Questions réponses sur l utilisation du rivaroxaban pour le traitement de la maladie thromboembolique veineuse

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1 Journal des Maladies Vasculaires (2012) xxx, xxx xxx Disponible en ligne sur MISE AU POINT Questions réponses sur l utilisation du rivaroxaban pour le traitement de la maladie thromboembolique veineuse Questions answers on the use of rivaroxaban for the treatment of venous thromboembolic disease G. Pernod a,,1,a. Elias b,1, I. Gouin c,1, C. Gaillard d,1, P. Nguyen e,1, P. Ouvry f,1, P. Sié g,1 a Département de médecine vasculaire, UJF-Grenoble 1/CNRS TIMC-IMAG UMR 5525/Themas, CHU de Grenoble, BP 217, Grenoble cedex 9, France b Service de médecine vasculaire, centre hospitalier de Toulon, Toulon, France c Laboratoire d hématologie/hémostase, groupe hospitalier Hôtel-Dieu-Cochin, Paris, France d Cabinet de médecine vasculaire, Péronne, France e Laboratoire d hématologie/hémostase, CHU de Reims, Reims cedex, France f Cabinet de médecine vasculaire, Dieppe, France g Laboratoire d hématologie/hémostase, CHU de Toulouse, Toulouse cedex 9, France Reçu le 25 mai 2012 ; accepté le 21 septembre 2012 MOTS CLÉS Rivaroxaban ; Thrombose veineuse profonde Résumé Le rivaroxaban est un anticoagulant anti-xa direct actif par voie orale. Son efficacité et sa tolérance dans la maladie thromboembolique veineuse (MTEV) ont été évaluées dans le cadre du programme de phase 3 «EINSTEIN», qui a consisté en trois essais thérapeutiques, l un dans le traitement de la thrombose veineuse profonde (TVP) proximale, le deuxième dans le traitement de l embolie pulmonaire (EP) associée ou non à une TVP, le troisième en prévention secondaire après une première phase de traitement de six mois minimum. Le rivaroxaban a récemment obtenu l autorisation de mise sur le marché (AMM) en France pour le traitement des TVP symptomatiques et pour la prévention secondaire des récidives de MTEV. Ce rapport fait le point sur l utilisation pratique du rivaroxaban dans cette indication Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. Relecteurs : N. Ajzenberg (laboratoire d hématologie/hémostase, Paris), M.T. Barrellier (médecine vasculaire, Caen), A. Bura-Rivière (médecine vasculaire, Toulouse), N. Falvo (médecine vasculaire, Dijon), A. Godier (anesthésie-réanimation, Paris), P. Lacroix (médecine vasculaire, Limoges), T. Lecompte (hématologie, Genève), G. Le Gal (médecine interne, Brest), E. de Maistre (laboratoire d hématologie/hémostase, Dijon), P. Morange (laboratoire d hématologie/hémostase, Marseille), P. Mismetti (pharmacologie clinique, Saint- Étienne), I. Quéré (médecine vasculaire, Montpellier), M. Samama (anesthésie-réanimation, Paris), M.A. Sevestre (médecine vasculaire, Amiens). Auteur correspondant. Adresse GPernod@chu-grenoble.fr (G. Pernod). 1 Sous l égide de la Société française de médecine vasculaire (SFMV) et du groupe d étude sur l hémostase et la thrombose (GEHT) /$ see front matter 2012 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

2 2 G. Pernod et al. KEYWORDS Rivaroxaban; Deep vein thrombosis Summary Rivaroxaban is a direct oral anticoagulant targeting factor Xa. Efficacy and safety of rivaroxaban were evaluated through the phase 3 EINSTEIN program, consisting in three clinical trials regarding the treatment of deep vein thrombosis (EINSTEIN DVT), pulmonary embolism (EINSTEIN PE), and in secondary prevention after a first episode of venous thromboembolic disease (EISNTEIN EXT). Rivaroxaban was recently approved both by the European and the French Health agencies for the treatment of DVT and prevention of deep vein thrombosis recurrence. This report addresses the use of rivaroxaban in clinical practice in such indications Elsevier Masson SAS. All rights reserved. Introduction Le rivaroxaban est un anticoagulant anti-xa direct actif par voie orale. Son efficacité et sa tolérance dans la maladie thromboembolique veineuse (MTEV) ont été évaluées dans deux études de dose de phase 2, et dans le cadre du programme de phase 3 «EINSTEIN», qui a consisté en trois essais thérapeutiques, l un dans le traitement de la thrombose veineuse profonde (TVP) proximale (EINSTEIN DVT) [1], le deuxième dans le traitement de l embolie pulmonaire (EP) associée ou non à une TVP (EINSTEIN PE) [2], le troisième en prévention secondaire après une première phase de traitement de six mois minimum (EINSTEIN-EXTEND) [1]. Dans les programmes DVT et PE, le rivaroxaban s est montré non inférieur à un traitement par antagoniste de la vitamine K (AVK), et supérieur au placebo en prévention secondaire après les six premiers mois de traitement anticoagulant. Le rivaroxaban a récemment obtenu l autorisation de mise sur le marché (AMM) en France pour le traitement des TVP symptomatiques et pour la prévention secondaire des récidives