Vigilance des essais cliniques : une évaluation en continue de la sécurité des personnes

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1 Vigilance des essais cliniques : une évaluation en continue de la sécurité des personnes V. ACAR Responsable du pôle Vigilance DRCD-Siège Département de la Recherche Clinique et du Développement Le 20 février 2015 DIU Chef de projet en recherche clinique, IDE et TEC

2 Plan 1- Introduction : les vigilances sanitaires en France 1-1 Quelques étapes et dates clés 1-2 Quelles vigilances sanitaires en France? 2- Vigilance applicable aux Recherches Biomédicales 2-1 Dispositions législatives et réglementaires 2-2 Définitions/Acronymes 2-3 Evaluation de la sécurité des personnes qui se prêtent à une recherche Pourquoi? Comment et quels sont les acteurs impliqués? En amont du démarrage de la recherche Au cours de la recherche Les responsabilités de l investigateur Les responsabilités du promoteur en terme de vigilance V. ACAR 20 février

3 Plan 3- Présentation de la vigilance des recherches biomédicales dont l AP-HP est promoteur 3-1 L organisation du pôle Vigilance du DRCD-AP-HP 3-2 Les chiffres-clés en Le circuit actuel des EIG 3-4 Le système documentaire 3-5 Les dispositions particulières AP-HP La notification des EIG Les demandes d informations complémentaires L évaluation du caractère attendu/inattendu par le promoteur La veille assurée par le pôle Vigilance La mise en place du nouveau logiciel de gestion de données de vigilance L expertise Vigilance AP-HP Le formulaire de notification d EIG Le document de référence Conclusion V. ACAR 20 février

4 1- Introduction : les vigilances sanitaires en France 1-1 Quelques étapes et dates clés Affaire de la thalidomide 1957 : commercialisation du CONTERGAN en Allemagne comme hypnotique ; 1959 : recrudescence de malformations congénitales à type de phocomélie ; 1961 : caractère tératogène de la thalidomide démontré retrait en Allemagne puis dans les autres pays ; 1967 : mise en place d un système de détection d EI par l OMS ; 1973 : mise en place d un système de détection d EI en France. Actuellement : AMM en association au melphalan et à la prednisone pour le traitement de 1ère ligne des patients âgés de + de 65 ans présentant un myélome multiple non traité ou présentant une contre-indication à la chimiothérapie à haute dose. Prescrit et délivré conformément au programme de prévention des grossesses. V. ACAR 20 février

5 Affaire du Distilbène (Diéthylstilbestrol (DES)) Entre 1948 et 1977 : prescription aux femmes enceintes en France pour prévenir les avortements spontanés, les hémorragies gravidiques et le diabète gestationnel ; 1971 : 1 ers cas de cancers du vagin chez des jeunes filles exposées in utero au diéthylstilbestrol (DES) ; 1975 : publication d un des premiers cas français d adénocarcinome vaginal chez une jeune fille ; 1976 : suppression en France de l indication «avortements spontanés à répétition» ; 1977 : ajout de la contre-indication d utilisation chez la femme enceinte. Actuellement : AMM du DES (Distilbène ) dans le traitement du cancer de la prostate. V. ACAR 20 février

6 Talc Morhange Début 1972 : encéphalites graves du nourrisson dans l Yonne et les Ardennes (+ de 200 enfants atteints) Présence d un bactéricide (Hexachlorophène) mélangé à 600 kg de talc lors d une erreur de manipulation en usine. Août 1972 : flacons retirés de la vente 4 mois après les 1ers cas V. ACAR 20 février

7 Affaire du Mediator (benfluorex) Commercialisé en France de 1976 à 2009 Initialement, le Mediator était prescrit chez des patients ayant une hypertriglycéridémie ou une hyperglycémie. Au moment du retrait du produit, sa seule indication était en complément à un régime adapté chez les diabétiques en surcharge pondérale : trois médecins de la sécurité sociale alertent l agence du médicament sur les risques du Mediator en tant que coupe-faim ; Mars 2009 : la pneumologue Irène Frachon alerte sur les risques cardiaques (valvulopathies, hypertension artérielle pulmonaire) liés à la prise de ce médicament ; 30 novembre 2009 : retrait de marché du Mediator ; 20 juillet 2010 : retrait d AMM. V. ACAR 20 février

8 Affaire de Diane 35 Juillet 1987 : obtention de son AMM en France dans le traitement de l'acné chez la femme ; Fin janvier 2013 : décision de suspension d AMM de Diane 35 et de ses génériques par l ANSM en raison des risques thrombo-emboliques veineux et de son usage détourné comme pilule contraceptive ; 21 mai 2013 : mise en œuvre de la suspension d AMM dans l attente de la décision de la Commission Européenne ; 13 janvier 2014 : remise sur le marché en France avec restriction de l indication, modification des contre-indications et renforcement des mises en garde ; 18 décembre 2014 : mise à disposition de documents pour minimiser le risque thromboembolique (plan de gestion des risques). - document d aide à la prescription listant les facteurs de risque thromboembolique ; - carte-patiente (partie détachable de la notice) alertant sur les signes de thrombose. V. ACAR 20 février

9 En résumé : 1961 : drame de la Thalidomide : organiser la surveillance des EI 1971 : création du Who Drug Monitoring Center (OMS) 1973 : 6 unités pilotes hospitalières de Pharmacovigilance (France) 1982 : décret sur organisation de la Pharmacovigilance (France) 1984 : décret sur obligation légale de déclaration (France) 1988 : loi Huriet-Sérusclat sur la recherche sur le médicament innovant, dérivée des BPC publiées en : nouvelle définition et extension de l obligation légale de déclaration (France) 1995 : création de la pharmacovigilance européenne : loi Jardé (risk-based approach) relative aux RBM impliquant les personnes 2013 : rapport de mission sur la réorganisation des vigilances sanitaires (DGS) 1er juillet 2013 : instruction DGOS/PF2/2013/298 relative au Programme national pour la sécurité des patients 20 décembre 2013 : feu vert des représentants des 28 Etats-membres de l UE à la finalisation de nouvelles règles sur les essais cliniques (adoption au niveau européen au printemps 2014) 16 avril 2014 : règlement européen No 536/2014 du parlement européen et du conseil relatif aux essais cliniques de médicaments à usage humain et abrogeant la directive 2001/20/CE V. ACAR 20 février

10 1- Introduction : les vigilances sanitaires en France 1-2 Quelles vigilances sanitaires en France? Ensemble des techniques : d IDENTIFICATION, d EVALUATION et de PREVENTION du risque d incident et d effet indésirable, que ce risque soit potentiel ou avéré. Toutes les vigilances ont une finalité commune qui est d assurer une veille sanitaire en exerçant notamment une surveillance des incidents et effets indésirables. V. ACAR 20 février

11 Pharmacovigilance Résultant de l utilisation de médicaments à usage humain et de matières premières à usage pharmaceutique ANSM* Matériovigilance Résultant de l usage des dispositifs médicaux et produits thérapeutiques annexes Réactovigilance Résultant de l usage des dispositifs de diagnostic in vitro ANSM ANSM Hémovigilance Résultant de l utilisation pour l ensemble de la chaîne transfusionnelle du prélèvement du donneur au suivi post-transfusionnel du receveur de produits sanguins labiles ANSM *Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des produits de santé V. ACAR 20 février

12 Biovigilance Cosmétovigilance Vigilance des produits de tatouage Pharmacodépendance ou addictovigilance Résultant de l utilisation pour l ensemble de la chaîne de greffe du prélèvement du donneur au suivi post-greffe du receveur d organes, de tissus, de cellules d origine humaine excepté le sang et les gamètes Résultant de l utilisation de cosmétiques Résultant de l utilisation de produits de tatouage Résultant de l utilisation de substances psycho-actives (stupéfiants et psychotropes) ANSM ANSM ANSM ANSM V. ACAR 20 février

13 Vigilance applicable aux recherches biomédicales Résultant de la participation à une recherche biomédicale Nutrivigilance Résultant de la consommation de complément(s) alimentaire(s) ou de certain(s) produit(s) alimentaire(s) Vigilance vétérinaire Résultant de l utilisation de médicament vétérinaire chez l animal et pour les personnes en contact avec le médicament et l animal traité Toxicovigilance Résultant des effets toxiques pour l homme d un produit, d une substance ou d une pollution ANSM ANSES** ANSES ANSES ** Agence Nationale de Sécurité Sanitaire de l alimentation, de l environnement et du travail V. ACAR 20 février

