Chapitre VIII : Les médicaments du pancréas endocrine Homéostasie glucidique : principes généraux Régulation hormonale de la glycémie Régulation de

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1 Chapitre VIII : Les médicaments du pancréas endocrine Homéostasie glucidique : principes généraux Régulation hormonale de la glycémie Régulation de la sécrétion de glucagon et effets principaux Régulation de la sécrétion d insuline et effets principaux Glycémie et insulinémie postprandiales Insuline : mécanisme d action Définition et classification du diabète sucré Pathogénie du diabète de type 1 Pathogénie du diabète de type 2 (1) Sécrétion d insuline, sensibilité à l insuline et tolérance au glucose Pathogénie du diabète de type 2 (2) Complications chroniques du diabète (1) Complications chroniques du diabète (2) Complications chroniques du diabète (3) Insulinothérapie (1) Insulinothérapie (2) Insulinothérapie (3) Insulinothérapie (4) Insulinothérapie (addendum) Facteurs de risque et prévention du diabète de type 2 Traitement du diabète de type 2 : objectifs et médicaments Sulfamidés hypoglycémiants (1) Sulfamidés hypoglycémiants (2) Modulation pharmacologique de la sécrétion d insuline / Glinides Biguanides (1) Biguanides (2) Glitazones (1)= thiazolidinediones Glitazones (2) Analogues du glucagon-like peptide 1 (GLP-1) Traitement du diabète de type 2 : efficacité Traitement du diabète de type 2 : algorithme

2 Homéostasie glucidique : principes généraux Hormones hypoglycémiantes IGF-1 Hormones contre-régulatrices hyperglycémiantes Hormones du pancréas endocrine Régulation rapide Régulation lente

3 Régulation hormonale de la glycémie Glycogénosynthèse Glycogénolyse Néoglucogenèse Symptômes de l hypo et de l hyperglycémie

4 Régulation de la sécrétion de glucagon et effets principaux Activité glycémie acides orthosympathique aminés Activité parasympathique Cellules α - Somatostatine glucagon Insuline production hépatique de glucose lipogenèse hépatique β-oxydation des acides gras lipolyse dans le tissu adipeux glycémie corps cétoniques réserves de glycogène réserves de triglycérides Structure du glucagon : peptide de 29 acides aminés dérivé du proglucagon Glucagon chlorhydrate recombinant (GLUCAGEN R ) : 1 mg parentéral Pharmacodynamie T 1/2 = 3-6 minutes Agit sur des récepteurs couplés à l adénylate cyclase (protéine Gs) => AMP cyclique Effets : cfr schéma Indications Hypoglycémie avec inconscience : mg IM ou SC, puis glucose p.o. si conscient autre ttt : 10-15g glucose IV : ampoules de glucose hypertonique (4 g glucose/10 ml) NB : les beta-bloquants peuvent favoriser les hypoglycémies et en masquer les symptômes Effets secondaires : nausées, vomissement NB : si hypoglycémie suite à une hypersécrétion d insuline (tumeur, PHHI) ttt = inhibiteur de la sécrétion d insuline : diazoxide (HYPERSTAT R ) ou octréotide résection chirurgicale, pancréatectomie partielle => risque de diabète!

5 Régulation de la sécrétion d insuline et effets principaux GIP + GLP-1 Acides gras + - Somatostatine captation et utilisation du glucose synthèse de glycogène glycogénolyse lipogenèse lipolyse captation des acides aminés synthèse protéique glycémie acides gras plasmatiques acides aminés plasmatiques réserves de glycogène réserves de triglycérides anabolisme Modèle de la cellule β pancréatique : stimulation par les nutriments Exocytose

6 Glycémie et insulinémie postprandiales Prise déjeûner (530 kcal) sujets non diabétiques Perfusion pancréas avec solution 10 mm glucose Effet incrétine : rôle des hormones intestinales GLP-1 et GIP Le GLP-1 est synthétisé par les cellules L intestinales à partir du proglucagon. Le GIP est synthétisé par des cellules de la muqueuse duodéno-jéjunale. Ces deux hormones sont sécrétées lors des repas et sont responsables de l effet incrétine = une stimulation plus importante de la sécrétion d insuline lorsque le glucose est administré par voie intraduodénale (I.d.) plutôt que par voie intraveineuse (I.v.) L exendine 9-39 est un peptide antagoniste des récepteurs au GLP-1 (glucagon-like peptide 1) et au GIP (gastric inhibitory polypeptide ou glucose-dependent insulinotropic peptide).