de MTEV. Ce rapport fait le point sur l utilisation pratique du rivaroxaban dans cette indication. Méthodes Un panel de spécialistes de la Société française de médecine vasculaire (SFMV) et du groupe d étude sur l hémostase et la thrombose (GEHT) a été sollicité pour répondre à une ou plusieurs des 12 questions débattues, au travers des données de la littérature et du résumé des caractéristiques du produit libellant l AMM. Après synthèse, une première version du texte a été redistribuée à l ensemble du groupe rédacteur, puis validée par un groupe de relecteurs indépendants issus des mêmes sociétés savantes. En aucun cas il ne s agit de recommandations reposant sur une gradation d études à disposition, mais d une approche pragmatique destinée à éclairer les prescripteurs de cette nouvelle molécule. Question 1 : quelles sont les données pharmacologiques fondamentales du rivaroxaban? Le rivaroxaban est un anticoagulant anti-xa direct administrable per os. Le rivaroxaban est rapidement absorbé, et les concentrations maximales sont obtenues deux à quatre heures après la prise du comprimé (délai quasiment identique à celui des héparines de bas poids moléculaire [HBPM]). Sa biodisponibilité est élevée, de l ordre de 80 %, meilleure en cas d absorption alimentaire associée ; il est ainsi préférable de prendre le traitement au cours du repas. Sa liaison aux protéines plasmatiques est élevée (95 %), ce qui le rend non dialysable. Le rivaroxaban est métabolisé pour deux tiers par le foie, et un tiers est éliminé sous forme inchangée par le rein. Les métabolites n ont pas d activité sur la coagulation. Sa demi-vie d élimination est de huit à 13 h. L élimination du rivaroxaban est sous la dépendance d un transporteur transmembranaire d efflux, la P-glycoprotéine (P-gp) et sous la dépendance d un métabolisme hépatique, essentiellement assuré par l isoenzyme 3A4 des cytochromes P-450 (CYP3A4). L activité de ces deux systèmes, P-gp et CYP3A4, peut être augmentée par des médicaments inducteurs (entraînant une diminution des concentrations en rivaroxaban) ou réduite par des médicaments inhibiteurs (entraînant une augmentation des concentrations en rivaroxaban) Ces interactions médicamenteuses potentielles justifient des précautions d emploi (cf. infra) [3]. Question 2 : quelles sont les indications et schémas thérapeutiques du rivaroxaban dans le traitement des thromboses veineuses profondes? Les indications actuelles du rivaroxaban dans la MTEV sont «le traitement des TVP symptomatiques à la phase aiguë, et la prévention des récidives de thrombose veineuse ou d EP après une TVP chez l adulte». Pour ces indications, deux études de doses ont permis de déterminer qu un schéma d administration en deux prises par jour était a priori supérieur à un schéma en une prise par jour pour les trois premières semaines de traitement [4] alors que l administration d une dose quotidienne de 20 mg était optimale au-delà des trois premières semaines [5]. Ces données de phase 2 sont essentielles pour comprendre le schéma posologique préconisé pour le rivaroxaban dans ces indications, lequel doit être strictement respecté. Ces données ont été confirmées et validées par les résultats de deux essais cliniques randomisés. Le premier (EINSTEIN DVT) [1] est un essai ouvert de non-infériorité, ayant comparé le rivaroxaban par voie orale seul à dose fixe (15 mg deux fois par jour pendant trois semaines, suivi de 20 mg une fois par jour) à un schéma conventionnel enoxaparine AVK, pour une durée de trois, six ou 12 mois, chez les patients ayant une thrombose veineuse aiguë proximale. Le second essai (EINSTEIN Extension) [1], mené de manière concomitante, est un essai en double insu, de supériorité, ayant comparé le rivaroxaban (20 mg une fois par jour) à un placebo pour une durée supplémentaire de six à 12 mois

3 Rivaroxaban et thrombose veineuse profonde 3 TVP proximale Rivaroxaban 15 mg x 2 / j pdt 21 j Rivaroxaban 15 mg x 2 / j pdt 21 j Rivaroxaban 20 mg x 1/j mois Rivaroxaban 15 mg x 1/j* mois Cl Ckr 50 ml/min Cl Ckr ml/min Figure 1 Schéma d utilisation du rivaroxaban pour le traitement de la thrombose veineuse profonde, selon le libellé d AMM. Schematic representation of use of rivaroxaban for the treatment of deep vein thrombosis, according to the label instructions. chez les patients ayant bénéficié d un traitement anticoagulant préalable de six à 12 mois pour une MTEV (TVP et EP). Le critère d efficacité pour les deux essais était la récidive thromboembolique veineuse. Le critère de tolérance était la survenue d une hémorragie grave ou cliniquement pertinente pour le premier essai, et d une hémorragie grave pour le second essai. Pour le traitement initial d une thrombose veineuse aiguë, le rivaroxaban a montré une efficacité (HR 0,68 ; 95 % IC 0,44 1,04) et une tolérance