14 2- Vigilance applicable aux Recherches Biomédicales 2-1 Dispositions législatives et réglementaires La réglementation en Europe Directive 2001/20/CE relative à «l application des bonnes pratiques cliniques dans la conduite d essais cliniques des médicaments à usage humain» : Article 16 : Notification des événements indésirables Article 17 : Notification des effets indésirables graves Article 18 : Indications concernant les rapports Detailed guidances : Données à introduire dans la base de données européenne des essais cliniques et méthodes pour les échanges par voie électronique de ces données detailed guidance on the European clinical database (EUDRACT database) (avril 2003) detailed guidance on the European database of Suspected Unexpected Serious Adverse Reactions (avril 2003) Indications détaillées concernant l établissement, la vérification et la présentation des rapports sur les événements/effets indésirables fondés sur des essais cliniques de médicaments à usage humain («CT3») detailed guidance on the collection, verification and presentation of adverse event/reaction reports arising from clinical trials on medicinal products for human use ( CT-3 ) (juin 2011) V. ACAR 20 février

15 La réglementation en Europe Nouveau règlement européen abrogeant la directive 2001/20/CE adopté le 16 avril 2014 : mise en application en 2016 Champ d application : RBM Médicament Typologie de la recherche : «approche basée sur le risque» Le texte européen établit une typologie comprenant 3 catégories de recherches en fonction du degré d intervention et de risque ajoutés par la recherche : Les recherches interventionnelles appelées «essais cliniques» ; Les recherches interventionnelles qui comportent des risques et des contraintes minimes, appelées «essais cliniques à faible intervention» ; Les recherches non interventionnelles appelées «études non interventionnelles». V. ACAR 20 février

16 La réglementation en Europe Nouveau règlement européen abrogeant la directive 2001/20/CE adopté le 16 avril 2014 : mise en application en 2016 Article 40 : L agence européenne des médicaments constitue et tient à jour une base de données électronique pour les SUSAR. L agence élabore un formulaire standard en ligne structuré pour la notification par le promoteur des SUSAR (suspicion d effet indésirable grave inattendu). Article 41 relative à la notification par l investigateur des EI et EIG au promoteur : Si l investigateur prend connaissance d un EIG dont il suspecte un lien de causalité avec le médicament expérimental survenant après la fin de l essai clinique chez un participant qu il a traité, il en informe le promoteur sans retard. V. ACAR 20 février

17 La réglementation en Europe Nouveau règlement européen abrogeant la directive 2001/20/CE adopté le 16 avril 2014 : mise en application en 2016 Article 42 : Le promoteur déclare par voie électronique et sans délai à la base de données toutes les informations pertinentes sur des SUSAR. Délais de déclaration : 7/15 jours selon le critère de gravité. Si le promoteur, par manque de ressources n est pas en mesure de transmettre la notification à la base de données, et qu il reçoit l accord de l état membre concerné, il peut transmettre à l état membre dans lequel le SUSAR est survenu. Article 43 : Envoi des RAS par le biais de la base de données européenne. V. ACAR 20 février

18 La réglementation en Europe Directive 90/385/CEE relative aux dispositifs médicaux implantables actifs Directive 93/42/CEE relative aux dispositifs médicaux Annexe X relative à l évaluation clinique «Tous les événements indésirables graves doivent être intégralement enregistrés et communiqués immédiatement à l'ensemble des autorités compétentes des États membres dans lesquels sont réalisées les investigations cliniques.» Exigence issue de la directive 2007/47/CE modifiant les directives 90/385/CEE et 93/42/CEE Aspect de la directive non transposé à ce jour en droit français Guides d application des directives 90/385/CEE et 93/42/CEE publiés par la commission européenne = recommandations MEDDEV Guide MEDDEV 2.7/3 December 2010: CLINICAL INVESTIGATIONS: SERIOUS ADVERSE EVENT REPORTING UNDER DIRECTIVES 90/385/EEC AND 93/42/EEC V. ACAR 20 février

19 La réglementation en Europe ICH guideline E2F - Note for guidance on development safety update reports Septembre 2010 Note for guidance on development safety update report EMA/CHMP/ICH/309348/2008 V. ACAR 20 février

20 La réglementation en France Loi de santé publique n du 9 août Recherches interventionnelles Décret n du 26 avril 2006 modifiant le interventionnelles chapitre Ier du titre II du livre Ier de la première partie du Code de la Santé Publique relatif aux Recherches recherches biomédicales. Recherches biomédicales (RBM) Soins Courants Décision du 24 novembre Évaluation 2006 fixant d actes les règles (soin) de bonnes pratiques cliniques pour les recherches (consensus biomédicales Pas de portant procédure sur des médicaments à usage humain, professionnel) appelée par l article supplémentaire L ou du Code de la Santé Publique. inhabituelle Médicaments, Dispositifs médicaux, Cosmétiques, Organes, tissus, produits sanguins labiles, Hors Produit de Santé Modalités particulières de surveillance Recherches non Actes / produits utilisés dans le cadre de la prise en charge habituelle Loi n du 5 mars 2012 relative aux recherches impliquant la personne (Loi Jardé) - en attente de publication de son décret d application. V. ACAR 20 février

21 La réglementation en France Dispositions spécifiques concernant les recherches biomédicales portant sur un médicament à usage humain : Arrêté du 14 avril 2014 fixant les modalités de déclaration, la forme et le contenu du rapport de sécurité d'une recherche biomédicale portant sur un médicament à usage humain. Envoi du rapport annuel de sécurité : à l ANSM par voie postale en deux exemplaires sur support électronique accompagné d un courrier de transmission au CPP concerné par courrier ou par voie électronique. V. ACAR 20 février

22 La réglementation en France Dispositions spécifiques concernant les recherches biomédicales portant sur un médicament à usage humain : Arrêté du 14 avril 2014 fixant la forme, le contenu et les modalités des déclarations d effets indésirables et des faits nouveaux dans le cadre de recherche biomédicale portant sur un médicament à usage humain. Art. 1 Art. 2 Art. 5 Art. 7 Art. 9 Le caractère attendu d une suspicion d EIG s apprécie au regard de la dernière version modifiée des informations de référence qui a été approuvée par l ANSM. «L investigateur évalue également le lien de causalité de chaque évènement indésirable grave avec chaque médicament expérimental» remplacée par «l investigateur évalue également chaque évènement indésirable susceptible d être dû au médicament expérimental» la notion de grave a disparu. Parmi les éléments minimum requis pour l envoi d un SUSAR, il a été ajouté l évaluation de la causalité. De plus, des informations minimales nécessaires à la transmission électronique sont listées. La référence à l article du CSP sur la transmission d une liste semestrielle au CPP concerné (copie ANSM) des SUSAR a été supprimée. La déclaration d un fait nouveau à l ANSM et au CPP doit se faire par voie électronique et en cas d impossibilité par courrier. V. ACAR 20 février

23 La réglementation en France Dispositions spécifiques concernant les recherches biomédicales portant sur un dispositif médical (DM) ou sur un DM de diagnostic in vitro : Arrêté du 16 août 2006 fixant la forme, le contenu et les modalités des déclarations d effets indésirables et des faits nouveaux dans le cadre d une recherche biomédicale portant sur un dispositif médical ou un dispositif médical de diagnostic in vitro. Arrêté du 24 août 2006 fixant les modalités de déclaration, la forme et le contenu du rapport de sécurité d une recherche biomédicale portant sur un dispositif médical ou sur un dispositif médical de diagnostic in vitro. V. ACAR 20 février

24 La réglementation en France Dispositions spécifiques concernant les recherches biomédicales ne portant pas sur un produit mentionné à l'article L du Code de la Santé Publique : Arrêté du 24 août 2006 fixant la forme, le contenu et les modalités des déclarations d effets indésirables et des faits nouveaux dans le cadre de recherche biomédicale ne portant pas sur un produit mentionné à l article L du Code de la Santé Publique. Arrêté du 15 août 2007 fixant les modalités de déclaration, la forme et le contenu du rapport de sécurité d une recherche biomédicale ne portant pas sur un produit mentionné à l article L du Code de la Santé Publique. V. ACAR 20 février

25 La réglementation en France Dispositions spécifiques concernant les recherches biomédicales portant sur un produit biologique : Arrêté du 15 décembre 2006 fixant les modalités de déclaration, la forme et le contenu du rapport annuel de sécurité pour les recherches biomédicales portant sur les produits sanguins labiles, les organes, les tissus d origine humaine ou animale, les préparations de thérapie cellulaire mentionnées à l article L du Code de la Santé Publique. V. ACAR 20 février

26 La réglementation en France Avis aux Promoteurs diffusé par l ANSM : Mise en place et conduite en France d essais cliniques portant sur des médicaments à usage humain (01/01/2009 révision en cours par l ANSM, prévu en 2015) Avis aux Promoteurs diffusé par l ANSM : Mise en place et conduite en France d essais cliniques portant sur des dispositifs médicaux et dispositifs médicaux de diagnostic in vitro (30/07/2013) Avis aux promoteurs d essais cliniques ne portant pas sur des produits de santé : mise en place et conduite des essais en France (01/01/2009) Avis aux promoteurs d essais cliniques portant sur une préparation de thérapie cellulaire, tissus, organes, produit sanguin labile (10/11/2009) V. ACAR 20 février

