Intérêt et Bon usage des anti-tnf-a. Docteur Martin SOUBRIER Service de rhumatologie Hôpital Gabriel Montpied Clermont-Ferrand

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1 Intérêt et Bon usage des anti-tnf-a Docteur Martin SOUBRIER Service de rhumatologie Hôpital Gabriel Montpied Clermont-Ferrand

2 UN DIAGNOSTIC PRECOCE Signes cliniques Raideur matinale >30 minutes Durée d évolution des symptômes >6 semaines Arthrite d au moins 3 articulations : poignets ou MCP et IPP Douleur à la pression des MTP Atteinte symétrique Signes biologiques Diagnostic positif : FR; anti-ccp2, VS, CRP Diagnostic différentiel : NFS P, BH, Créatinine, FAN, RxP Imagerie Radiographies des mains et poignets de face, des pieds de face et de ¾ en grandeur normale (1/1) Radiographie de toute articulation symptomatique Echographie et/ou IRM : recherche de synovite et érosion

3 UN TRAITEMENT PRECOCE 3,0 2,5 H A Q 2,0 1,5 1,0 0,5 0 < 6 mois 6-12 mois > 12 mois Tout retard ne se rattrape jamais Idéalement le traitement de fond doit être débuté dans les 6 premières semaines

4 UN SUIVI STRICT CLINIQUE DAS28 Articulations douloureuses Articulations gonflées EVA activité VS ou CRP 5,1 3,2 2,6 DAS28 Activité importante Activité modérée Activité faible Rémission RADIOGRAPHIQUE Tous les 6 mois la première année puis tous les ans pendant les 3 à 5 premières années Puis de manière plus espacée En cas de changement de stratégie thérapeutique

5 OBJECTIFS Contrôler l activité Rémission : DAS28 < 2.6 faible niveau de l activité : DAS28 < 3.2 Prévenir les dégâts structuraux Eviter le handicap fonctionnel PR récente : activité PR évoluée : activité et dégâts structuraux Limiter les conséquences psychosociales Améliorer la qualité de vie Diminuer la surmortalité

6 MOYENS Traitement de fond conventionnel Méthotrexate 10 mg/semaine 25 mg/semaine Acide folique Léflunomide 10 à 20mg/semaine Salazopyrine 40 mg/kg/jour Anti-TNF-a

7 Les effets destructeurs du TNF-a TNF osteoclastes synoviocytes chondrocytes Resorption osseuse Inflammation articulaire Degradation catilagineuse Erosion osseuse Douleur synovite Pincement articulaire Fox DA. In: Koopman WJ, ed. Arthritis and Allied Conditions: A Textbook of Rheumatology. Vol 1. 14th ed. Baltimore, Md: Williams & Wilkins; 2001:

8 Les anti-tnf-a Etanercept Infliximab Adalimumab Structure Récepteur soluble Ac Monoclonal Chimerique Ac Monoclonal Recombinant Administration 25 mg SC 2 fois / semaine 50 mg SC 1 fois / semaine 3-5 mg/kg IV J0, J15, J45 puis 6-8s 40 mg SC 14 j ou 7j Demie vie 3 j 8-10 j 14 j Indications PR PR PR SPA SPA SPA R Psoriasis R Psoriasis R Psoriasis Psoriasis Psoriasis Psoriasis Crohn, RCH Crohn

9 % de patients Variation par rapport à l inclusion (moyenne ± SE) Anti-TNF-a : Résultats Rémission DAS < 2,6 à 2 ans 41, Modification du score de Sharp total sur 2 ans * Méthotrexate Etanercept Etanercept + MTX * * Année 1 Année 2 Méthotrexate Etanercept Etanercept + méthotrexate

10 Anti-TNF-a : Résultats Réponse Un tiers de très bonne réponse Un tiers de bonne réponse Un tiers d échec Evaluation de la réponse Semaine 12

11 Indications des Anti-TNF-a dans la PR PR certaine PR active ou évolutive sur le plan structural DAS28 > 5,1 ou DAS28 3,2 avec unecorticodépendance ET Signes objectifs d inflammation cliniques ou biologiques Evolutivité structurale, définie par l apparition et/ou l aggravation des lésions sur 2 examens radiographiques successifs PR réfractaire au traitement de fond MTX, pendant au moins 3 mois à dose optimale tolérée (0,3 mg/kg/sem sans dépasser 25 mg/semaine) En cas d intolérance ou de contre indication au MTX ; léflunomide (20 mg/j) ou sulfasalazine (40mg/kg/j), maintenu(s) pendant au moins 3 mois Exceptionnellement, PR vierge de traitement de fond ayant une atteinte structurale précoce et sévère