identiques en comparaison avec le traitement conventionnel. Pour le traitement prolongé, le rivaroxaban a montré une efficacité supérieure par rapport au placebo (HR 0,18 ; 95 % IC 0,09 0,39), sans augmentation significative des évènements hémorragiques graves, très rares, mais avec toutefois une augmentation significative de l ensemble des évènements hémorragiques (majeurs et cliniquement pertinents). Les schémas thérapeutiques proposés dans l AMM reproduisent ceux des deux essais, mais introduisent une adaptation de posologie selon la clairance de la créatinine estimée selon la formule de Cockcroft (ClCkr) 2 (Fig. 1). Dans tous les cas, le rivaroxaban est utilisé dès la phase initiale de traitement, sans nécessité d un traitement héparinique. La posologie initiale de rivaroxaban pour le traitement en phase aiguë de la TVP est de 30 mg répartis en 15 mg deux fois par jour pendant trois semaines (j1 à j21). Le premier jour de traitement, la posologie doit impérativement respecter les 30 mg, quitte à ce que les deux doses de 15 mg soient administrées en même temps (cas d un diagnostic tardif, dans la soirée par exemple), puis repris dès le lendemain à la dose de 15 mg matin et soir. En cas d oubli, le patient doit prendre immédiatement le comprimé oublié afin d assurer la prise de 30 mg. Il doit ensuite poursuivre normalement son traitement (deux prises de 15 mg/j) dès le lendemain. À partir de j22, la posologie est de 20 mg/j en un prise pour des ClCkr supérieures ou égales à 50 ml/min. En cas d insuffisance rénale modérée (ClCkr 30 à 49 ml/min), la posologie recommandée dans l AMM est réduite à 15 mg/j pour la suite du traitement 3. 2 Les contraintes d utilisation reposent en effet sur l estimation de la clairance de créatinine selon la formule de Cockcroft et Gault, et non le MDRD. Nous attirons l attention des prescripteurs à bien vérifier le mode de calcul utilisé lors du rendu de la clairance. 3 En fait, la dose de 15 mg/j, au-delà du 21 e jour, pour les ClCkr ml/min, a été utilisée dans les indications de traitement de la fibrillation auriculaire [6], à partir d ailleurs de données En cas d oubli, le patient doit prendre immédiatement le comprimé oublié dès qu il s en aperçoit. Il doit ensuite poursuivre normalement son traitement dès le lendemain. Question 3 : quelles sont les contre-indications au rivaroxaban? Conformément à l AMM, les contre-indications sont les suivantes : insuffisance rénale sévère (débit de filtration glomérulaire inférieur à 15 ml/minute) 4 ; affection hépatique associée à une coagulopathie et à un risque de saignement cliniquement significatif, y compris les cirrhoses Child B et C ; grossesse et allaitement. En fait les critères de non-inclusion des études EINSTEIN étaient plus conservateurs, et contre-indiquaient, en outre, le traitement en cas de : affection hépatique cliniquement significative connue (hépatite aiguë, hépatite chronique active ou cirrhose) ou taux d alanine aminotransférase (ALAT) supérieur ou égal à trois fois la valeur de la limite supérieure de la normale ; endocardite bactérienne ; hypertension artérielle sévère non contrôlée (PA systolique > 180 mmhg, PA diastolique > 110 mm Hg) ; utilisation concomitante d inhibiteurs puissants du cytochrome P-450 3A4 (inhibiteurs protéase de VIH, ketoconazole systémique) ou d inducteurs puissants (rifampicine, carbamazépine, phénytoïne) ; il faut y ajouter la contre-indication habituelle à tout traitement médicamenteux (hypersensibilité à la substance active ou à l un de ses excipients), et celle s appliquant à tout traitement anticoagulant (hémorragie active ou risque de saignement cliniquement significatif). Le traitement n est pas recommandé chez l enfant (de 0 à 18 ans), ni chez la femme enceinte, en raison de l absence de données disponibles. Il n existe pas de modalités particulières d utilisation de rivaroxaban chez les personnes âgées (cf. Question 12), ou en fonction du poids ou du sexe, en particulier pas d ajustement de dose. pharmacocinétiques issues des essais de phase 2 de la MTEV. Cependant, cette dose n a jamais été validée dans les essais EINSTEIN dans lesquels ces patients ont reçu une dose de 20 mg/j. Ainsi, le rapport bénéfice risque de la dose de 15 mg chez les patients ayant une clairance entre 30 et 50 n est pas connu. De plus, cette population était particulièrement sous-représentée dans l essai EINSTEIN (7 % des patients). 4 L AMM contre-indique l utilisation du rivaroxaban pour des ClCkr inférieures à 15 ml/min, mais laisse un flou («doit être utilisé avec prudence») pour les ClCkr ml/min. Ces patients-là ont été exclus de l évaluation dans les essais EINSTEIN, et aucune donnée réelle n est donc disponible concernant cette population. Malgré l AMM, nous recommandons de ne pas traiter cette population ClCkr ml/min par rivaroxaban.

