L HbA1c pour le diagnostic. le point de vue du diabétologue

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1 L HbA1c pour le diagnostic et le suivi du diabète ; le point de vue du diabétologue Pr. Etienne LARGER Diabétologie Groupe Hospitalier Hôtel Dieu/Cochin Faculté de Médecine Paris Descartes

2 HbA 1c pour le diagnostic et le suivi du diabète: le point de vue du diabétologue Etienne Larger, Amal Y Lemoine, Céline Gonfroy Leymarie & Caroline Borie Swinburne Service de Diabétologie, Hôtel Dieu de Paris Université René Descartes

3 Définitions Rlti Relations avec la glycémie Variabilité non glycémique Valeurs cibles HbA1c pour le diagnostic de diabète

4 Hémoglobine glyquée (glycatée) HbA 1c = cétoamine formée par réaction du glucose avec les valine N terminales des chaînes B de l hémoglobine HbA 1c «labile»: autres liaisons (court terme) glucose valine N terminale (base de Schiff aldimine): à éliminer avant dosage HbA 1 = glycation de l hémoglobine sur d autres acides aminés (lysine) des chaînes A & B, sur l acide aminé N terminal de la chaîne A. Température ( 37 C) HbA 1c mmol/mol Temps d exposition ( 120j total, 60j moyen) Concentration de glucose

5 Mesure Différence de charge (HPLC) Différence de structure Immunodosage (DCA) Chromatographie hi d affinité i

6 Historique 1958 Fractions mineures hémoglobine: HbA 1, séparées é en a, b, c : 1968: Augmentation HbA 1 chez les diabétiques. 1976: HbA 1 se forme progressivement au cours de la vie des GR (marquage 59 Fe, immédiat HbA, progressif HbA 1 ) 1976: HbA 1 corrélée à glycémie sur plusieurs semaines 1990: HbA 1c utile au clinicien 1993: DCCT: c est l HbA 1c moyenne qui mesure le mieux le risque de complications : Standard international

7 Standardisation des dosages Méthode de référence internationale, qui n est pas utilisée en routine, ne sert que pour la standardisation. Standardisation des résultats par rapport à la référence DCCT: les résultats de la méthode de référence étant plus bas que ceux auxquels les cliniciens sont habitués, les résultats sont rendus en «équivalent DCCT». Définition d une unité de mesure SI: mmol/mol

8 HbA 1c HbA1c mmol/mol =(HbA1c % 2,15)*10,929 % mmol/mol

9 Définitions Rlti Relations avec la glycémie Variabilité non glycémique Valeurs cibles HbA1c pour le diagnostic de diabète

10 1439 diabétiques de type 1. Profils glycémiques 7 points (à jeun et 1h30 postq yp gy q p ( j p prandial, nocturne) et HbA 1c trimestriels dosages HbA 1c et profils capillaires, en moyenne 18 par patient.

11 500 sujets dont 268 diabétiques de type 1, 158 diabétiques de type 2 et 80 contrôles. CGMS (Medtronic) 2 jours toutes les 4 semaines. 12 semaines. Calibration 8 points par jour (Hemocue). Profil à 7 points One Touch (Lifescan) 3 jours par semaine en dehors des périodes CGMS. Glycémie moyenne sur CGMS+One Touch.

12 Relation glycémie HbA 1c HbA 1c Glycémie capillaire i moyenne Glycémie estimée % mmol/mol mmol/l mg/dl mmol/l mg/dl

13 Variabilité durée de vie GR et HbA1c RM Cohen Blood diabétiques et 6 contrôles. Mesure de la durée de vie moyenne et vitesse de glycation. Age moyen de GR: 39 à 56 j chez les Diabétiques, 38 à 60 contrôles. %HbA1c en fonction de l âge des GR g chez 3 contrôles et 3 diabétiques.