12 Contre Indications aux Anti-TNF-a Contre Indications absolues Infections actives, aiguës ou chroniques, qu elles soient bactériennes, virales, fungiques ou parasitaires (BK, VIH, VHB) Néoplasie ou hémopathie, de moins de 5 ans, à potentiel évolutif. Insuffisance cardiaque classe III et IV (NYHA). Maladie démyélinisante. Grossesse ou allaitement. Contre Indications relatives Situations à risque sur le plan infectieux Ulcère cutané Infection chronique Tuberculose latente non traitée Sepsis sur prothèse dans les 12 derniers mois Cathétérisme urinaire à demeure Diabète non contrôlé, BPCO Cancers de plus de 5 ans, traités et considérés comme guéris Lésions précancéreuses: polypes coliques, vésicaux, dysplasie du col de l utérus,myélodysplasie)

13 Bilan pré-thérapeutique Recherche d une tuberculose latente Interrogatoire détaillé + Examen clinique IDR 5UI, RxP IDR 5 mm RP normale IDR > 5 mm Examen - RP normale TB latente IDR > 5 mm Signes de TB active Initier traitement anti-bk par isoniazide + rifampicine (Rifinah ) x 3 mois Rimifon x 9 mois Initier anti-tnfα Initier anti-tnfα, après 3 semaines Traiter la TB active jusqu à guérison Initier anti-tnfα après guérison de la TB Recommandation AFFSAPS Juillet Prévention et prise en charge des tuberculoses survenant sous anti-tnfa

14 Bilan pré-thérapeutique Hémogramme Electrophorèse des protides sériques Transaminases Sérologie des hépatites B et C ; sérologie VIH Anticorps anti-nucléaires En fonction de la clinique : panoramique dentaire, radiographies des sinus, ECBU Contrôle et mise à jour des vaccinations Vaccination anti-grippale Vaccination antipneumococcique

15 Anti-TNF-a. Tolérance Les anti-tnf-a ont un rapport bénéfice/risque très favorable mais différents effets indésirables doivent être connus risque infectieux "classique" x2 à 3 pneumopathie, infection urinaire infections virales (zona, herpès ) infections opportunistes (tuberculose ) D'autres complications ou précautions d'emploi des biothérapies anti-tnf doivent être connues Augmentation du risque des carcinomes baso et spino cellulaires Démyélinisation insuffisance cardiaque Cytopénie auto-immunité Le risque d'intolérance (allergie) est rare Ces traitements n'interfèrent pas avec le métabolisme rénal ou hépatique Il n'y a pas d'interaction médicamenteuse

16 Médecin référent et anti-tnf-a Les 7 règles d or 1. L'anti-TNF doit être arrêté le temps de la guérison de toute infection (sauf rhinopharyngite banale) 2. Toute infection virale (zona, varicelle, herpès ) justifie un traitement symptomatique et un traitement anti-viral en cas d'infection inhabituelle (ex : herpès ou zona étendu) 3. Toute infection bactérienne justifie une antibiothérapie après, si possible, des prélèvements microbiologiques 4. Toute suspicion d'infection ou une autre complication sévère justifie une hospitalisation en urgence 5. La surveillance de routine est surtout clinique + une surveillance de l'hémogramme et du bilan hépatique 6. Toute complication inhabituelle justifie un contact rapide avec le médecin prescripteur (rhumatologue) 7. La gestion de toute autre situation (vaccin, chirurgie programmée, grossesse) doit se faire avec le médecin prescripteur (rhumatologue)

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18 Anti-TNF-a. Situations pratiques. Durée d arrêt recommandé des inhibiteurs du TNF avant intervention chirurgicale Etanercept Au moins 2 semaines Infliximab Au moins 4 semaines Adalimumab Au moins 4 semaines

19 Anti-TNF-a. Situations pratiques. Vaccins possibles au cours d un traitement par inhibiteur TNFα (vaccins «inactivés») Grippe Hépatites B et C Vaccin Pentavalent Méningocoque Pneumocoque Fièvre Typhoïde Polio par voie injectable Vaccins contre indiqués au cours d un traitement par inhibiteur TNFα (vaccins «vivants») BCG ROR (Rougeole, Oreillons, Rubéole) Varicelle Fièvre jaune Polio par voie buccale (réservé uniquement aux situations épidémiques)

20 Anti-TNF-a. Situations pratiques. Durée d arrêt des inhibiteurs du TNFa avant la conception (chez la femme et l homme) selon les données des RCP Durée d arrêt des inhibiteur du TNFa avant conception Infliximab Adalimumab Etanercept 6 mois 5 mois Pas de recommandation Durée d arrêt des inhibiteurs du TNFa avant la conception (chez la femme) selon les experts du CRI et du CRAT Infliximab Adalimumab Etanercept Durée d arrêt des inhibiteur du TNFa avant conception 2 mois 2 mois 3 semaines