4 4 G. Pernod et al. Question 4 : quelles sont les principales interactions médicamenteuses? Les interactions médicamenteuses nécessitent d être bien connues en raison du risque théorique d évènements cliniques secondaires aux modifications de la concentration plasmatique de rivaroxaban. Le CYP3A4 et la P-gp, impliqués dans l élimination du rivaroxaban, ont de nombreux substrats communs et en ce sens, une substance active peut induire ou inhiber de façon simultanée l activité du CYP3A4 et de la P-gp. Les interactions médicamenteuses les plus significatives sont donc observées lors d une co-prescription du rivaroxaban avec un inhibiteur ou un inducteur puissant à la fois du CYP3A4 et de la P-gp. Ainsi, il existe un risque d accumulation du produit et donc de surdosage, pouvant conduire à un risque hémorragique accru : en cas d association à un antifongique azolé par voie systémique (kétoconazole, itraconazole, voriconazole et posaconazole) ou à un inhibiteur de la protéase du VIH (ritonavir). Il s agit d inhibiteurs puissants à la fois de CYP3A4 et de P-gp. Ils peuvent augmenter de façon importante les concentrations plasmatiques de rivaroxaban et majorer le risque de saignement. Cette association n est pas recommandée. Une restriction identique est faite pour la ciclosporine et le tacrolimus ; en cas d association à un traitement par des inhibiteurs puissants de CYP3A4, mais modérés de la P-gp (par exemple, clarithromycine, télithromycine), le risque d accumulation serait plus faible qu en cas d association avec les précédents. De même, l augmentation de la concentration plasmatique de rivaroxaban avec l érythromycine, inhibiteur modéré de CYP3A4 et de P- gp, et le fluoconazole, inhibiteur modéré de CYP3A4, est jugée cliniquement peu pertinente. Ces situations ne constituent pas des contre-indications. L utilisation concomitante de rivaroxaban et d inducteurs puissants de CYP3A4 (par exemple rifampicine, phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital ou millepertuis) peut au contraire entraîner une baisse des concentrations plasmatiques de rivaroxaban, et donc réduire son efficacité. Il n a pas été observé d interaction cliniquement significative en cas d administration concomitante de rivaroxaban et d un inhibiteur de la pompe à protons (oméprazole). Les associations aux anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) et aux antiagrégants plaquettaires comportent un risque de saignement accru, connu avec tous les anticoagulants lesquels justifient une précaution d emploi 5. 5 Dans les études EINSTEIN, l utilisation d antiagrégants plaquettaires était déconseillée. Néanmoins, en cas de besoin, l aspirine inférieure à 100 mg/j ainsi que le clopidogrel (75 mg/j) seuls ou en association, étaient autorisés. Malheureusement, aucune donnée n est disponible dans les essais TVP et EP sur le nombre exact de patients ayant bénéficié de ces associations thérapeutiques ni sur leur impact sur le risque hémorragique. Dans l étude Rockett ayant validé l utilisation du rivaroxaban dans la fibrillation auriculaire [8], 34,9 % des patients traités recevaient de manière Question 5 : quels sont les patients potentiellement à laisser sous l antagoniste de la vitamine K? Malgré l intérêt de cette nouvelle thérapeutique, un certain nombre de patients peuvent tirer bénéfice de la poursuite du traitement AVK. Cette discussion est d autant plus importante que nous sommes dans l attente de données complémentaires quant aux possibilités de réversion de l effet anticoagulant, de données complémentaires dans des populations non sélectionnées et de données médicoéconomiques complémentaires. Patients insuffisants rénaux Les AVK restent pour l instant le seul traitement anticoagulant oral non contre-indiqué chez les patients ayant une clairance de Cockcroft inférieure à 15 ml/min. Cette règle pourrait être étendue, par prudence, aux patients ayant une clairance entre 15 et 30 ml/min, cette population n ayant pas été évaluée dans les études princeps. Traitement stable par antagoniste de la vitamine K La démonstration de l intérêt potentiel d un nouvel anticoagulant est en partie fonction de l efficacité du traitement comparateur AVK, et donc de la stabilité de celui-ci. Les données d efficacité/tolérance du rivaroxaban dans la MTEV, stratifiées selon le niveau de stabilité du traitement comparateur AVK, ne sont pas connues. La stabilité du traitement AVK est généralement évaluée par le TTR (pourcentage de temps passé dans l intervalle thérapeutique de l International Normalized Ratio [INR]). Les traitements stables sont définis par un TTR supérieur à 70 %. Dans l étude Rocket sur la fibrillation auriculaire (FA) [6], où ce critère a pu être analysé en raison de la plus longue durée moyenne de traitement chez ces patients, un effet-centre a été étudié en fonction des TTR moyens répartis en quartiles. Comme attendu, la proportion d événements décroît dans le groupe warfarine lorsque le TTR moyen du centre augmente, mais la même tendance est observée dans le groupe rivaroxaban. Il est regrettable que les sous-populations de patients définies en fonction du TTR n aient pas été comparées. Ces résultats suggèrent que la qualité globale de la prise en charge, concomitante de l aspirine. L utilisation conjointe de l aspirine augmentait l incidence des hémorragies dans les deux groupes recevant un anticoagulant. L incidence des hémorragies majeures était ainsi de 3,02 %/an sous rivaroxaban seul et de 5,82 %/an sous rivaroxaban + aspirine, alors que l incidence était de 3,03 %/an sous warfarine seule et 4,76 %/an sous warfarine + aspirine (FDA draft briefing document/rocket 8 sept 2011). L étude ATLAS [7] a testé deux doses de 2,5 mg et 5 mg versus placebo dans le syndrome coronarien aigu. Parmi les patients, 98,5 % recevaient de l aspirine, et 3 % du clopidogrel. Dans ce contexte très particulier, le rivaroxaban, dans cette association thérapeutique, a généré un taux plus important d hémorragies majeures (2,1 % vs 0,6 %), notamment d hémorragie intracrânienne (0,6 % vs 0,2 %) par comparaison au placebo. La prudence est donc de règle chez les patients traités par antiagrégants.