14 Autres sources de variabilité Index de glycation (constant tchez un individu). id AM Wilson Diabetes Care 2011 (index de glycation ou durée de vie des GR?). Effet de la variabilité glycémique en plus de la moyenne (déglycation?) JC Kuenen Diabetes Care Variabilité du transport intraérythrocytaire du glucose? PK Khera Diabetes 2008: variabilité interindividuelle du gradient (extra intra GR) de glucose. Pas pour l urée. Gradient glucose pas corrélé à la glycémie. Corrélé (modérément, é au «glycation gap»

15 Erreurs d interprétation 1 Anomalie de l espérance de vie des globules rouges Hémolyse,,quelle qu en soit la cause Pertes sanguines chroniques Carence en fer nutritionnelle Autre cause de variabilité

16 Carence en fer Tarim et al Pediatrics i Int t1999: 11 enfants non diabétiques avec carence en Fer; HbA 1c 7,7±1,3 6,3±1,2, après supplémentation. Coban et al Acta Haematol 2004: 50 adultes (36±12 ans) non diabétiques HbA 1c 7,4±0,8 6,2±0,6 après 3 mois ttt Fe (population contrôle 5.9±0.5). 5) Kim et al Diabetes Care: NAHNES. Probabilité plus élevée davoir d avoir une HbA 1c > 5,5% 55%quand on a une carence en fer. Hypothèses: durée de vie? Changement conformationnel de l Hb qui favorise la glycation? Erythropoïèse GR plus jeunes?

17 Insuffisance rénale EPO et HbA1C Ng et col. Diabetes Care diabétiques de type 2, cl Creat ml/min/1,73m². Contrôle glycémique gy stable (pas de modif de ttt, CGMS, profils à 7 points). 15 au début dun d un ttt par fer, 15 au début EPO. TTT martial: HbA 1c 7,4 7% TTT EPO: HbA 1c 7,3 6,6% Pas de corrélation de la HbA1c avec Hb.

18 Erreurs d interprétation 1 Anomalie de l espérance de vie des globules rouges Hémolyse,,quelle qu en soit la cause Pertes sanguines chroniques Carence en fer nutritionnelle Autre cause de variabilité 2 Artéfacts de dosage (±résolubles) Hémoglobine carbamylée (insuffisance rénale) Hémoglobine acétylée (aspirine) Hémoglobine F Hémoglogbine S, G, D, C, E

19 Interférences selon NGSP

20 HbS, HBC, interférences 11 méthodes de dosage comparées WL Roberts Clin Chem 2005 Différence moyenne par rapport à une méthode de référence du résultat du dosage de l HbA1c. 76 contrôles (AA), 46 HTZ HBC (AC), 76 HTZ HBS (AS). 11 méthodes de dosage.

21 Erreurs d interprétation 1 Anomalie de l espérance de vie des globules rouges Hémoglobinopathies (Thalassémies, S, C, E & D) Anomalies des érythrocytes (sphérocytose) Pertes sanguines chroniques Carence en fer nutritionnelle Autre cause de variabilité 2 Artéfacts de dosage (±résolubles) Hémoglobine carbamylée (insuffisance rénale) Hémoglobine acétylée (aspirine) Hémoglobine F Hémoglogbine S, G, D, C, E 3 autres Réduction de la glycation par vitamine C & E Hypertriglycéridémie et hyperbilirubinémie Antirétroviraux (haptoglobine basse, VGM ) Age Différences ethniques (> 0,5% afro caraïbéens) Hépatopathies (hypersplénisme, saignement)

22 Diabetes Care 2002

23 Ann Intern Med 2011 Après ajustement tpour la glycémie à jeun, les marqueurs de glycation restent plus élevés chez les sujets noirs. Possiblement glycémie PP plus élevée?

24 Définitions Rlti Relations avec la glycémie Variabilité non glycémique Valeurs cibles HbA1c pour le diagnostic de diabète

25 Quelle valeur cible? Fonction ATCD Durée de diabète HbA1C antérieure Complications établies ATCD cardiovasculaires Comorbidités Fonction âge, espérance de vie Fonction des souhaits du patient.

26 Quelle valeur cible? Type 1 Type 2 Fréquence dosage HAS 7,5% 6 à 7 % selon 4/an ADA 7% 7% 2 à 4/an NICE 75% 7,5% 65% 6,5% 2 à 4/an CANADA 7% 7% SUISSE 7% 7% Bien entendu, toutes les recommandations proposent des objectifs moins stricts chez les personnes dont l espérance de vie est réduite et chez les nourrissons et très jeunes enfants.