27 Phase pilote de déclaration des EIG mise en place par l ANSM = recommandations Cf. site internet de l ANSM: Permet aux promoteurs institutionnels et industriels d appliquer les exigences européennes en matière de déclaration des EIG dans l attente de leur transposition en droit français Mise à disposition d un format-type de tableau de déclaration en langue française pour les essais qui se déroulent uniquement en France V. ACAR 20 février

28 Loi Jardé du 5 mars 2012 (en attente du décret d application) Recherche interventionnelle Recherche interventionnelle à risque minime Recherche non interventionnelle Consentement Ecrit Ecrit ou oral Non-opposition CPP Oui Oui Oui ANSM Oui Non (mais envoi résumé et avis CPP) Non (mais envoi résumé et avis CPP) Promoteur Oui Oui Oui Evénements Indésirables Graves X (ANSM, CPP) X (ANSM) X (ANSM) V. ACAR 20 février

29 2-2 Définitions Événement indésirable : Toute manifestation nocive survenant chez 1 personne qui se prête à 1 recherche biomédicale, qu elle soit liée ou non à la recherche ou au produit sur lequel porte cette recherche. (BPC 1.25) Effet indésirable d une recherche ne portant pas sur un produit de santé : Tout événement indésirable dû à la recherche. Effet indésirable d un médicament expérimental : Toute réaction nocive et non désirée à un médicament expérimental quelle que soit la dose administrée. V. ACAR 20 février

30 Médicament expérimental (ME) : «Tout principe actif sous une forme pharmaceutique ou placebo expérimenté ou tout médicament utilisé comme référence dans une recherche biomédicale, y compris les médicaments bénéficiant déjà d une AMM, mais - utilisés ou présentés différemment de la spécialité autorisée, - ou utilisés pour une indication non autorisée, - ou en vue d obtenir de plus amples informations sur la forme de la spécialité autorisée.» (BPC 1.34) V. ACAR 20 février

31 Effet indésirable d'un dispositif médical (DM) expérimental : Toute réaction nocive et non désirée à un DM ou tout incident qui aurait pu entraîner cette réaction si une action appropriée n'avait pas été effectuée, chez une personne qui se prête à la recherche ou chez l'utilisateur du DM ou Tout effet lié à une défaillance ou une altération d'un DM de diagnostic in vitro et néfaste pour la santé d'une personne qui se prête à la recherche. V. ACAR 20 février

32 Incident : (Hémovigilance : Art. R / Biovigilance : Art. R / Matériovigilance : Art. R / Réactovigilance : Art. R du CSP) Fait susceptible d affecter la qualité et la sécurité d emploi du produit et donc de représenter un risque pour la santé des personnes. Cet incident peut survenir au cours de la chaîne de fabrication du produit de santé et jusqu à son utilisation. Il est susceptible d entraîner un effet indésirable. Incident technique = tout dysfonctionnement, anomalie, détérioration, difficulté ou problème d utilisation (réglage, pose, installation) V. ACAR 20 février

33 Evénement ou effet indésirable grave (EIG) : décès mise en jeu du pronostic vital hospitalisation ou prolongation d hospitalisation incapacité ou handicap important ou durable anomalie ou malformation congénitale et s'agissant du médicament, quelle que soit la dose administrée (BPC 1.26) ou tout autre événement indésirable jugé comme «médicalement significatif». V. ACAR 20 février

34 Effet indésirable inattendu : Tout effet indésirable du produit dont la nature, la sévérité ou l'évolution ne concorde pas avec les informations figurant dans : le RCP lorsque le ME dispose d une AMM dans un État membre de la CEE et qu il est utilisé conformément à celle-ci, (BPC 1.21) Attention : le RCP ne correspond pas en totalité à la monographie du médicament dans le dictionnaire Vidal. la notice d instruction ou la notice d utilisation complétée de la liste des effets indésirables attendus accompagnée de la justification du caractère attendu de ces effets (lorsque le DM fait l objet d un marquage CE), la brochure pour l investigateur ou le protocole (dans les autres cas). V. ACAR 20 février

35 Suspicions d effets indésirables : Tous les événements indésirables pour lesquels l'investigateur ou le promoteur estiment qu'une relation de causalité avec l élément expérimental peut être raisonnablement envisagée sont considérés comme des suspicions d'effets indésirables. Cas en vigilance : Un cas correspond à la survenue d un ou plusieurs évènements indésirables graves pour un patient donné (formulaire de notification initiale d un EIG et rapports de suivi). Imputabilité : Analyse, au cas par cas, du lien de causalité entre la recherche et la survenue d'un EI. V. ACAR 20 février

36 Fait nouveau : Toute nouvelle donnée de sécurité pouvant conduire à une réévaluation du rapport des bénéfices et des risques de la recherche ou du médicament expérimental ou qui pourrait être suffisant pour envisager des modifications dans l administration du médicament expérimental, dans la conduite de la recherche, ou des documents relatifs à la recherche. Exemples : augmentation de la fréquence d apparition d un effet indésirable grave attendu, risque significatif pour la population de l essai comme par ex un manque d efficacité du ME utilisé dans le traitement d une maladie mettant en jeu le pronostic vital, arrêt anticipé ou une interruption temporaire pour des raisons de sécurité d un essai conduit avec le même médicament expérimental dans un autre pays. V. ACAR 20 février

37 Exemple de fait nouveau Groupe I : XX seule (groupe contrôle) Groupe II : XX + YY Groupe III : XX + ZZ Objectif principal : sélectionner la ou les meilleure(s) combinaison(s) de XX dans le traitement des syndromes myélodysplasiques. Survenue de 6 cas d hémorragies d évolution fatale [3 dans le groupe III et 3 dans le groupe I]. Recommandations du CSI : Surveillance de la NFS toutes les semaines Réduction de la posologie du ZZ de 10 mg à 5 mg, chez les patients présentant une récidive d un événement thrombocytopénique et hémorragique ayant nécessité une hospitalisation. V. ACAR 20 février

38 Exemple de fait nouveau Mise en en place des actions suivantes par le promoteur : Rappel aux investigateurs des règles de surveillance des patients en cas de toxicité hématologique, notamment la nécessité de faire une NFS toutes les semaines. Demande de modification substantielle soumise à l ANSM : Réduction de posologie du ZZ de 10 mg à 5 mg/j chez les patients ayant nécessité une hospitalisation pour hémorragie, et qui présentent à nouveau une thrombopénie sévère de grade 4 Nécessité de faire 2 NFS par semaine pour les patients randomisés dans le groupe III (XX + ZZ), et 1 NFS par semaine pour les patients randomisés dans les autres groupes. V. ACAR 20 février

39 Codage MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory Activities) : Dictionnaire permettant le codage des signes et des symptômes, des maladies, des diagnostics, des indications thérapeutiques, des investigations complémentaires, des procédures médicales et chirurgicales, des antécédents médicaux, chirurgicaux, familiaux et sociaux. Contient environ termes qui sont classés en 26 System Organ Class (SOC) puis en High Level Group Term (HLGT) puis en High Level Term (HLT) puis en Preferred Term (PT) et enfin en Lowest Level Term (LLT). Nécessité d'uniformiser la terminologie médicale utilisée à l'échelle internationale. Tous les termes seront codés en anglais. Les modalités de codage suivent les recommandations de MedDRA TERM SELECTION : POINTS TO CONSIDER - ICH-Endorsed Guide for MedDRA Users (version actualisée). recommandations mises à jour périodiquement et téléchargeables sur (MSSO : Maintenance and Support Services Organization) V. ACAR 20 février

40 Le codage s effectue préférentiellement avec : la dernière version le niveau de terminologie le plus bas : Lowest Level Term (LLT) Coder un diagnostic plutôt qu une série de signes ou de symptômes. Exemple : «IDM avec troubles ECG, dyspnée, douleur thoracique» coder «myocardial infarction» Un décès n est pas un événement indésirable mais une évolution! Le codage MedDRA est IMPORTANT +++ pour assurer : Une harmonisation des EIG, Une surveillance de l évolution de certains types d EIG, Une connaissance des SOC (Système/Organe/Classe) les plus atteints par médicament/dm/technique évalué(e) pour établir des recommandations d utilisation, modifications RCP. V. ACAR 20 février

41 26 System Organ Class (SOC) Plus haut niveau de la hiérarchie MedDRA regroupant les termes par : Étiologie (ex : Infections and infestations) Site d atteinte (ex : Vascular disorders) Action (ex : Surgical and medical procedures) V. ACAR 20 février

42 Exposition durant la grossesse : Grossesses au cours desquelles le fœtus a pu être exposé à un médicament expérimental (ou à un traitement en aveugle). Même si elle n est pas associée à un évènement indésirable, l exposition durant la grossesse doit toujours être rapportée. Elle peut permettre d obtenir des informations importantes sur l issue de la grossesse. Exposition durant l allaitement : A lieu lorsqu un nourrisson ou un enfant a pu être exposé à un médicament expérimental via l allaitement d une mère traitée par un médicament expérimental. Même si elle n est pas associée à un évènement indésirable, l exposition durant l allaitement doit toujours être rapportée. V. ACAR 20 février