5 Rivaroxaban et thrombose veineuse profonde 5 Figure 2 Schéma de relais d une héparine sous-cutanée par le rivaroxaban (Riva). Celui-ci est administré à l heure prévue de l injection. Schematic representation of rivaroxaban (Riva) used after subcutaneous heparin. Riva is administered at the time scheduled for the injection. mesurée par le TTR moyen 6, est importante pour la qualité des résultats, indépendamment du médicament utilisé. Ainsi, sous réserve que l origine de l instabilité de l INR ne soit pas seulement liée à une mauvaise observance, on peut penser que les patients difficiles à équilibrer sous AVK sont prioritaires pour un changement de traitement et que le choix peut être laissé aux patients stables (TTR > 70 %) en fonction de leurs souhaits personnels, notamment vis-à-vis de la contrainte de la surveillance biologique. Question 6 : comment effectuer le changement antagoniste de la vitamine K/rivaroxaban, héparine/rivaroxaban et inversement? Les modalités de relais tiennent compte de la pharmacocinétique du rivaroxaban, dont le délai d action est court (Tmax : 2 4 h) et la demi-vie d élimination comprise entre huit et 13 h en moyenne. Tous les relais nécessitent un contrôle de la fonction rénale selon la ClCkr. Introduction du rivaroxaban chez un sujet traité par une héparine Chez un patient traité par une héparine : administrée par voie sous-cutanée à dose curative, la première prise de rivaroxaban sera donnée à l heure prévue pour l injection suivante (Fig. 2), et à la place de celle-ci, c est-à-dire sans chevauchement, soit en pratique : 24 h ou 12 h après la dernière injection sous-cutanée d une HBPM, suivant que celle-ci était administrée en une ou deux injections par jour, respectivement, 12 h ou 8 h après la dernière injection sous-cutanée d héparine calcique, équilibrée en zone thérapeutique, suivant que celle-ci était administrée en deux ou trois injections par jour, respectivement ; en perfusion continue et équilibré en zone thérapeutique, la perfusion sera arrêtée entre 0 et 2 h avant la première 6 En pratique, le TTR est difficile à calculer, mais peut être appréhendé par le calcul du pourcentage d INR dans la cible sur le nombre total d INR durant la période de traitement évaluable. Figure 3 Schéma de relais des antagonistes de la vitamine K par le rivaroxaban (dans cet exemple, l INR sous AVK est supérieur à 2). Les tubes correspondent au prélèvement nécessaire à la réalisation de l INR. Le rivaroxaban est introduit dès que l INR est inférieur ou égal à 2. Celui-ci peut être administré le soir ou le matin. Schematic representation of rivaroxaban used after vitamin K antagonists (in this example, the INR with vitamin K antagonists was greater than 2). The tubes correspond to blood samples required to measure INR. Rivaroxaban is introduced as soon as INR is less than or equal to 2. It can be administered in the morning or in the evening. prise de rivaroxaban, en fonction des risques hémorragiques et thrombotiques du patient. Introduction du rivaroxaban chez un sujet traité par un antagoniste de la vitamine K Le chevauchement des traitements ne doit pas avoir lieu. Chez un patient traité par un AVK, il convient de mesurer l INR avant le relais : si celui-ci est supérieur à 2, le traitement AVK est stoppé, et l INR sera mesuré quotidiennement à compter du lendemain ou surlendemain matin de la dernière prise de l AVK. La première prise de rivaroxaban sera donnée au premier contrôle d INR inférieur ou égal à 2 (Fig. 3) ; si l INR est inférieur ou égal à 2, l AVK sera arrêté et la première prise de rivaroxaban sera donnée le jour même. Relais du rivaroxaban par un autre anticoagulant Relais par une héparine Relais par une héparine (HBPM 100 U/kg deux par jour, ou héparine non fractionnée [HNF] calcique 250 U/kg deux par jour, ou HNF en perfusion continue 400 U/kg par jour). Le début du traitement sera effectué 24 h après la dernière prise de rivaroxaban (12 h en cas de deux prises quotidiennes, pendant les trois premières semaines de traitement de la TVP). Pour l HNF en perfusion continue (400 U/kg par jour), la dose de charge initiale sera évitée. Le contrôle de l équilibre du traitement par l héparine non fractionnée pendant les premiers jours sera réalisé à l aide du temps de céphaline avec activateur (TCA) de préférence à la surveillance de l activité anti-xa, une concentration résiduelle de rivaroxaban pouvant conduire à surestimer la concentration d héparine. Néanmoins, le TCA peut aussi être allongé en présence de rivaroxaban, rendant difficile son interprétation dans cette situation.