7 Insuline : mécanisme d action IRS insulin receptor substrate (adaptateur) IRS2 KO Wild Type Time (min)

8 Définition et classification du diabète sucré OGTT Classification des diabètes sucrés 3.

9 Pathogénie du diabète de type 1 Diabète de type 1 Résulte de la destruction auto-immunitaire des cellules β => carence progressive en insuline => insulinothérapie substitutive greffe reins-pancréas greffe d îlots? Le diagnostic se fait lorsque près de 70 % des cellules β ont déjà été détruites Conséquences aiguës de la carence en insuline

10 Pathogénie du diabète de type 2 (1) Normal IGT Type 2 Diabetes Complications Disability Death Preclinical state Clinical disease Complications DeFronzo R.A. (1988) Diabetes 37: % of population IGT Undiagnosed type 2 diabetes Diagnosed type 2 diabetes Age (years) Harris (1997) Consultant. 37 Suppl:S9

11 Sécrétion d insuline, sensibilité à l insuline et tolérance au glucose Kahn S.E. et al. Diabetes (1993) 42 : S i x AIRglucose = constant = Disposition Index Bergman et al. Diabetes 51 (Suppl.1) S212-S220 (2002)

12 Pathogénie du diabète de type 2 (2) OGTT R. Sinsha et al. (2002) NEJM 346,

13 Complications chroniques du diabète (1) Manifestations multiples de micro- et macro-angiopathie athérosclérose => infarctus myocarde gangrène, ulcères => amputations rétinopathie => prolifération vaisseau rétiniens, hémorrhagies => cécité néphropathie => microalbuminurie, protéinurie, insuffisance rénale => dialyse rénale, greffe de rein neuropathie => perte de sensibilité => mal perforant plantaire hypoglycémies non perçues Ces complications sont directement liées au degré d hyperglycémie chronique => importance d un bon contrôle glycémique! (HbA1c < 7%)

14 Complications chroniques du diabète (2) Linear relationship between 2-hr plasma glucose and mortality 4,000 Y= X 4 Number of subjects 3,000 2,000 1, Relative risk hour plasma glucose (mmol/l) Reduction in life expectancy in type 2 diabetes (years) Age at Diagnosis Marks & Krall 1971 Goodkin 1975 Panzram & Zabel-Langhennig / (17) Panzram G. Diabetologia 1987;30:123-31

15 Complications chroniques du diabète (3) % Incidence/1000 patient -years Myocardial infarction Microvascular disease UKPDS 35. BMJ 2000;321: <6 6-<7 7-<8 8-<9 9-< Updated HbA 1C (%) Intervention to effect better control means fewer complications EVERY 1% reduction in HBA 1C Reduced Risk* Deaths from diabetes -21% Heart attacks -14% 1% Microvascular complications Peripheral vascular disorders -37% -43% *p< UKPDS 35 BMJ 2000;321:

16 Chimie- Pharmacodynamie Insulinothérapie (1) Toutes les insulines actuellement disponibles sont biosynthétiques humaines Toutes les insulines sont dosées à 100 UI / ml depuis 1991 La durée d action peut être prolongée par cristallisation avec Zn ou fixation sur la protamine Des variantes à action très rapide et courte ou très prolongée ont été développées Seules les insulines à action rapide peuvent être administrées en IV (pompes ) : solution claire Toutes les insulines peuvent être administrées SC ou IM (pour les techniques d injection, cfr cours de pharmacothérapie du diabète)

17 Insulinothérapie (2) Insuline Glargine (LANTUS R ) Précautions : ne pas mélanger avec autres insulines (ph = 4.0), précipitation à ph 7.4! Effets secondaires : Effet IGF1 plus important que l insuline => risque de cancer?? Contre-indications : grossesse Associations fixes Indications : problème de compliance Pharmacocinétique : dépend de la proportion d insuline et insuline isophane MIXTARD 10/90, 20/80, 30/70, 40/60, 50/50 : total = 100 UI/ml HUMULINE R 20/80, 30/70, 50/50