43 Comité de Surveillance Indépendant (CSI) : Comité indépendant, mentionné à l article L du CSP, qui peut être mis en place par le promoteur pour évaluer de façon périodique l évolution d une recherche biomédicale, les données relatives à la sécurité et les événements déterminants en termes d efficacité. Les recommandations que peut donner un CSI sont : poursuite de la recherche sans modification poursuite de la recherche avec modification du protocole et/ou de la surveillance des sujets arrêt temporaire des inclusions arrêt définitif de la recherche en raison : données de sécurité : effets indésirables graves données d efficacité : futilité ou efficacité démontrée Le promoteur reste décisionnaire. Il transmet sa décision argumentée ainsi que les comptes rendus du CSI à l Autorité Compétente (ANSM) et au CPP. V. ACAR 20 février

44 Notification/déclaration : L investigateur notifie au promoteur les événements indésirables graves, les résultats biologiques anormaux (BPC 4.11) et les faits nouveaux (BPC 4.10). Le promoteur (art. L , R du CSP et suivants, arrêté du 24 mai 2006, BPC ) : Déclaration «immédiate» à ANSM et CPP concerné des suspicions d Effets Indésirables Graves Inattendus (EIGI) et faits nouveaux de sécurité avec information investigateurs (BPC ) ; Déclaration «périodique» : rapport annuel de sécurité collige toutes les données de sécurité (BPC ). V. ACAR 20 février

45 Brochure pour l Investigateur (BI) : Document daté et signé, mentionné à l'article R du code de la santé publique et défini dans l'arrêté du 19 mai 2006 relatif au contenu et aux modalités de présentation d'une brochure pour l'investigateur d'une recherche biomédicale portant sur un médicament à usage humain, qui décrit l'ensemble des données cliniques et non cliniques concernant le médicament expérimental, qui sont pertinentes pour l'étude de ce médicament chez l'être humain. V. ACAR 20 février

46 2-2 Acronymes (Français/Anglais) AC/CA (Autorité Compétente / Competent Authority) CE/EC (Comité d Ethique / Ethic Committee) EIG/SAR ( Effet Indésirable Grave / Serious Adverse Reaction) EIGI/SUSAR (Effet Indésirable Grave et Inattendu / Suspected Unexpected Serious Adverse Reaction) RAS/ASR (Rapport Annuel de Sécurité / Annual Safety Report) BI/IB (Brochure Investigateur / Investigator s Brochure) RCP/SmPC (Résumé des Caractéristiques du Produit / Summary of Product Characteristics) DSUR (Development Safety Update Report) CSI/DSMB (Comité de Surveillance Indépendant / Data and Safety Monitoring Board) V. ACAR 20 février

47 2-3 Evaluation de la sécurité des personnes qui se prêtent à une recherche Pourquoi? Pour la sécurité des personnes participant aux RBM Pour une meilleure connaissance de l élément expérimental : nouvelle technique, nouvelle indication, nouvelle population traitée, etc. Pour le bon suivi de la recherche : Surveiller la fréquence de survenue des effets indésirables graves (EIG) attendus, Surveiller la balance des EIG dans les 2 bras, le cas échéant, Informer le Comité de Surveillance Indépendant (CSI), le cas échéant. V. ACAR 20 février

48 Évaluation en continue de la sécurité des personnes qui se prêtent à une recherche Poursuite de l essai Modifications du protocole Arrêt prématuré de l essai Un essai ne peut être initié ou poursuivi que si les bénéfices anticipés justifient les risques (Bonnes Pratiques Cliniques). V. ACAR 20 février

49 2-3 Evaluation de la sécurité des personnes qui se prêtent à une recherche Comment et quels sont les acteurs impliqués? En amont du démarrage de la recherche Cohérence de tous les documents de la recherche sur les risques ajoutés par la recherche : protocole, note d'information, formulaire de notification des EIG, brochure pour l investigateur (BI) le cas échéant. Soumission technico-réglementaire V. ACAR 20 février

50 Protocole : Risques ajoutés par la recherche clairement décrits (distinction soins-recherche +++) Modalités de recueil et de gestion des événements et/ou effets indésirables Modalités de levée d insu par l investigateur (pratiquée à titre exceptionnel en cas de suspicion d EIG inattendu engageant le pronostic vital d une personne se prêtant à une RBM et nécessitant un traitement correcteur) Critères et modalités d arrêt prématuré du traitement ou d exclusion d une personne de la recherche Chapitre sur les EIG à notification immédiate : référence au document de référence : RCP, BI par exemple Liste des autres événements nécessitant une notification immédiate : Grossesse associée ou non à un événement indésirable EI cliniques ou biologiques non graves pouvant suggérer une toxicité ou justifier une surveillance particulière des sujets exposés Liste exhaustive d événements indésirables graves non soumis à notification immédiate qui seront recueillis dans le CRF V. ACAR 20 février

51 Protocole : (suite) Modalités de constitution (à motiver par le promoteur) et de fonctionnement (rythme de réunions) du CSI Membres du comité précisés Missions : Données de sécurité seulement Données de sécurité et d efficacité Les responsabilités du promoteur Le promoteur met en place un comité de surveillance indépendant des données chargé d examiner, de manière régulière et quand cela est nécessaire, les données de sécurité en cours d essai et de faire des recommandations au promoteur quant à la poursuite, la modification ou l arrêt de l essai. Note d information Patients : Description des risques prévisibles (cohérence +++ avec les documents de référence) Diaporama des visites de mise en place : Rôles de l ARC +++ : rappel sur les obligations réglementaires des investigateurs V. ACAR 20 février

52 Exemple : «Protocole multicentrique de traitement des Leucémies Aiguës Lymphoblastiques (LAL)» Conduite à tenir en cas d EI ou d EIG Tout EI et EIG devra être reporté dans le cahier d observation. L investigateur doit notifier au promoteur, sans délai à compter du jour où il en a connaissance, tous les évènements indésirables graves, à l exception de ceux qui sont recensés dans le protocole comme ne nécessitant pas une notification immédiate. Investigateur Principal du centre ou son collaborateur habilité QUI? QUOI? COMMENT? Notification initiale et rapport(s) de suivi dès la prise de connaissance de l EIG Idenfication patient, notificateur Description EIG : date de survenue, diagnostic Médicament expérimental : dates, posologie, voie adm Imputabilité investigateur Evolution dès que disponible Compte rendu d hospitalisation si disponible Renseigner la partie EIG dans l ecrf Formulaire de notification d EIG - format issu de l ecrf imprimé, daté et signé par l investigateur Fax : Promoteur AP-HP? «Queries» Ne pas attendre le passage de l ARC pour notifier un EIG A chaque mise à jour dans l ecrf : envoi du formulaire de notification d EIG par fax au pôle Vigilance V. ACAR 20 février

53 Exemple : «Protocole multicentrique de traitement des Leucémies Aiguës Lymphoblastiques (LAL)» Exemples d EIG à notifier immédiatement par l investigateur : EIG liés à la chimiothérapie classique de grade 4 (sauf ceux décrits dans le protocole comme ne nécessitant pas une notification immédiate au promoteur) EIG liés à l allogreffe ou l autogreffe de cellules souches hématopoïétiques : complications post-allogreffe EIG liés à la radiothérapie : nausées, vomissements, asthénie, érythème cutané EIG liés à l administration de l asparaginase ex : réactions anaphylactoïdes et anaphylactiques Complications thromboemboliques Toute pathologie maligne secondaire qu elle soit potentiellement liée à la recherche elle-même ou aux procédures présentes dans la recherche (i.e allogreffe) Bien remplir le formulaire de notification d EIG afin de limiter les «queries» V. ACAR 20 février

54 Exemple : «Protocole multicentrique de traitement des Leucémies Aiguës Lymphoblastiques (LAL)» EIG à notifier immédiatement par l investigateur : Cas particuliers : Hépatotoxicité : les taux d ALAT 3 x ULN et de bilirubine 2 x ULN (> 35% bilirubine directe) doivent être considérés comme des événements indésirables graves. Troubles neurologiques sous nélarabine : compléter le formulaire de notification des EIG + le «formulaire de neurotoxicité spécifique à la nélarabine» Cancer secondaire ou myélodysplasie : compléter le «formulaire de notification des cancers secondaires / myélodysplasies» V. ACAR 20 février

55 Exemple : «Protocole multicentrique de traitement des Leucémies Aiguës Lymphoblastiques (LAL)» EIG à ne pas notifier immédiatement (mais à compléter dans l ecrf) : Evolution naturelle et habituelle de la pathologie : Hospitalisation programmée pour le suivi de la pathologie étudiée Aplasies post-greffe non compliquées (les aplasies prolongées doivent être notifiées au promoteur selon l appréciation de l investigateur) Hospitalisation pour traitement de routine ou surveillance de la pathologie étudiée non associée à une détérioration de l état du sujet EIG lié à la chimiothérapie classique. Ex : mucite, nausées/vomissements, alopécie, neutropénie isolée sans état fébrile, de grade < 4 (selon la classification Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] en vigueur à la date de prise de connaissance de l EIG). Circonstances particulières : Hospitalisation pour une pathologie préexistante Hospitalisation pour traitement médical ou chirurgical programmée avant la recherche Admission pour raisons sociale ou administrative Passage aux urgences (<12 heures). V. ACAR 20 février