6 6 G. Pernod et al. Figure 4 Schéma de relais du rivaroxaban par les antagonistes de la vitamine K. Les tubes correspondent au prélèvement nécessaire à la réalisation de l INR. Schematic representation of vitamin K antagonist use after rivaroxaban. The tubes correspond to blood samples required to measure INR. Relais par un antagoniste de la vitamine K Cette situation (théorique) est la seule pour laquelle un chevauchement des deux traitements est nécessaire en raison du délai d action de l AVK. La phase initiale d équilibration du traitement par l AVK est compliquée par l influence du rivaroxaban sur l INR. Cette influence est variable suivant le réactif de laboratoire, le délai entre la prise et la mesure, et la pharmacodynamie individuelle du rivaroxaban. Les protocoles usuels d ajustement anticipé de la dose d AVK ne sont donc pas applicables dans cette situation. Pour cette raison, il n est pas recommandé de faire un tel relais chez un patient dans une situation particulièrement à risque hémorragique ou thrombotique. La prise de rivaroxaban sera poursuivie pendant les premiers jours du traitement par l AVK. L INR sera mesuré quotidiennement, en commençant, 48 à 72 h après la première prise d AVK. Le rivaroxaban sera arrêté après deux INR consécutifs entre 2 et 3, ou devant un INR supérieur ou égal à 3, et l ajustement de la dose d AVK sera poursuivi les jours suivants en contrôlant l INR qui devra se stabiliser dans la zone thérapeutique entre 2 et 3 (Fig. 4). Question 7 : comment encadrer une intervention chirurgicale programmée? En l absence d expérience de la gestion périopératoire avec ces nouveaux médicaments, il est proposé une adaptation des recommandations publiées par la HAS pour les AVK ( [8,9]. Les modalités de la gestion périopératoire du traitement anticoagulant tiennent ainsi compte de la nature de l intervention (risque hémorragique), des caractéristiques du patient, et du risque thrombotique justifiant le traitement anticoagulant au long cours : les situations à faible risque hémorragique sont gérées en tenant compte des propriétés pharmacocinétiques du médicament (délai d action rapide et demi-vie courte en moyenne) ; en l absence d expérience clinique, d antidote validé, et de tests de laboratoire simples universellement accessibles pour guider la prescription, les chirurgies à risque hémorragique modéré ou élevé sont gérées de manière prudente, protégées si nécessaire par un anticoagulant parentéral. En effet, la pharmacocinétique individuelle Figure 5 Gestion du traitement par rivaroxaban pour une situation chirurgicale à risque hémorragique faible. Dans cet exemple, le traitement est pris le matin. Management of rivaroxaban treatment for a surgical situation with a low risk of hemorrhage. In this example, treatment is taken in the morning. est imparfaitement prédictible et ne permet pas d être assuré de l élimination complète du médicament en moins de quatre jours chez 100 % des sujets. En l absence d agent de réversion validé, la concentration résiduelle de sécurité doit, jusqu à preuve du contraire, être voisine de 0 pour les actes à risque hémorragique élevé 7. Situations à faible risque hémorragique. Il s agit des actes pour lesquels une hémorragie, si elle survenait, serait non critique par sa localisation et son volume et/ou facilement contrôlable par des mesures simples d hémostase mécanique. Ces éléments doivent être appréciés en fonction de la nature de l acte, du type d anesthésie, des possibilités de surveillance postopératoire et des conditions propres au patient, en particulier la prise d autres médicaments pouvant interférer avec l hémostase. Des exemples concernant les actes les plus courants sont disponibles sur le site de la HAS indiqué plus haut. Il s agit essentiellement des actes de chirurgie cutanée, cataracte, certains actes de chirurgie buccodentaire et d endoscopie digestive, certains actes de rhumatologie de faible risque hémorragique. Chez ces patients, sous réserve d une évaluation biologique de l absence de surdosage par la mesure de l INR, les AVK n auraient pas été interrompus. Du fait de l absence d agent de réversion validé, il est proposé de réaliser une courte fenêtre thérapeutique selon les modalités suivantes : le rivaroxaban (20 mg ou 15 mg selon la fonction rénale, en une prise par jour) ne doit pas être pris la veille au soir de la chirurgie, ni le jour de celle-ci. Un minimum de 24 h de délai entre la dernière prise et la chirurgie est nécessaire. Ainsi, en cas de prise habituelle le matin, la dernière prise aura ainsi lieu la veille à huit heures (Fig. 5) ; en cas de prise habituelle le soir, la dernière prise aura lieu l avant-veille au soir (Fig. 6) ; sauf évènement intercurrent, le rivaroxaban sera repris le lendemain de la chirurgie, à l heure habituelle de prise. 7 Ces propositions ne s appliquent pas aux patients à très haut risque thromboembolique veineux recevant rivaroxaban 2 15 mg/j au cours des 21 jours suivant la survenue d une thrombose veineuse. Si la chirurgie ne peut être reportée, la gestion périopératoire doit être considérée au cas par cas.

