Avancées Thérapeutiques dans la Prise en Charge du Myélome Multiple

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1 11 ème Congrès National de Néphrologie Marrakech, mars 2013 Avancées Thérapeutiques dans la Prise en Charge du Myélome Multiple A.Quessar Service d Hématologie et d Oncologie Pédiatrique CHU Ibn Rochd - Casablanca

2 Age, Sexe et Incidence du MM per /year for MM in the South Thames Area ( ) Males Females Females and Males combined Rate per 100, Age (years) Phekoo et al; BJH 2004; 127:

3 Age- and Sex- Incidence Rates per /year for MM in the South Thames Area ( ) Males Females Females and Males combined Rate per 100, cas/ habitants % des hémopathies à 2% des néoplasies Age (years) Phekoo et al; BJH 2004; 127:

4 Survie des cellules tumorales Prolifération Apoptose (IL6, IGFs, VEGF, FGFs, HGFs) néo -vaisseaux stroma Fibronectine... Ostéoclaste (RANKL, MIP) Ostéoblaste (DKK) Lyse osseuse TGFβ, VEGF, MIP Anémie Déficit immunitaire

5 Caractéristiques Cliniques Calcium elevation Renal disease Anemia Bone disease et autres Smith. Br J Haematol. 2005;132:410.

6 Critères Diagnostiques du MM Critère MGUS* Smoldering Myeloma ** Proteine Monoclonale Pic < 3 g/dl et Pic 3 g/dl Et / Ou Myèlome Symptomatique Dans le sang et/ou dans urines ] % Plasmocytes dans la moelle < Atteinte viscérale Absente Absente 1 CRAB MGUS = Gammapathie Monoclonale à Signification Indéterminée ** Smoldering Myeloma = Myélome non Symptomatique IMWG. Br J Haematol. 2003;121: Kyle RA, et al. N Engl J Med. 2002;346: Durie BG, et al. Hematol J. 2003;4:

7 Critères Diagnostiques du MM Critère MGUS* Smoldering Myeloma ** Proteine Monoclonale Pic < 3 g/dl Et Pic 3 g/dl Et / Ou Myèlome Symptomatique Dans le sang et/ou dans urines ] % Plasmocytes dans la moelle < Atteinte viscérale Absente Absente 1 CRAB MGUS = Gammapathie Monoclonale à Signification Indéterminée ** Smoldering Myeloma = Myélome non Symptomatique IMWG. Br J Haematol. 2003;121: Kyle RA, et al. N Engl J Med. 2002;346: Durie BG, et al. Hematol J. 2003;4:

8 Métabolisme Rénal des Chaines Légères Libres

9 Bilan diagnostique Initial A Rechercher Histoire de la maladie Et l examen physique Bilan sanguin Urine Autre Hémogramme complet Urée/Créatininémie Electrolytes, calcium, albumine, LDH EPP et IEP immunofixation Dosage pondéral des Imunoglobulines β 2 -M Dosage sérique des chaines légères libres Proteinurie des 24h Electrophorèse des protéines (proteinurie de Bence Jones) IEP urinaire Squelette osseux Myélogramme / Biopsie médullaire - immunohistochimie, cytometrie en flux, cytogenetique, et FISH IRM PET/SCAN NCCN. Clinical practice guidelines in oncology: multiple myeloma. v

10 Classification Pronostique de Salmon & Durie Stade Stade I Critère ß 2 -M < 3.5 mg/l et albumine sérique 3.5 g/dl Stage I Stage II Stage III Deaths, n/n 606/ / /1305 Median in Mos 62 (58,65) 44 (42,45) 29 (26,32) Stade II Stade III Non stade I ou III ß 2 -M 5.5 mg/l Percentage Mos From Initial Chemotherapy Treatment Greipp PR, et al. J Clin Oncol. 2005;23:

11 Système de Scoring International (ISS) Risk Factors FISH Standard Risk (Expected OS: 6-7 Yrs) t(11;14) t(6;14) High Risk (Expected OS: 2-3 Yrs) del(17p) t(4;14)* t(14;16) Cytogenetics Hyperdiploidy Hypodiploidy del(13q) β 2 -M* Low (< 3.5 mg/l) High ( 5.5 mg/l) PCLI < 3% High ( 3%) Isotype -- IgA Gene expression profile Good risk High risk *Patients with t(4;14), β 2 -M < 4 mg/l, and Hb 10 g/dl may have intermediate-risk disease. Dispenzieri A, et al. Mayo Clin Proc. 2007;82: Fonseca R, et al. Leukemia. 2009;23: Kyle RA, et al. Clin Lymphoma Myeloma. 2009;9: Munshi N, et al. Blood. 2011;117:

12 Survie Globale selon les anomalies cytogénétiques 1.0 Standard risk: NR 0.8 Proportion of pts p=0.001 High risk: 38m [(t (4;14), del 17p)] 0.0 HR: 2.3, 95% IC: Time in months from 1 st randomization

13 Distribution des Hémopathies Malignes (3461 Cas / 3 ans) MM MYELOME MDS LLC CLL 3,9% 6% ET/PV TE 4,5% LMC CML 6,8% MMM SMC 14,8% HD MDH ALL LAL 11,8% 12,3% 35,3% LNH NHL LAM AML Rapport National XXIVème Congrès Médical National, Novembre 2005

14 Caractéristiques du Myélome au Maroc Délai avant diagnosctic: 8 mois (1-48) Age Médian 57 ans (24 84) 40 12% 50 20% M. non symptomatique 2% Symptomes Douleurs os 77% Anémie 25% I. rénale 28,8% S. neurologiques 10 %

15 Caractéristiques du Myélome au Maroc Délai avant diagnosctic: 8 mois (1-48) Age Médian 57 ans (24 84) 40 12% 50 20% M. non symptomatique 2% Symptomes Douleurs os 77% Anémie 25% I. rénale 28,8% S. neurologiques 10 %

16 Stades selon Salmon & Durie Scoring (196 cas) 9,1% 2,90% 28% 60% IIIA IIIB IIA IA

17 Myélome Multipe Est-ce une Maladie Curable?

18 Traitement du Myélome Ere du MP % à 3 ans 93% à 3 ans MTCG. J Clin Oncol 1998; 16:3832 Menon S. Cancer 112:

19 Résultats de l Autogreffe Reeder et al, Leukemia 2009, 23:

20 Au terme des examens initiaux Myélome non symptomatique (stade I) Myélome symptomatique (stade II&III) surveillance âge 65 ans < 65 ans chimiothérapie «classique» traitement intensif et autogreffe

21 MP vs MPT* Temps à la progression(ttp) & Survie Globale n TTP/PFS/EFS OS GIMEMA MPT (T maintenance to PD) MP (no maintenance) m 47.6m NS IFM 99 MPT (72-wk Tx) MP (72-wk Tx) MEL m 17.8m 19.4m 51.6m 33.2m 38.3m MPT vs MP HR=0.59, P= IFM 01 MPT (72-wk Tx) MP (72-wk Tx) m 19m 45.3m 27.7m HR n/a, P=0.03 NMSG MPT (T maintenance) MP 363 total 20m 18m 29m 33m NS HOVON MPT (T maintenance) MP TTP: 0.05 PFS: NS No statistically significant difference * M= Melphalan, P= Prednisone, T= Thalidomide

22 1 Survie Globale 0.8 Proportion of surviving patients 0.4 MP MP-T O/N + 97/196 43/125 Survival time median ± se (month) 32.2 ± ± 5.2 MP-T MP Time from randomization (month) MP MP-T MEL100

23 Survie sans Progression (European Myeloma Network 1685 cas) Number at risk survival proportion trt = MP trt = MPT Median 14.9 months ( ) HR=0.67 in favour of MPT, P<.0001 Median 20.3 months ( ) trt = MP trt = MPT months

24 Thalidomide: effets secondaires Dose dépendant Fatigue, somnolence, constipation Xérostomie, oedèmes, rash Neuro-psychiques, bradycardie, hypotension Neuropathies périphériques Accid. thrombo-emboliques Convulsions Rares cytopénies