56 Au cours de la recherche Qui notifie? L investigateur principal du centre ou l un de ses collaborateurs habilité (cf. formulaire de délégation des fonctions) V. ACAR 20 février

57 Les responsabilités de l investigateur Notifie au promoteur : (Art. R ) SANS DELAI à compter du jour où il en a connaissance TOUS les événements indésirables graves, à l'exception de ceux qui sont recensés dans le protocole ou dans la brochure pour l'investigateur comme ne nécessitant pas une notification immédiate. V. ACAR 20 février

58 Les responsabilités de l investigateur La notification par l investigateur fait l'objet d'un rapport écrit (notification initiale) et est suivie de rapports complémentaires écrits détaillés (rapports de suivi). 4 éléments au minimum : 1 notificateur 1 patient identifiable par 1 n 1 événement indésirable grave (EIG) 1 médicament expérimental ou un dispositif médical ou tout autre élément expérimental V. ACAR 20 février

59 Période de notification au promoteur Pour chaque personne participant à une recherche : notification de tout EIG : Date de signature du consentement Sans limitation de temps : lorsque l EIG est susceptible d être dû au médicament expérimental/ aux procédures de la recherche Exemple : effets graves pouvant apparaître à grande distance de l exposition au médicament, tels que des cancers ou des anomalies congénitales Début du médicament expérimental/ acte/ procédure ajoutée par la recherche Fin du médicament expérimental/ acte/ procédure ajoutée par la recherche Jusqu à 4 semaines ou plus Fin de participation [à adapter en fonction de la à la recherche recherche en tenant compte des caractéristiques pharmacocinétiques des médicaments expérimentaux] après la fin du traitement par le médicament expérimental du participant V. ACAR 20 février

60 Les obligations de l investigateur Se prononce sur la causalité de l évènement par rapport à la recherche sur le formulaire de notification des EIG Renseigne la partie EI/EIG du CRF Suit l EIG jusqu à sa résolution et transmet au promoteur le (ou les) rapport(s) de suivi (follow-up) V. ACAR 20 février

61 Les missions du promoteur AP-HP Moniteurs (URCs) L ARC s assure que les évènements indésirables sont rapportés de manière appropriée dans les délais prévus par le protocole et les dispositions législatives et réglementaires en vigueur (BPC ). Sensibilisation des investigateurs à respecter la réglementation Rappel systématique pendant le monitoring des obligations réglementaires Mail de post-visite de monitoring en systématique Amélioration de la qualité des données renseignées sur les formulaires de notification d EIG : données manquantes/inexactes/illisibles/incomplètes V. ACAR 20 février

62 Les responsabilités du promoteur Le promoteur (institutionnel ou industriel) est responsable de la vigilance de son(ses) essai(s). Il peut en assurer la gestion. Il peut la déléguer : CRPV, prestataire (CRO) etc. V. ACAR 20 février

63 Les responsabilités du promoteur Mise en place d un dispositif et de procédures écrites permettant de garantir la qualité : du recueil de la documentation de l évaluation de la validation de l archivage et de la déclaration Traçabilité +++ des cas d événements et d effets indésirables ainsi que des faits nouveaux. V. ACAR 20 février

64 Les responsabilités du promoteur Evaluer : la gravité de tous les événements indésirables qui lui sont rapportés par les investigateurs, leur lien de causalité avec la recherche (= imputabilité promoteur), le caractère inattendu des effets indésirables graves (SUSAR = suspected unexpected serious adverse reaction). V. ACAR 20 février

65 Evaluation du lien de causalité Le promoteur se prononce sur le lien de causalité de l évènement par rapport à la recherche. Non lié à la Recherche Biomédicale : l évènement est clairement relié à d autres causes, comme l état clinique du patient ou un traitement concomitant. Lié à la Recherche Biomédicale : évènement clinique ou biologique avec une relation chronologique et sémiologique compatible. La relation causale donnée par l investigateur ne sera pas modifiée. Si le promoteur n est pas en accord avec les conclusions de l investigateur, les deux conclusions sont portées sur le rapport. V. ACAR 20 février

66 Evaluation du caractère attendu/inattendu Le caractère attendu/inattendu est évalué pour tous les effets indésirables graves notifiés au promoteur, avec chaque élément expérimental (testé/comparateur/placebo). Un effet est considéré comme inattendu, s il n est pas mentionné, ou s il est par : sa nature, sa sévérité ou son évolution par rapport aux données disponibles dans le document de référence (DR) en vigueur. V. ACAR 20 février

67 Les responsabilités du promoteur Déclarer : les effets indésirables graves inattendus : à EudraVigilance (RBM Med) ; à l ANSM et au CPP (RBM Med, RBM HPS, produits de thérapie cellulaire). les effets indésirables graves inattendus et les évènements indésirables graves pouvant être liés avec la procédure de mise en œuvre du DM expérimental et comparateur (RBM DM) : à l ANSM et au CPP. tous les effets indésirables graves (RBM tissu, organe) à l ANSM et au CPP. V. ACAR 20 février

68 EudraVigilance Base européenne de PV centralisant les notifications spontanées et celles issues des essais cliniques (RBM Med) Vigilance pré et post-amm : 2 modules : EVPM : EudraVigilance Post-authorisation Module EVCTM : EudraVigilance Clinical Trials Module Soumission directe base à base ou via EvWeb (fichier XML) Certification EudraVigilance V. ACAR 20 février

69 Déclarer tout fait nouveau comprend les informations suivantes : l identifiant unique de la recherche biomédicale le titre de la recherche biomédicale le numéro de code du protocole attribué par le promoteur le résumé du fait nouveau et des mesures urgentes de sécurité appropriées prises par le promoteur le cas échéant toute information pertinente pour l évaluation du fait nouveau. V. ACAR 20 février

70 Cas particulier des essais en insu : Levée d insu par le promoteur : En règle générale, préalablement à la déclaration du SUSAR à l AC et au CPP Sauf exceptions définies dans le protocole et après accord AC 3 situations possibles : Si le médicament administré/dm utilisé est celui qui fait l objet de la recherche SUSAR déclaration ANSM Si le médicament administré/dm utilisé est le comparateur : document de référence, si inattendu SUSAR déclaration ANSM Si le produit est un placebo : pas de déclaration immédiate MAIS si par ex., effet dû à un excipient SUSAR V. ACAR 20 février

71 Délais réglementaires de déclaration Décès ou menace vitale Autres situations EIG INATTENDU (SUSAR) / EIG lié à la procédure de mise en œuvre DM Déclaration initiale* Déclaration de suivi** Déclaration initiale Déclaration de suivi Méd ou DM 7 jours 8 jours 15 jours 8 jours Tissus ou organes Hors Produit de Santé Immédiat Immédiat Immédiat Immédiat 7 jours 7 jours 7 jours 7 jours * Délai entre la date de réception du formulaire de notification de l EIG et la déclaration à l ANSM et CPP par le promoteur ** Rapport de suivi transmis au CPP concerné et à l ANSM dans un nouveau délai de 8 jours à compter du délai de 7 jours ou 15 jours V. ACAR 20 février

72 Fait nouveau : Délais réglementaires Déclaration initiale : «sans délai» «( ) Le promoteur informe sans délai l'autorité compétente et le comité de protection des personnes de ces faits nouveaux et, le cas échéant, des mesures prises.» Article L du code de la santé publique (extrait) Suivi de déclaration : «8 jours» «Le promoteur adresse selon les mêmes modalités, et sous forme d'un rapport de suivi du fait nouveau, dans le délai fixé par l'article R du code de la santé publique, toute information complémentaire pertinente relative à ce fait nouveau.» Arrêté du 14 avril 2014 fixant la forme, le contenu et les modalités des déclarations d'effets indésirables et des faits nouveaux dans le cadre de recherche biomédicale portant sur un médicament à usage humain (extrait) V. ACAR 20 février

73 Les responsabilités du promoteur Transmettre aux investigateurs concernés toute information susceptible d affecter la sécurité des personnes se prêtant à une recherche. Rédiger un DSUR pour les RBM portant sur un médicament ou un RAS pour les autres RBM. V. ACAR 20 février

74 Pour études acceptées par ANSM/DGS depuis 27 août Analyse de sécurité des personnes se prêtant à la recherche Rapport annuel de sécurité ANSM CPP 2. Liste de toutes les suspicions d effets indésirables (attendus et inattendus) graves survenus dans la recherche 3. Tableaux de synthèse (vision globale de l essai) V. ACAR 20 février