18 Insulinothérapie (3) injection SC et Aspart Insulines ultra rapides : HUMALOG (insuline lispro) et NOVORAPID (insuline aspart) Insulines rapides : ACTRAPID, VELOSULINE, HUMAJECT REGULAR, HUMULIN REGULAR Insulines intermédiaires : INSULATARD, MONOTARD, HUMAJECT NPH, HUMULINE NPH Insulines lentes : ULTRATARD, LANTUS (insuline glargine), (insuline detemir) Insuline inhalée : en développement (administration par inhalateur => absorption alvéolaire)

19 Insulinothérapie (4) Indications : diabète de type 1, diabète de type 2 insulino-requérant diabète de type 2 si grossesse ou stress important (infection, chirurgie ) Effets secondaires : hypoglycémie! Toujours avoir du sucre sur soi + avis allergie (rare), lipodystrophie au site d injection hypokaliémie dans ttt de l acido-cétose diabétique si pas de compensation Doses : début de ttt = UI/kg, adapter selon besoins (glycémies, repas, exercice ) schéma basal-prandial : 50% basale (2 x lente, 1x glargine ou pompe SC schéma classique : anticipative (2x mélange) 50% prandiale (adapter la dose en fonction du repas) => adapter les repas et collations à la glycémie Goodman & Gilman s, Figure 61-5

20 Insulinothérapie (addendum) Effet de l insulinothérapie intensive sur la survie des patients hospitalisés en Soins Intensifs

21 Facteurs de risque et prévention du diabète de type 2 Incidence of diabetes in men by physical activity and BMI BMI Low Case/10,000 p-yr Low Middle High Physical activity Middle High High Middle Low Helmrich. NEJM 325: Normal IGT Type 2 Diabetes Complications Disability Death Preclinical state Clinical disease Complications Primary prevention Secondary intervention Tertiary intervention Efficacité démontrée de mesures hygiéno-diététiques telles que amaigrissement, régime alimentaire, exercice physique régulier Metformine et acarbose sont efficaces, mais moins que les mesures précitées Finnish Diabetes Prevention Study (DPS) Probability of not having diabetes in 522 subjects with IGT and BMI = 31 (kg/m 2 ) Tuomilehto et al. N Engl J Med 2001;344: Control Lifestyle intervention Risk Reduction 58% Year

22 Traitement du diabète de type 2 : objectifs et médicaments Normal IGT Type 2 Diabetes Complications Disability Death Preclinical state Clinical disease Complications Primary prevention Secondary intervention Tertiary intervention Therapeutic targets ADA (USA) 1 IDF (Europe) 2 AACE (USA) 3 HbA 1C (%) < 7 < 6.5 < 6.5 FPG (mmol/l) < 6.7 (120)* < 6.0 (110)* < 6.0 (110)* MAIS augmentation de la fréquence des hypoglycémies si on vise trop bas! Première mesure si patient obèse : Ensuite ttt médicamenteux amaigrissement régime alimentaire exercice physique régulier Site of action MOA Agents Insulin secretion Sulphonylureas Other insulin secretagogues GLP-1 (exenatide) Glucose production Biguanides Thiazolidinediones GLP-1 (exenatide) Slow carbohydrate digestion α-glucosidase - inhibitors GLP-1 (exenatide) Peripheral insulin sensitivity Thiazolidinediones (biguanides) DeFronzo. Ann Intern Med 1999;131:

23 Sulfamidés hypoglycémiants (1) Chimie : Acides faibles, semblables aux sulfamidés antibiotiques => allergies croisées! Goodman & Gilman s DAONIL R, EUGLUCON R, BEVOREN R GLIBENESE R, MINIDIAB R DIAMICRON R, UNI DIAMICRON R AMARYLLE R