7 Rivaroxaban et thrombose veineuse profonde 7 Figure 6 Gestion du traitement par rivaroxaban pour une situation chirurgicale à risque hémorragique faible. Dans cet exemple, le traitement est pris le soir. Management of rivaroxaban treatment for a surgical situation with a low risk of hemorrhage. In this example, treatment is taken in the evening. Une monothérapie associée par aspirine ne modifie pas la proposition ci-dessous. Situations à risque hémorragique modéré ou majeur Le schéma reprend celui recommandé pour les AVK [7]. La dernière prise de rivaroxaban aura lieu à j-5 de l intervention si le médicament est habituellement pris le soir (j-4 si le médicament est habituellement pris le matin). Les patients à haut risque thromboembolique (MTEV récidivante, antécédent récent de TVP ou d EP, antécédent cardioembolique systémique sur FA non valvulaire) bénéficieront pendant cette fenêtre d un traitement antithrombotique parentéral : HBPM (dose curative en deux injections SC par jour) ou HNF (deux injections SC par jour à dose adaptée sur le TCA) en cas de contre-indication aux HBPM. Ce traitement sera introduit en préopératoire 24 heures après la dernière prise de rivaroxaban et arrêté 24 heures avant l intervention (12 heures pour l HNF). En postopératoire, la prophylaxie de la MTEV doit être réalisée selon les modalités usuelles. Elle repose sur une HBPM (ou HNF), puisque le rivaroxaban n a pas l AMM pour les chirurgies autres que l orthopédie majeure (PTH, PTG). Le rivaroxaban (20 mg ou 15 mg selon la fonction rénale) sera ensuite réintroduit lorsque le risque hémorragique sera considéré comme contrôlé, généralement 48 à 72 h après l acte chirurgical. Il ne doit y avoir aucun chevauchement entre le traitement parentéral et le rivaroxaban. Lorsque la réintroduction du rivaroxaban sera décidée, la première prise interviendra à l heure prévue pour l administration suivante de l héparine, que celle-ci soit donnée à dose préventive de la MTEV ou à dose plus élevée 8. Question 8 : comment s assurer de l observance au traitement? La simplification du schéma thérapeutique et l absence de suivi biologique peuvent tendre à une banalisation du traitement, et donc à une inobservance comme avec tous les traitements chroniques. Ce défaut d observance pourrait être à l origine d un surcroît de récidives thrombotiques imputées à tort à une inefficacité du traitement. Des efforts 8 Remarque : nous attirons à nouveau l attention sur le fait que, au décours de la reprise de rivaroxaban per os, la Tmax est à 2 h. d éducation thérapeutique doivent donc être entrepris pour s assurer de la bonne observance du traitement. Le recours à des carnets conseils devra être privilégié. En cas de traitement prolongé, une évaluation régulière, par exemple lors des renouvellements d ordonnance, devra être réalisée pour s assurer de la bonne adhésion du patient à son traitement. On pourra pour cela s aider d outils simples dérivés de ceux utilisés pour l évaluation de l observance dans l hypertension artérielle [10] (Annexe). La détection d une mauvaise observance doit conduire à une intensification des mesures d éducation thérapeutique. Question 9 : quels sont les analyses d hémostase influencées par le rivaroxaban? Le rivaroxaban est un inhibiteur direct puissant (Ki = 0,04 nmol/l) du facteur Xa libre ou au sein du complexe prothrombinase. En conséquence, l effet inhibiteur de cette molécule dans le plasma d un patient est détecté par les analyses usuelles de la coagulation, le temps de céphaline + activateur (TCA) et le temps de Quick (TQ). Le rivaroxaban allonge le TCA, de façon dépendante de la concentration, mais non linéaire [11,12], et en fonction de la sensibilité du réactif. Ainsi, les concentrations de rivaroxaban doublant le TCA varient de 389 à 617 g/l, selon le réactif utilisé [11]. Le rivaroxaban allonge le TQ, et ce de façon dépendante de la concentration [12]. Il est considéré que le TQ est plus sensible que le TCA à la présence de rivaroxaban [10]. La sensibilité de l analyse est très dépendante des caractéristiques du réactif utilisé [11,13]. Rappelons qu actuellement, les laboratoires d analyse biologique choisissent une thromboplastine dans l objectif de calculer un INR pour la surveillance des AVK. Des propositions d adapter un INR à la surveillance de patients traités par rivaroxaban ont été faites. [13,14]. Néanmoins, afin d éviter toute confusion, il est prudent de réserver l INR à la surveillance des traitements AVK. Le rivaroxaban n inhibe pas la thrombine. En conséquence, la présence de rivaroxaban dans un plasma n est pas détectée par le temps de thrombine (TT). La présence de rivaroxaban dans un plasma n influence pas le dosage du fibrinogène [10], sauf si celui-ci dérive du TQ. Le rivaroxaban influence également les analyses spécialisées des anomalies de la coagulation. En effet, la majorité de ces analyses fonctionnelles sont des adaptations de la mesure d un TCA ou d un TQ. Ainsi, les dosages fonctionnels des facteurs VIII-IX-XI-XII (impliqués dans la voie dite «intrinsèque» de la coagulation) sont dérivés de la mesure d un TCA. Réalisés après dilution du plasma, ces tests sont moins influencés que le TCA mais peuvent aboutir à une valeur erronée, sous-estimée, et ce d autant plus que la concentration du rivaroxaban sera élevée. De façon comparable, les dosages fonctionnels des facteurs VII-X-V-II de la coagulation, sont des adaptations du TQ. La dilution de l échantillon biologique lors de la réalisation de ces tests limite l influence du médicament sur le résultat des mesures.