27 ACCORD ADVANCE VADT ACCORD ADVANCE VA DT Effectifs Age à entrée Durée diabète HbA1c 8,1 7,2 9,4 ATCD vasculaire HbA1c cible <6 <6,5 DELTA 1,5 Insuline 77 vs vs vs 88 Metformine 95 vs vs vs 58 Sécrétagogue 87vs 74 94vs 62 57vs 42 TZD (Rosi) 92 vs vs vs 58

28 ACCORD 6,4 VS 7,5 ADVANCE 64VS 6,4 70 7,0 VA DT 69VS 6,9 84 8,4

29 ACCORD ADVANCE VA DT Durée de suivi 3,4 5 5,6 Décès 5,0 vs 4,0 8,9 vs 9,6 10 vs 11 Décès CV 26vs 2,6 18 1,8 45vs 4,5 52 5,2 42vs 4,2 3 Infarctus 3,6 vs 4,6 2,7 vs 2,8 7,1 vs 8,7 Statine 88 vs vs vs 83 Ttt HTA 91 vs vs 88 Aspirine 76 vs vs VS 87 Prise de P 3,5 vs 0,4 0 vs 1 7 vs 3 Hypog. Sévère 3,1 vs 1 0,7 vs 0,4

30 ACCORD, le non cardiovasculaire F. Ismail Beiji, ACCORD, Lancet 2010

31 ACCORD, NEJM 2010

32 En pratique En France, étude ENTRED Echantillon national représentatif; HbA 1c rapportée par le médecin. 183 diabétiques de type 1, HbA 1c moyenne 7,9%. 26% des patients < 7% diabétiques de type 2, HbA 1c moyenne 7,1%. 34% 6,5%; 54% < 7% Ceci représente une de 0,3% en 4 ans. A. Fagot Campagna, BEH 2009

33 En pratique: Allemagne/Autriche J Rosenbauer Diabetes Care diabétiques de type 1, enfants et adolescents. L HbA 1c moyenne a diminué, de 8,7±1,8 en 1995 à 81±1 8,1±1,5en Le traitement par multiinjection est associé à une moins grande fréquence de mauvais contrôle (A1c>9%) mais pas à une HbA 1c plus basse.

34 Définitions Rlti Relations avec la glycémie Variabilité non glycémique Valeurs cibles HbA1c pour le diagnostic de diabète

35 HbA1c pour le diagnostic de diabète En 2009 l ADA a proposé que le diagnostic de diabète soit porté sur l HbA1c. En 2011 l OMS suit les mêmes recommandations. Le diagnostic de diabète est porté lorsque l HbA1c 6,5%, à 2 reprises, ou sur un seul dosage si la glycémie est > 11 mmol/l (2 g/l).

36 Diabetes Care 2011 Prévalen inopathie réti ce de la diabétiqu ue 1,16 1,25 1,40 6,1 6,3 6,8 7,9 Pool de 9 études, participants

37 6,0% 6,5% 126 1,26 g/l Arch Ophthalmol, 2011 Valeur prédictive positive de la prévalence de la rétinopathie à 10 ans

38 Avantages/désavantages glucose vs. HbA 1c Glucose HbA 1c Préparation du patient Oui (jeûne) Non Processing Conditions strictes, dosage rapide Jusqu à 12 h à TA, sinon stable 1 semaine à 4 C Dosage Facilement disponible Pas disponible partout Standardisation Oui Oui Calibration de routine Oui Oui Interférence maladie Oui Non Hémoglobinopathie Pas de pbme Possible interférence Coût Acceptable partout Inacceptable dans certains pays Annexe 3, document OMS 2011

39 Arguments pour/contre Stabilité du dosage Pas d influence des pathologies intercurrentes Complication chronique du diabète donc il faut un dosage qui reflète un état chronique Disponibilité Coût Facteurs affectant fiabilité Pas de recouvrement absolu des populations concernées (moins de patients diabétiques selon critère HbA1c) Ne parle pas aux malades.

40 Conclusion Un outil indispensable: Diagnostic. Mesure du risque de complication. Objectif thérapeutique. Mais pas dépourvu de variabilité interindividuelle. Ne «parle pas» aux malades.