75 Le rapport annuel de sécurité (RAS) (1) 3 parties : 1. Analyse de la sécurité des personnes qui se prêtent à la recherche Description des nouvelles données pertinentes relatives à la sécurité des personnes (pendant la période couverte par le rapport) Analyse du profil de sécurité de l élément expérimental et son impact sur les personnes Description des mesures prises ou à prendre afin de réduire au maximum les risques observés s il y a lieu : Amendement au protocole Nouvelle information/consentement Modification de la BI Évaluation et actualisation des bénéfices et des risques de la recherche. 2. Liste de toutes les suspicions d effets indésirables graves (incluant les EIGI) [+ liste des événements indésirables graves pouvant être liés au geste de mise en œuvre du DM] survenus dans la recherche concernée, pendant la période couverte par le rapport Les suspicions d EIG sont organisées suivant une classification les regroupant par système ou par organe V. ACAR 20 février

76 Le rapport annuel de sécurité (RAS) (2) 3. Tableau de synthèse de toutes les suspicions d effets indésirables graves survenus depuis le début de la recherche Depuis le début de la recherche Permettent une vision globale de la recherche Ils spécifient : Nombre de cas d EIG Pour chaque système organe Regroupés selon le groupe de traitement Médicament étudié/comparateur placebo Traitement en insu En précisant leur caractère attendu ou non V. ACAR 20 février

77 Development Safety Update Report (DSUR) (1) Depuis 2008 : volonté d harmonisation des rapports annuels de sécurité entre les pays ICH DSUR : Development Safety Update Report Champ d application : recherche biomédicale sur les médicaments Note for guidance on development safety update report EMA/CHMP/ICH/309348/2008 V. ACAR 20 février

78 Development Safety Update Report (DSUR) (2) SOMMAIRE 1. Brève description 2. Autorisation de Mise sur le Marché des médicaments expérimentaux dans un ou plusieurs pays Européens 3. Actions prises pour raison de sécurité durant la période de ce rapport 4. Caractéristiques de l essai clinique 5. Description des patients 6. Estimation du nombre de sujets traités dans l ensemble des essais 7. Présentation des données de sécurité de l essai 8. Données pertinentes de sécurité durant la période du rapport 9. Données de sécurité issues des études non-interventionnelles 10. Données de sécurité issues d autres sources 11. Données de sécurité post commercialisation (Firmes pharmaceutiques) 12. Autres informations 13. Evaluation globale de la sécurité des personnes participantes à l essai 14. Annexes du DSUR V. ACAR 20 février

79 Development Safety Update Report (DSUR) (3) Contenu plus complexe par rapport au RAS (3 parties) Données à renseigner détenues par différents acteurs de la recherche (statisticien ou data manager ou ARC/CEC selon le type de données) Outre des informations spécifiques à la vigilance, de nouvelles données sur la recherche elle-même et son déroulement devront désormais figurer dans le DSUR : Exemples : - prévisionnel des inclusions pour l'année à venir, - données démographiques des patients inclus, - nombre de patients exposés dans chaque groupe de traitement, - liste de tous les patients sortis d'essai et le motif de cette sortie (événement indésirable ou non, et si oui, grave ou non), etc. V. ACAR 20 février

80 RAS/DSUR Périodicité : 1 fois / an pendant toute la durée de la recherche Date d anniversaire : Date d autorisation ANSM : RBM médicament et thérapie génique Date du 1 er inclus (signature du 1 er consentement) : autres RBM Délai : envoi dans les 60 jours après la date d anniversaire A qui? À l Autorité compétente (ANSM) et au CPP V. ACAR 20 février

81 Les responsabilités du promoteur Gérer toute alerte ou informations relatives à la vigilance Elaborer une requête, par étude, sur les EIG survenus pendant une période donnée (CSI, RAS/DSUR, analyse scientifique) Exercer une veille : sur les alertes de vigilance effectuées par les autorités de santé (ANSM, FDA, EMA) concernant les produits en expérimentation. sur la documentation des effets indésirables graves et inattendus (aussi appelés «Safety reports») issue des firmes pharmaceutiques. V. ACAR 20 février

82 3- Présentation de la vigilance des recherches biomédicales dont l AP-HP est promoteur L AP-HP (promoteur institutionnel) gère ~ 800 projets de recherche. Il a pour obligation d évaluer la sécurité des personnes tout au long de la recherche. Analyse des risques ajoutés par la recherche V. ACAR 20 février

83 3-1 L organisation du pôle Vigilance du DRCD-Siège 21 ETP 3 fonctions métier Plateforme «GEC» 2 ETP Réception centralisée des formulaires de notification d'eig (astreinte) Envoi des déclarations (immédiates et périodiques) aux autorités compétentes et au CPP Relances de demandes d informations complémentaires à J7 Classement / Archivage Plateforme «Gestion en temps réel des EIG» 5 ETP GDD + 6 ETP évaluateurs Saisie dans le logiciel des gestion de données de vigilance Codage MedDRA Rédaction de narratifs Contrôle qualité des données de vigilance Evaluation de l EIG (gravité, lien de causalité, caractère attendu / inattendu) Demandes d'informations Complémentaires Déclaration aux autorités compétentes et au CPP concerné Numérisation et diffusion aux partenaires Plateforme «Gestion périodique des EIG et Expertise» 3 ETP GDD + 3 ETP évaluateurs Contrôle qualité périodique des EIG Réconciliation des bases (clinique et vigilance) Réalisation de listes réglementaires et de tableaux récapitulatifs Rédaction de RAS/DSUR Expertise de la partie sécurité des documents de la recherche V. ACAR 20 février

84 3-2 Les chiffres-clés 2014 Suivi de la vigilance de plus de 500 RBM en cours. En 2014 : 5960 formulaires de notification d événements indésirables graves évalués. 725 déclarations d EIG transmises aux autorités de santé. 393 RAS rédigés et transmis aux autorités compétentes alertes et autres informations relatives à la vigilance gérées. V. ACAR 20 février

85 V. ACAR 20 février

86 V. ACAR 20 février

87 3-3 Le circuit actuel des EIG 1. Réception centralisée des formulaires de notification d EIG 2. Vérifications pré-saisie = «contrôle qualité» - anonymisation - délais réglementaires de notification - conventions laboratoires 3. Enregistrement complet des données dans le logiciel (à l'exception de l'imputabilité Promoteur) 4. Évaluation (imputabilité) et instruction des EIG 5. Contrôle qualité des données de vigilance Garantie de la sécurité Amélioration de la qualité 6. Déclaration de l'eig à l'ac et au CPP le cas échéant 7. Demande d informations complémentaires «queries» en temps réel 8. Diffusion de l information/classement centralisé Circuit des EIG depuis septembre 2014 Objectif : 72h entre la réception et la diffusion des EIG, au maximum 5 jours V. ACAR 20 février

88 3-4 Les dispositions particulières AP-HP La notification des EIG L investigateur principal du centre ou l un de ses collaborateurs habilité (cf. formulaire de délégation des fonctions) Uniquement en l absence des personnes précitées : signalement par toute personne (interne en médecine, médecin, ARC, TEC, ) ayant connaissance de l EIG. préciser le contexte particulier de signalement : elle signera et datera le formulaire de notification des EIG en mentionnant son nom et sa fonction et précisant l absence de l investigateur. signature a posteriori par l investigateur principal ou médecin collaborateur (+ date de signature). V. ACAR 20 février

89 V. ACAR 20 février

90 3-5-2 La gestion des demandes d informations complémentaires 1ère demande (J0) = envoi du formulaire-type au notificateur par télécopie. Relance n 1 (+ 7 jours) = idem Relance n 2 : 1ère sollicitation de l URC (+ 30 jours) = envoi du tableau Excel à l URC par courriel Relance n 3 : 2nde sollicitation de l URC (+60 jours) = envoi du tableau Excel à l URC par courriel V. ACAR 20 février

91 V. ACAR 20 février

92 3-5-3 L évaluation du caractère attendu/inattendu par le promoteur Nature L effet est décrit de manière précise et identique dans le DR : l effet indésirable est alors considéré comme attendu. CAS PARTICULIERS : Diagnostic attendu Pour un diagnostic considéré comme attendu dans le DR, les signes et les symptômes du diagnostic seront également considérés comme attendus, s ils sont rapportés. Ex : méléna sera considéré comme attendu si le DR précise «hémorragie gastro-intestinale». NB : Si le DR mentionne des symptômes et pas de diagnostic, le diagnostic ne peut pas être considéré comme attendu. Entité médicale très proche Si le terme rapporté n est pas listé mais qu il existe dans le DR une entité clinique très proche, l effet peut être considéré comme attendu. Ex : si les effets rapportés sont «stomatite» et «fatigue» et que le DR mentionne «mucite» et «asthénie», les effets peuvent être considérés comme attendus. V. ACAR 20 février

93 Nature Si l effet rapporté diffère significativement de l effet du DR parce qu il est plus spécifique, celui-ci sera considéré comme inattendu. Ex : Anémie hémolytique est considérée comme inattendue si le document de référence rapporte «anémie». V. ACAR 20 février