24 Sulfamidés hypoglycémiants (2) Pharmacodynamie : (Cfr page suivante schéma cellule β) Administration p.o., min avant le repas Liaison forte à l albumine et autres protéines plasmatiques => interactions médicamenteuses Métabolisme hépatique/élimination rénale T 1/2 ~ 4-36h, durée d action 5-60h selon molécule => accumulation possible si insuffisance rénale et/ou hépatique, patients âgés Dose dépend de l efficacité de la molécule à fermer les canaux K ATP augmenter progressivement en fonction des résultats Indications : monothérapie : diabétique de type 2 maigre si mesures hygiéno-diététiques iinsuffisantes bithérapie : association possible avec metformin ou glitazone chez patient obèse Contre-indications : grossesse, diabète de type 1, diabète de type 2 avec stress intense insuffisance rénale, surtout si longue durée d action (glibenclamide) Effets secondaires : hypoglycémie! prise de poids, trouble gastro-intestinaux, allergie croisée, photosensibilité rarement : ictère cholestatique, thrombopénie, leucopénie, agranulocytose risque cardio-vasculaire suite à la fermeture des canaux K ATP du myocarde? interactions médicamenteuses : risque accru d hypoglycémie avec AINS, coumarines, éthanol, antibactériens (sulfamides), β-bloquants Rang, Table 25.3

25 Modulation pharmacologique de la sécrétion d insuline / Glinides Sulfamidés hypoglycémiants Glinides diazoxide Antagonistes calciques Exocytose Glinides =répaglinide (NOVONORM R ) natéglinide (STARLIX R ) pharmacodynamie : idem sulfamidés hypoglycémiants métabolisme hépatique (CYP3A4) pharmacocinétique : action plus rapide et plus courte => contrôle de l hyperglycémie postprandiale par prise juste avant le repas (0.5-4 mg). contre-indications : idem sulfamidés hypoglycémiants, insuffisance hépatique grave avantage par rapport aux sulfamidés hypoglycémiants : moins d hypoglycémies graves, meilleure correction du défaut de sécrétion dans diabète de type 2 (première phase)? Interaction répaglinide-gemfibrozil [Répaglinide] Hypoglycémies

26 Biguanides (1) Chimie : dérivés de la guanidine, seule la metformine est utilisée actuellement (GLUCOPHAGE R, METFORMAX R, MERCK-METFORMINE R ) Pharmacodynamie : effet au niveau cellulaire encore mal compris (activation AMPK?) effets : diminution de la production hépatique de glucose => bénéfique sur FPG perte de poids (inhibition de l appétit ) améliore l utilisation du glucose par les tissus insulino-sensibles pas d effet significatif sur la sécrétion d insuline aux doses thérapeutiques diminution des TG et FFA plasmatiques effet favorable sur la mortalité cardio-vasculaire (UKPDS) Pharmacocinétique : Administration p.o., T 1/2 = 2-3h, peu-pas de liaison aux protéines plasmatiques Elimination rénale, peu métabolisé => très peu d'interactions médicamenteuses Dose : Efficacité croissante de g/jour en 2-3 prises (compr à 500 ou 850 mg) Indications : monothérapie : diabétique de type 2 obèse si mesures hygiéno-diététiques iinsuffisantes bithérapie : association possible avec insulino-sécrétagogue ou glitazone Effets secondaires : pas de risque d hypoglycémie ni de prise de poids trouble gastro-intestinaux : moindre si prise avec les repas ou forme SR (slow release) acidose lactique (attention aux AINS) déficience en Vit B12 et acide folique si ttt long terme Contre-indications : grossesse, diabète de type 1, diabète de type 2 avec stress intense alcoolisme, insuffisance cardiaque, rénale ou hépatique (risque d acidose lactique ++)

27 Biguanides (2) Effets bénéfiques de la metformine sur les complications micro et macrovasculaires dans le diabète de type 2

28 Chimie : différents des autres antidiabétiques Glitazones (1)= thiazolidinediones ACTOS R mg/j p.o. AVANDIA R 4-8 mg/j p.o. Pharmacocinétique : (retiré du marché) Effets lents (1-2 mois) Métabolisme hépatique (CYP3A4) Pharmacodynamie : ligand activateur des récepteurs nucléaires PPARγ (graisse, muscle, foie) effets : insulino-sensibilisateurs (diminuent HGP, augmentent utilisation du glucose) prise de poids 1-4 kg (œdème périphériques + graisse sous-cutanée) pas d effet significatif sur la sécrétion d insuline aux doses thérapeutiques effet favorable sur la masse fonctionnelle des cellules β pancréatiques? effet favorable sur le syndrome plurimétabolique?