25 VISTA: VELCADE as Initial Standard Therapy : Evaluation avec Melphalan et Prednisone Essai de phase III avec VMP vs MP chez des patients, ayant MM symptomatique, non éligibles pour HDT-ASCT du fait de l âge ( 65 yrs) ou comorbidités Stratification: β 2 -microglobulin, albumine, region R A N D O M I S E VMP Cycles 1 4 Bortezomib 1.3 mg/m 2 IV: d 1,4,8,11,22,25,29,32 Melphalan 9 mg/m 2 and prednisone 60 mg/m 2 : d 1 4 Cycles 5 9 Bortezomib 1.3 mg/m 2 IV: d 1,8,22,29 Melphalan 9 mg/m 2 and prednisone 60 mg/m 2 : d x 6-week cycles (54 weeks) in both arms MP Cycles 1 9 Melphalan 9 mg/m 2 and prednisone 60 mg/m 2 : d 1 4 Primary end point: TTP Secondary end points: CR rate, ORR, time to response, DOR, time to next therapy (TNT), OS, QoL (PRO) San Miguel et al. N Engl J Med 2008;359:906 17

26 VISTA: Efficacité ORR: VMP 71%, MP 35% RC: VMP 30%, MP 4% TEMPS A LA PROGRESSION SURVIE GLOBALE (SG) Patients without event (%) VMP: 24.0 months MP: 16.6 months P < VMP MP Time (months) Seulement 5% vrais non-répondeurs 43% des patients MP ont reçu bortezomib jusqu à progression 3 ans de SG VMP 68.5% vs MP 54% Median follow-up: 25.9 months 3-year OS: VMP: 72% MP: 59% P =.0032 Time (months) VMP MP Mateos et al.jco,2010;28:

27 Velcade, Effets Secondaires - nausée, diarrhée (55-44%), constipation, vomissements, anorexie (#25%) - fatigue (41%, grade III: 12%) - thrombopénie (40%, grade III: 28%), neutropénie (19%, grade III: 11%) - neuropathie périphérique (31%) - divers: fièvre, douleurs, rash... - Infections HSV: 18%

28 FIRST: Lenalidomide + LD-dex vs. MPT (IFM 07-01) Pts: Previously untreated MM pts >65 yrs old or not a candidate for ASCT Primary Endpoint: Progression-free survival (PFS) LD (28-day cycle) Oral dexamethasone on day 1, 8, 15, 22 Oral lenalidomide once daily on days 1-21 M Treatment until progressive disease (PD) R LD (28-day cycle; up to 18 cycles) Oral dexamethasone on day 1, 8, 15, 22 Oral lenalidomide once daily on days 1-21 MPT (6-wk cycle; up to 12 cycles) Oral melphalan and prednisone on days 1-4 Oral thalidomide once daily on days 1-42

29 Myélome du Sujet Jeune (<65 ans) Candidats à l Autogreffe

30 Au terme des examens initiaux Myélome non symptomatique (stade I) Myélome symptomatique (stade II&III) surveillance âge 65 ans < 65 ans chimiothérapie «classique» traitement intensif et autogreffe

31 NCCN Categorie 1 Traitements d Induction: Malades Eligibles pour Greffe National Comprehensive Cancer Network Bortezomib/dexamethasone (VD) Bortezomib/thalidomide/dexamethasone (VTD) Bortezomib/doxorubicin/dexamethasone (PAD) Lenalidomide/dexamethasone (RD) NCCN Categorie 2A Bortezomib/cyclophosphamide/dexamethasone (CyBorD) Bortezomib/lenalidomide/dexamethasone (VRD) NCCN Categorie 2B Thalidomide/dexamethasone (TD) Dexamethasone Liposomal doxorubicin/vincristine/dexamethasone (DVD) NCCN. Clinical practice guidelines in oncology: multiple myeloma. v

32 Nouveaux Agents dans le traitement d Induction Malades éligibles pour Autogreffe Trial Regimens n ncr, % After Induction After First ASCT Cavo [1] VTD x 3 TD IFM [2] Bort/Dex x 4 VAD HOVON-65/GMMG-HD4 [3] PAD x 3 VAD Cavo M, et al. Lancet. 2011;376: Harousseau JL, et al. J Clin Oncol. 2010;28: Sonneveld P, et al. ASH Abstract 40.

