. Anti-métabolites : Ils empêchent la synthèse de novo des nucléotides puriques et pyrimidiques et interfèrent donc avec la synthèse de l'adn : réponse lente. Ils bloquent ainsi la prolifération clonale des LT et LB activés. Le méthothéxate (inhibiteurs de la synthèse des pyrimidines) et l'azathioprine (imurel, inhibiteurs de la synthese des purines) sont deux médicaments majeurs de cette classe. (à connaître) Le mycophénolate est un nouveau médicament du même type et une bonne alternative aux deux autres. Ils sont utilisés dans le traitement chronique des maladies auto-immunes. Ils ont cependant des effets secondaires : ils entraînent des neutropénies, des troubles hépatiques et digestifs. C. Glucocorticoïdes : Le professeur considère ce point particulièrement important, car ce sont des médicaments très très utilisés et qu'il est intéressant de savoir comment ils fonctionnent. Les glucocorticoides (GC) sont sécrétés physiologiquement par les surrénales en réponse à la sécrétion d'acth de l'hypophyse. - Dans les années 50 on a mit au point des GC synthétiques pour leur action anti inflammatoire alors qu'on ne savait pas comment ça marchait. Raoult Duffy (un peintre) souffrait de polyarthrite rhumatoïde. Il est allé à Boston pour tester les premiers GC afin de traiter sa maladie. Ça a été assez efficace et il a continué à peindre. On voit cependant facilement sa période avant GC et après : avant c'était joyeux, et après très sombre parce que les GC ont des effets secondaires endocriniens posant problème lorsqu'on les utilise. En fait, les GC ont un effet pléiotrope, c'est à dire une action sur différents tissus et différents types cellulaires. Leur action pléiotrope s'effectue à plusieurs niveaux : ils agissent au niveau du SI où ils ont une action inhibitrice mais aussi au niveau cardiaque en augmentant la TA au niveau du foie en montant la glucogenèse, au niveau du muscle avec perte musculaire, surtout du muscle strié du tissu adipeux : modifie la répartition des graisses du système nerveux :contrôle de la douleur Ils ont une action anti-inflammatoires et immunosupressive. Les GC sont des lipides, transportés par l'albumine et la transcortine dans le sang. Au niveau de la cellules ils sont libérés de leur protéine de transport et passent la membrane passivement. Dans le cytoplasme ils se fixent à leur recepteur GCR. Il existe deux isoformes α et β de ce recepteur. Seul le α fixe le GC. 3/8

4 Il existe alors deux mode d'actions différents : a) Mode d'action génomique : Il prend plusieurs heures. Dans le cytoplasme, les GC sont prit en charge par un récepteur. Le complexe passe au noyau et active la transcription de gènes anti-inflammatoires (action dite «positive» car active la transcription) et diminue la transcription de gènes pro-inflammatoires (action dite «négative», car inhibe la transcription). Les zones d'adn où se fixe le complexe s appellent des GRE (GC Response Element). Au repos, GCR est associé à HSP70, 90 et est inactif La fixation des GC sur la partie C-term entraine la libération des HSP Le complexe GC-GCR va se localiser dans le noyau et se fixer par sa partie centrale à l ADN au niveau des Glucocorticoid Response Element= GRE qui sont situés dans les régions promotrices de certains gènes. Cela entraîne l activation des gènes anti-inflammatoires et l inhibition des gènes proinflammatoires Exemples de fixation à des GRE qui entraînent une action positive : transcription de protéines anti-inflammatoires/immunosuppressives comme : transcription de l'annexine-1 qui inhibe la phospholipase A2 et la synthèse de prostaglandines ; gènes produisant I kapa B inhibant le facteur de transcription pro-inflammatoire NF-kapa B (qui induit la transcription de nombreux gènes pro inflammatoire). IL-10 qui inhibe les fonctions lymphocytaires. Cependant ils ont aussi une action dans des fonctions métaboliques ( HTA, diabète, ostéoporose) Exemple de fixation entraînant une réponse négative : supprime la transcription de gènes pro inflammatoires Diminution de la synthèse de cyclooxygénase ce qui diminue la synthèse des prostaglandines ; Diminution de synthèse des cytokines : IL-1, TNF, IL-6, IL-2, INFgama, IL-4, GM-CSF ; Diminution de synthèse des molécules adhésives : CD 62E, ICAM-1, VCM bloque l'adhésion des lymphocytes sur l'endothélium. 4/8