29 Indications : Glitazones (2) monothérapie : diabétique de type 2 obèse si mesures hygiéno-diététiques insuffisantes et échec des autres ttt (usage très répandu aux USA, mais cher pour la SECU) bithérapie : association possible avec insulino-sécrétagogue ou metformine association avec l insulinothérapie déconseillée en Europe (risque accru de décompensation cardiaque) prévention du diabète de type 2 (ttt du syndrome plurimétabolique): à l étude Effets secondaires : -rétention hydro-sodée suite à l'augmentation d'expression de ENaC dans tubes collecteurs => prise de poids, œdèmes périphériques, décompensation cardiaque (sensible à l'amiloride) -hépatotoxicité => retrait de la troglitazone, attention avec les autres! Interaction médicamenteuse avec les fibrates (gemfibrozil) => effets secondaires plus fréquents Contre-indications : grossesse, diabète de type 1, diabète de type 2 avec stress intense insuffisance cardiaque ou hépatique Inhibiteurs de l alpha-glucosidase (acarbose = GLUCOBAY R ) Chimie : pseudotétrasaccharide avec cyclitol unsaturé Dose : mg/j en 3 prises p.o. Pharmacodynamie : ralentissement de la résorption intestinale du glucose Indications : diabétique de type 2 Effets secondaires : troubles gastro-intestinaux (flatulences, diarrhée, douleurs abdominales ) Contre-indications : grossesse, allaitement, affections intestinales

30 Analogues du glucagon-like peptide 1 (GLP-1) Chimie : peptide dérivé du proglucagon (cellules L intestinales) très rapidement inactivé par la dipeptidyl peptidase IV (DPPIV). exendine 4 (exenatide) = analogue plus stable isolé du lézard Gila Monster Pharmacocinétique : Injection SC => pic après 2-3h, retour aux valeurs de départ après ~8-10h Pharmacodynamie : activation des récepteurs au GLP-1 (cellules β, SNC ) effets : augmentent la sécrétion d'insuline stimulée par le glucose (moins d'hypoglycémie) effet favorable sur la masse fonctionnelle des cellules β pancréatiques? (favoriseraient la néogenèse, la survie et la prolifération des cellules β). ralentissent la vidange gastrique inhibent la sécrétion de glucagon, donc la production hépatique de glucose inhibent l'appétit (effet central) => perte de poids => réduction supplémentaire de l'hba1c d'environ 1% Indications : exenatide approuvé par la FDA aux USA (Byetta) en complément de la mono ou bithérapie (metformine +/- sulfonylurée) si celle-ci ne permet pas d'atteindre l'objectif thérapeutique injections SC dans l'heure qui précède le repas du matin et du soir 5-10 µg par injection (250 µg/ml solution, ph 4.5, stylo pour 1 mois de ttt) Effets secondaires : Nausées-vomissements-diarrhée Hypoglycémies légères, surtout si en association avec une sulfonylurée

31 Traitement du diabète de type 2 : efficacité Patients achieving glycaemic targets Annual % of patients achieving target Pre-UKPDS 1 UK Salford Study n=6544 < 7.0% < 9.0% HbA 1C New et al. Diabetologia 2000;43: IRIS study. German Diabetes Meeting 2001 Cumulative % of patients Post UKPDS 2 German IRIS Study 2000 n= <6.5% <7.0% <7.5% <8.0% HbA 1C 9 UKPDS Group. Lancet 1998;352: Median HbA 1C (%) Diet Insulin Metformin HbA 1C 6.5% (IDF & AACE goal value) Sulphonylurea Time from randomisation (years)

32 Traitement du diabète de type 2 : algorithme Aim Diet, exercise, health education Sulphonylurea, metformin Oral combinations Insulin Glucosidase Inhibitors Glitinides Thiazolidinediones Exenatide (Intérêt de l insuline glargine) Improved control Insulin plus oral agents Choix des antidiabétiques oraux Glipizide, Gliclazide, Glimepiride,Glibenclamide Sulfonylurées Glitazones = TZDs Rosiglitazone Pioglitazone Metformin Meglitinides Repaglinide Nateglinide exenatide Analogues du GLP-1 Inhibiteurs α-glucosidase Acarbose, Miglitol, Voglibose