94 Sévérité La sévérité (terme plus pertinent) n est pas toujours décrite dans le DR. La sévérité d un événement indésirable n est pas synonyme de gravité : la sévérité se rapporte à l intensité d un événement donné, la gravité se rapporte à l impact sur le pronostic vital ou fonctionnel d un sujet. Il faut faire appel au jugement clinique pour déterminer si l effet rapporté montre une augmentation de la sévérité. Ex : - si le terme rapporté est «hépatite fulminante» et que le DR ne rapporte que les termes «hépatite» et «atteinte hépatique», il convient donc de considérer l effet comme inattendu. - si un coma acido-cétosique est rapporté et que le DR ne mentionne que le terme «diabète», l effet doit être considéré comme inattendu. V. ACAR 20 février

95 Evolution Si le DR ne précise pas l issue fatale d un effet, l effet à issue fatale sera considéré comme inattendu. Ex : si le DR contient «pancréatite», une pancréatite d issue fatale sera considérée comme inattendue. Un effet indésirable rapporté comme persistant sera considéré comme inattendu si dans le DR il est rapporté comme transitoire. Ex : si une élévation des transaminases est présentée comme transitoire dans le DR, une élévation qui dure plusieurs mois sera considérée comme inattendue. V. ACAR 20 février

96 Evolution Si une séquelle est rapportée suite à un effet indésirable et que cette séquelle n est pas mentionnée dans le DR, il faut considérer l effet comme inattendu. Ex : l effet rapporté est «neuropathie sensitivo-motrice», avec comme séquelle un déficit moteur, si la neuropathie sensitivo-motrice est listée dans le DR mais que celui-ci ne fait pas mention de séquelles, la neuropathie doit être considérée comme inattendue. V. ACAR 20 février

97 Situation spécifique : décès de cause inconnue Les décès de cause inconnue ou les décès sans autre information seront toujours considérés comme inattendus selon tous les DR. Les décès de cause inconnue sont des «décès soudains» qui font référence à un effet d origine cardiaque, qui peuvent être considérés comme attendus s ils sont mentionnés dans le DR. V. ACAR 20 février

98 Exemple pratique Homme de 38 ans, inclus dans la recherche intitulée «Traitement de l'alcoolisme - Essai thérapeutique pragmatique randomisé, en double insu pendant un an en milieu ambulatoire du YYYY versus placebo» Le patient a fait une chute de vélo entraînant une fracture du scaphoïde et de la styloïde ulnaire. EIG? OUI Le patient a été hospitalisé du 09/09/2012 au 10/09/2012. Au terme de 6 semaines de plâtre, l évolution a été favorable. Selon l investigateur, l évènement indésirable grave est susceptible d être lié à la progression de la maladie (alcoolisme). Selon le promoteur, l évènement indésirable grave est susceptible d être lié au médicament expérimental (YYYY ou placebo). Levée d insu par le promoteur. En effet, selon le RCP de la spécialité (cf. rubriques 4.7 Conduite et utilisation de machines et 4.8 Effets Indésirables), le YYYY est susceptible d entraîner des risques de somnolence, de vertiges et des troubles de la vigilance. Ces effets indésirables graves peuvent entraîner des chutes ou des accidents de la voie publique (AVP). Inattendu? OUI (de par sa sévérité : fracture) Déclaration ANSM? OUI (car inattendu) V. ACAR 20 février

99 3-5-4 La veille assurée par le pôle Vigilance sur les alertes de vigilance effectuées par les autorités de santé (ANSM, FDA, EMA) concernant les produits en expérimentation. sur la documentation des effets indésirables graves et inattendus (aussi appelés «Safety reports») issue des firmes pharmaceutiques. V. ACAR 20 février

100 3-5-5 La mise en place du nouveau logiciel de gestion de données de vigilance Logiciel actuel «Safety Manager» (2005) Nouveau logiciel : «Safety Easy» Connexions illimitées Prise en compte des différentes typologies réglementaires des recherches biomédicales Ergonomique Mise à jour automatisée du dictionnaire MedDRA (2 fois/an) Export et import de fichiers XML EudraCT paramétrage des recherches dans le logiciel télétransmission à l EMA (déclaration des SUSAR pour les RBM Médicament) Génération automatisée de documents-types demande d informations complémentaires, courriers Génération automatisée de listes réglementaires pour les rapports annuels de sécurité (RAS, DSUR) line-listing, summary tabulation, fiche CIOMS (RBM médicament), formulaires 5 et 6 (RBM dispositif médical) A valider (fourniture du kit de validation par le fournisseur) V. ACAR 20 février

101 Logiciel de gestion de données de vigilance Safety Easy Rédaction du cahier des charges Lancement 1 er Appel d offre (AO) (notification du marché prévue mars 2014) > AO infructueux 2 nd AO Attribution du marché pour le logiciel Safety Easy Formation du personnel Partenariat Pôle Vigilance Pôle SI VALIDATION* PRODUCTION /11/ /02/ /07/2014 Septembre 2014 Fin Février 2015 *Validation au sein du pôle Vigilance : - Plan de validation - Analyse de risque - Protocole de qualification (exécution de 3 tests) - Rapport final de validation V. ACAR 20 février

102 3-5-6 L expertise Vigilance AP-HP POURQUOI l importance de l expertise vigilance? Responsabilité du promoteur = garantir la sécurité des participants à la recherche Événements indésirables Effets indésirables Suspicions d effets indésirables graves inattendus Identifier les risques ajoutés par la recherche Diminuer le bruit de fond Détecter les signaux V. ACAR 20 février

103 A quel moment? En amont = avant le démarrage de la recherche URC/Investigateur Référent-projet Recevabilité 15 jours Plateforme expertise Pôle Vigilance Dépôt aux autorités compétentes V. ACAR 20 février

104 Quels documents? Parties relatives à la sécurité du protocole (adaptées au type de recherche) Formulaire de notification d EIG adapté Note d information destinée au participant à la RBM Document de référence : RCP, Brochure pour l Investigateur, notice d utilisation d un DM (= caractère attendu/inattendu) Contrat avec le laboratoire (si applicable) Cohérence de tous les documents V. ACAR 20 février

105 Comment améliorer la détection de signal et réduire le bruit de fond? Constat N 1 : Pertinence des EIG notifiés (nombre important de formulaires de notification initiale d EIG et rapports de suivi reçus) Anticipation = expertise en amont de la recherche Protocole 1- Identifier les EIG à notifier/ne pas notifier immédiatement Distinction soin/recherche +++ Adapter en fonction de la recherche 2 Définir la période de notification des EIG par l investigateur Formulaire de notification d EIG - Adapter le formulaire de notification d EIG en fonction des spécificités de la recherche - Remplir toutes les rubriques si possible, dater et signer par l investigateur (validation médicale +++) V. ACAR 20 février

106 Comment améliorer la détection de signal et réduire le bruit de fond? Constat N 2 Pertinence des déclarations des SUSAR aux autorités compétentes Document de référence = liste des effets indésirables attendus Définition du caractère attendu / inattendu V. ACAR 20 février

107 Expertise vigilance du protocole EIG à ne pas notifier immédiatement au promoteur : Evolution naturelle et habituelle de la pathologie : Exemples : Hospitalisation programmée pour le suivi de la pathologie étudiée, Hospitalisation pour traitement de routine ou surveillance de la pathologie étudiée non associée à une détérioration de l état du sujet, Aggravation de la pathologie étudiée. Remarque : Ne pas lister les événements indésirables liés à la pathologie et qui sont mentionnés dans le RCP (ou la Brochure pour l Investigateur) du médicament expérimental. Circonstances particulières : Exemples : Hospitalisation pour une pathologie préexistante, Hospitalisation pour traitement médical ou chirurgical programmée avant la recherche, Admission pour raisons sociale ou administrative, Passage aux urgences (<12 heures). Remarque : ces événements indésirables sont à recueillir dans le cahier d observation. V. ACAR 20 février

108 Expertise vigilance du protocole Autres événements nécessitant une notification immédiate par l investigateur : Evènements indésirables "non graves" mais déterminants pour l'évaluation de la sécurité des personnes Evénements cliniques ou biologiques ne répondant pas aux critères de gravité mais pouvant suggérer une toxicité ou justifier une surveillance particulière des sujets exposés. Ces évènements indésirables "non graves" doivent être notifiés au promoteur par l investigateur, selon les mêmes modalités et délais que les évènements indésirables graves et peuvent être considérés comme des évènements indésirables "médicalement significatifs". Exposition in utero et pendant l allaitement V. ACAR 20 février

109 Expertise vigilance du protocole Des obligations réglementaires du promoteur différentes selon le type de recherche Déclaration périodique des EIG Déclaration immédiate des EIG DSUR (Med, TG) RAS (Autres RBM) SUSAR MED/TG : 7/15 jours HPS : 7 jours TC : 7/15 jours (+incidents graves) Effets indésirables graves + Incidents graves Immédiatement (Tissu, organe) SUSAR liés au DM EIG liés au geste de mise en œuvre du DM Défectuosités DM : 7/15 jours Bien adapter la partie sécurité du protocole en fonction du type de recherche V. ACAR 20 février