5 Les GC passent la membrane passivement, se fixent à leur récepteur intra-cytoplasmiques et sont transportés au noyau. Ils se fixent alors aux GRE (glucocorticoides response element). Ils induisent alors la transcription de gènes anti-inflammatoires(gre +), ou inhibent la transcription de gènes codant pour des protéines inflammatoires (GRE-). La durée d'action est longue car c'est une voie de synthèse protéique. Une autre façon d'agir est de se fixer à certains facteurs de transcription (NF KB par exemple) pro-inflammatoires et de les empêcher d'agir au niveau nucléaire. b) Mode d'action non génomique : Ils sont moins bien connus, et leurs effets sont plus rapides. Interaction directe non spécifique avec la membrane plasmiques entrainant des modifications de signalisation intracellulaires (cytosquelette, phosphorylations, etc... ) interaction des GC avec des GCR sur les LB et monocytes. 5/8

6 Il pourrait aussi y avoir d'autres actions non génomiques : notamment une action sur les mitochondries : favoriser l'apoptose de certaines cellules (apoptose des thymocytes doubles positifs (auto-ag) dans le thymus). Ou encore l'interaction avec d'autres protéines de signalisation intracytosoliques. (Tyr Kinase..) c) Cibles thérapeutiques des GC : Sur l'immunité innée : - diminuent la phase vasculaire de l'inflammation en diminuant la synthèse des prostaglandines. - diminuent la phase cellulaire en inhibant la synthèse des cytokines inflammatoires et les molécules adhésives - augmentent la phase résolutive par augmentation de cytokines anti-inflammatoires l'il1ra et IL-10. Sur l'immunité adaptative : en diminuant les réponses th1, en augmentant les Treg, en favorisant l'apoptose des thymocytes en diminuant l'expression de l'il2. Le problème provient de leurs effets secondaires métaboliques. On fait donc de façon systématique une prévention des effets secondaires : Les ulcères digestifs induits par les GC (à cause du blocage des PG protectrices de la muqueuse gastrique) sont moins fréquents depuis l'utilisation d'anti-ulcéreux; On a aussi un effet de fuite potassique dans les urines donner du potassium en complément. Enfin, quand on utilise les GC, on a un risque accru d'ostéoporose,on prescrit donc du calcium et de la vit D pour diminuer le risque de fracture vertébrale et de col du fémur. D. Inhibiteurs des calcineurines : Ils sont très utilisés en allogreffe. Le principal est la ciclosporine. C'est un médicament d'origine fongique Il a une action sur les CD4 en se liant à son récepteur cytoplasmique et en bloquant la calcineurine. On bloque alors la transcription de l'il2, 4, 5, 13, TNF, GMCSF bloque les CD4. Mais la néphrotoxicité pose problème. Le tacrolimus et la rapamycine sont similaires, ils agissent sur la synthèse ou l'action de l'il2 en l'inhibant. 6/8

7 Conclusion : Ce sont des médicaments très efficaces (la ciclosporine a transformé la transplantation), mais souvent «trop généraux». Ils ont beaucoup d'effets secondaires (corticoïdes) et amènent de gros risques infectieux (alkylants) et néoplasiques. Il y a eu cependant d'énormes progrès récemment. On dispose aujourd'hui d'un grand arsenal thérapeutique avec l'arrivée des nouveaux traitements et des biothérapies qui sont plus ciblées et «plus efficaces» (anti-il1, anti-tnf, anti IL-6, anti CD20, inhibiteurs de tyrosine kinases...). Dédicace à ceux qui aiment les dédicaces! 7/8

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