33 Evolution des traitements d Induction du MM Bortezomib (Velcade ) Thalidomide Lénalidomide (Revlimid )

34 Evolution du traitement d Induction du MM

35 Evolution du traitement d Induction du MM CTD

36 Traitement d Entretien 65 years Nontransplantation candidate (based on age, performance score, and comorbidity) Induction treatment Maintenance < 65 years Transplantation candidate Induction treatment (nonalkylator-based induction x 4-6 cycles) Stem cell harvest Stem cell transplantation Maintenance

37 Phase III MPR vs Tandem MEL patients (younger than 65 yrs of age) randomized from 62 centers Patients: symptomatic disease, organ damage, measurable disease Rd* four 28-day courses R: 25 mg/day on Days 1-21 d: 40 mg/day on Days 1,8,15,22 1 R A N D O M I Z A T I O N MPR six 28-day courses M: 0.18 mg/kg/day on Days 1-4 P: 2 mg/kg/day on Days 1-4 R: 10 mg/day on Days 1-21 MEL 200 Two courses M: 200 mg/m 2 on Day -2 Stem Cell Support on Day 0 2 R A N D O M I Z A T I O N No Maintenance Maintenance 28-day courses until relapse R: 10 mg/day on Days 1-21 *Thromboprophylaxis randomization: aspirin vs low molecular weight heparin Palumbo A, et al. ASH Abstract 3069.

38 MPR vs Haute-Dose MEL 200 MM < 65 ans (PFS) 49.4% Reduced Risk of Progression 100 Median follow-up 26 mos MEL200 MPR 2-Yr PFS, % Median PFS, Mos Not reached Patients (%) HR: P = Mos Palumbo A, et al. ASH Abstract 3069.

39 Lenalidomide dans l Entretien Efficacité certaine Risque de neuropathie et thrombose Risque augmenté de cancers secondaires Supériorité au placebo Plus d études et surveillance plus prolongée sont nécessires

40 Myélome et Atteinte Rénale Fréquente situation chez nous

41 Bisphosphonates & Atteinte rénale Données limitées sur utilisation des bisphosphonates (pamidronate, A. zoledronique chez les malades ayant une I.rénale Peuvent être utilisés chez les patients dialysés I.rénale au diagnostic: A ne pas utiliser sauf si hypercalcémie sévère Si hypercalcémie secondaire, utiliser l acide zolidronique malgré l atteinte rénale. Major PP, et al. Semin Oncol. 2001;28(2 suppl 6):17-24.

42 Maladie Résiduelle 1 0,9 PFS in PCR-negative patients PCR NEG 0,8 Observed marginal medians of ln PCR values Relapse (13 patients) No relapse (25 patients) 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 P <.05 PCR POS DIA ASCT VTD-2 VTD-4 6 m 12 m 18 m 24 m 30 m months Ladetto M, et al. ASH Abstract 960.

43 Risque Standard : MM Greffe CSP Traitement d induction & Supportive care Collecte de CSP Et Greffe CSP Len entretien (+/- Dex) Bisphosphonate Haut Risque: MM Greffe de CSP Traitement d induction & supportive care Collecte de CSP Et Greffe CSP Consolidation Len entretien (+/- Dex) Bisphosphonate

44 Supportive Care La maladie osseuse La maladie rénale Neuropathies Thromboses Infections

45 Risque de Thromboses chez les Patients recevant Thal/Lenalidomide Prophylaxie pour les malades ayant des facteurs de risques (ex. hyperviscosité) Si 1 facteur de risque présent, aspirine mg/j Si 2 facteurs de risque, héparines de bas poids moléculaire Prophylaxis des thromboses liées au myélome (ex, HD dexamethasone, doxorubicine, polychimiothérapie): héparines de bas poids moléculaire Palumbo A, et al. Leukemia. 2008;22:

46 Prophylaxie de l Herpes Zoster Avec Bortezomib Bortezomib est associé à un risque élevé d infection VZV Acyclovir et autres antiviraux, prophylaxie nécessaire avec bortezomib (avec ou sans corticoides) Vaccination n est pas recommandée 1. Chanan-Khan AA, et al. J Clin Oncol. 2008;26: Vickrey E, et al. Cancer. 2009;115:

47 Conclusion Progrès Considérables avec les nouveaux agents thérapeutiques Traitement adapté à l âge et aux facteurs de risque Traitement : induction, consolidation et entretien Place de la greffe de cellules souches hématopoiétiques??? Prévenir les effets secondaires, il y va de la qualité de vie de ses patients