110 3-5-7 Le formulaire de notification d EIG La notification par l investigateur fait l'objet d'un rapport écrit (formulaire de notification initiale d EIG) et est suivie de rapports complémentaires écrits détaillés (formulaire de suivi de notification d EIG, comptes-rendus joints éventuellement). Critères minimum pour la déclaration immédiate d un SUSAR par le promoteur (avis au promoteur) : 1 notificateur 1 patient identifiable par un numéro/initiales 1 événement indésirable grave (EIG) 1 élément expérimental suspecté Identification de la recherche Identification du cas (N interne attribué par le promoteur) V. ACAR 20 février

111 3-5-7 Le formulaire de notification d EIG Recherches portant sur un médicament V. ACAR 20 février

112 3-5-7 Le formulaire de notification d EIG V. ACAR 20 février

113 3-5-7 Le formulaire de notification d EIG V. ACAR 20 février

114 3-5-7 Le formulaire de notification d EIG V. ACAR 20 février

115 3-5-7 Le formulaire de notification d EIG Liste relative aux traitements concomitants (annexe) V. ACAR 20 février

116 3-5-7 Le formulaire de notification d EIG Exemples de défaut de remplissage des Recherches portant sur un Dispositif Médical formulaires V. ACAR 20 février

117 3-5-7 Le formulaire de notification d EIG Tout incident ou risque d incident grave ayant entraîné ou susceptible d entraîner la mort ou la dégradation grave de l état de santé d un patient, d un utilisateur ou d un tiers mettant en cause un dispositif médical doit être signalé sans délai à l Agence. (L et R ). V. ACAR 20 février

118 3-5-7 Le formulaire de notification d EIG Arrêté du 16 août 2006 fixant la forme, le contenu et les modalités des déclarations d effets indésirables et des faits nouveaux dans le cadre d une recherche biomédicale portant sur un dispositif médical ou sur un dispositif médical de diagnostic in vitro: L investigateur évalue chaque événement indésirable au regard de sa gravité. Il évalue également le lien de causalité de chaque événement indésirable grave avec chaque DM ou DMDIV faisant l objet de la recherche, avec le geste de mise en oeuvre du dispositif médical, ou avec les autres traitements éventuels, et transmet le résultat de cette évaluation au promoteur. V. ACAR 20 février

119 3-5-7 Le formulaire de notification d EIG Recherches portant sur une préparation cellulaire/tissu/organe V. ACAR 20 février

120 3-5-7 Le formulaire de notification d EIG Détection des incidents Echelle de sévérité pour les GVH et les infections V. ACAR 20 février

121 3-5-7 Le formulaire de notification d EIG V. ACAR 20 février

122 3-5-7 Le formulaire de notification d EIG Recherches biomédicales en onco-hématologie : suivi des cancers secondaires et des myélodysplasies V. ACAR 20 février

123 Formulaire de suivi de grossesse V. ACAR 20 février

124 3-5-8 Le document de référence Avis aux promoteurs : Rappel : un effet indésirable doit être considéré comme inattendu si sa nature, sa sévérité ou son évolution ne concordent pas avec les informations disponibles dans le document de référence. Il est identifié clairement dans le protocole et est joint au dossier de demande d AEC auprès de l ANSM. Ce document peut être rédigé en français ou en anglais. V. ACAR 20 février

125 3-5-8 Le document de référence Recherches portant sur un médicament Utilisation conforme à l AMM Se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP/SmPC) Médicaments n ayant pas l AMM / hors AMM Se référer à la Brochure pour l investigateur V. ACAR 20 février

126 3-5-8 Le document de référence Recherches portant sur un médicament Les RCP sont validés par les autorités compétentes. Pour les AMM nationales : se référer à la base de données publiques des médicaments Pour les procédures centralisées : se référer au site de l EMA mid=wc0b01ac058001d124 Ne pas utiliser le Vidal V. ACAR 20 février

127 3-5-8 Le document de référence V. ACAR 20 février

128 3-5-8 Le document de référence Date de dernière mise à jour = date de version du RCP V. ACAR 20 février

129 3-5-8 Le document de référence RCP Dernière version du RCP V. ACAR 20 février

130 3-5-8 Le document de référence Recherches portant sur un médicament Brochure pour l investigateur DECLARATION DE CONFIDENTIALITE RESUME CONCIS DE TOUTES LES INFORMATIONS DISPONIBLES ET PERTINENTES. INTRODUCTION PROPRIETES PHYSICO-CHIMIQUES, BIOLOGIQUES, PHARMACEUTIQUES ET FORMULATION ESSAIS NON CLINIQUES Pharmacologie non clinique Pharmacocinétique/pharmacologie chez l animal Toxicité Toxicité par administration unique Toxicité par administration réitérée Carcinogénicité Tolérance locale, telle qu'irritation et sensibilisation Toxicité de la reproduction et du développement Génotoxicité in vitro et in vivo EFFETS CHEZ L ETRE HUMAIN Pharmacocinétique Sécurité et efficacité Sécurité Efficacité/évaluation du bénéfice EXPERIENCE APRES LA MISE SUR LE MARCHE RESUME DES DONNEES ET RECOMMANDATIONS POUR L INVESTIGATEUR V. ACAR 20 février

131 3-5-8 Le document de référence RBM Dispositif Médical - Utiliser la notice d utilisation - A défaut : lister dans le protocole tous les événements indésirables attendus liés au DM + geste de mise en œuvre du DM RBM HPS - Identifier tous les risques attendus liés aux procédures ajoutées par la recherche - Distinction soin/recherche +++ RBM Thérapie cellulaire/mti/mti- PP/Tissu/Organe/TG - Elaborer une Brochure pour l Investigateur avec les résultats des données de tolérance des essais précédents - Etayer si possible avec des publications Mettre à jour régulièrement les documents de référence (minimum 1/an) Suivi des versions +++ V. ACAR 20 février

132 Expertise vigilance : cas pratique Recherche portant sur un médicament Evaluation de l efficacité de l azithromycine dans la prévention du syndrome de bronchiolite oblitérant au décours de l allogreffe de cellules souches hématopoïétiques Distinction soin - recherche? Acte ajouté par la recherche = médicament expérimental (azithromycine) Soin = allogreffe de CSH 1- Partie sécurité du protocole EIG à ne pas notifier immédiatement = lister les EIG liés à la progression de la maladie (syndrome de bronchiolite oblitérante), et liés à la prise en charge habituelle (greffe de CSH) V. ACAR 20 février

133 Expertise vigilance : cas pratique Recherche portant sur un médicament Evaluation de l efficacité de l azithromycine dans la prévention du syndrome de bronchiolite oblitérant au décours de l allogreffe de cellules souches hématopoïétiques 2 - Formulaire de notification d EIG adapté à la recherche V. ACAR 20 février

134 Expertise vigilance : cas pratique Recherche portant sur un médicament Evaluation de l efficacité de l azithromycine dans la prévention du syndrome de bronchiolite oblitérant au décours de l allogreffe de cellules souches hématopoïétiques 3 - Document de référence Base de données publique des médicaments : 23 médicaments contiennent de l azithromycine (Azithromycine Arrow, Azithromycine Mylan, Zithromax, etc.) Utiliser de préférence le princeps = Zithromax comprimés V. ACAR 20 février

135 Expertise vigilance En résumé URC, investigateurs, référents-projets - Eviter les allers-retours inutiles pendant la rédaction du protocole - Amélioration de la qualité des données de sécurité - Eviter de répondre aux DIC inutiles - Notification des EIG les plus pertinents - Limiter les remarques de l ANSM - Eviter les modifications substantielles Pôle Vigilance - Eviter des demandes d informations complémentaires inutiles - Eviter une surcharge de travail due au nombre important des EIG notifiés et aux rapports de suivis reçus - Améliorer la communication auprès des médecins investigateurs sur les points réglementaires de la vigilance - Améliorer la détection de signal et évaluation du bénéfice-risque Gain de temps pour tous +++ V. ACAR 20 février

136 Au final La vigilance des essais cliniques est très importante pour la sécurité des participants aux essais cliniques. Evaluation adaptée en fonction : Du type de la recherche (qualification des RBM +++) Du risque de la recherche Outils : Formulaire de notification des EIG Protocole Sensibilisation et formation des investigateurs/tec et ARC V. ACAR 20 février

137 Une interaction avec l ensemble des acteurs de la recherche *Déclaration immédiate : - SUSAR - Pour les RBM portant sur un DM : tout EIG pouvant être lié au geste de mise en œuvre du DM - Organe / tissu / produit sanguin labile : tout effet indésirable grave - Fait nouveau - Evénement indésirable d intérêt particulier V. ACAR 20 février