8 8 G. Pernod et al. En conclusion, s il n est pas recommandé d utiliser les analyses globales de la coagulation (TCA, TQ, INR) pour surveiller un traitement par le rivaroxaban, l influence de la molécule sur ces analyses mérite d être connue, non seulement des équipes biologiques, mais également des équipes soignantes et des médecins prescripteurs. Question 10 : quels sont les tests de thrombophilie réalisables sous traitement par rivaroxaban? Du fait de son effet inhibiteur direct du facteur Xa, le rivaroxaban modifie tous les tests plasmatiques basés sur la coagulation, tests usuels d hémostase mais aussi ceux effectués lors de la recherche d une anomalie biologique exposant à un risque de thrombose. La recherche d un anticoagulant de type lupique, la mesure de l activité de l antithrombine mesurée par l activité anti-xa, des protéines S et C peuvent être perturbées par la présence de rivaroxaban. Cet effet sur les tests d hémostase est présent dès les posologies de 10 mg. Seule la recherche des polymorphismes génétiques des facteurs V et II par les techniques de biologie moléculaire n est pas influencée par la prise de rivaroxaban. En présence de rivaroxaban, les temps de coagulation du test diluted Russell Viper Venom (drvvt), recommandé pour la recherche d anticoagulant de type lupique, sont allongés. L allongement à la fois du test de dépistage et de confirmation dans des proportions différentes peut conduire à des faux-positifs [14]. En revanche, la recherche des anticorps anticardiolipide et anti-bêta2gpi par technique Elisa peut être réalisée en présence de rivaroxaban. Pour ce qui concerne la mesure de l activité de l antithrombine, les tests basés sur l inhibition du facteur Xa ne sont pas recommandés. Leur utilisation conduit à une sur-estimation du taux d antithrombine pouvant ainsi masquer un déficit. Il faut donc privilégier les tests basés sur l inhibition de la thrombine [11]. La recherche d une résistance à la protéine C activée et la mesure de l activité anticoagulante des protéines C et S sont également faussées, donnant là encore des valeurs surestimées. Les temps de coagulation allongés en présence de rivaroxaban peuvent conduire à des taux «faussement» normaux. L étude génotypique doit se substituer à la recherche d une résistance à la protéine C-activée (facteur V Leiden) et l utilisation de méthodes chromogéniques sera préférée pour les dosages de l activité des protéines C et S [15]. Ainsi, la recherche de thrombophilie devra préférentiellement être envisagée à distance du traitement par rivaroxaban. Si ce n est pas le cas, le biologiste doit être informé du traitement reçu par le patient afin d en tenir compte pour le choix des méthodes et l interprétation des résultats, avec un prélèvement le plus à distance possible de la dernière prise. Question 11 : comment prendre en charge une hémorragie survenant sous rivaroxaban? Il n existe pas d antidote spécifique. La prise en charge doit reposer en premier lieu sur une évaluation de la gravité, actuelle ou potentielle, de l hémorragie, et du délai estimé d élimination du médicament. Compte tenu de la demi-vie de la molécule (8 13 h), l arrêt du traitement conduit, en l absence d insuffisance rénale ou de médicaments interférents, à une concentration faible du médicament approximativement en 24 h après la dernière prise. En cas d hémorragie non majeure mais cliniquement évidente (épistaxis, hématurie macroscopique, hématomes superficiels étendus, hématomes musculaires...), justifiant en pratique un avis médical, le traitement doit être suspendu. Il sera repris sans réduction de dose lorsque le saignement aura été contrôlé par les moyens usuels adaptés. En cas de répétition de ces événements, l indication du traitement et le choix d un autre anticoagulant devront être discutés. En cas d hémorragie majeure (notamment digestive, intracérébrale ou dans des organes critiques), ou d hémorragie cliniquement évidente persistant malgré une prise en charge bien conduite, le patient devra être hospitalisé, le traitement suspendu, et le saignement traité par les manœuvres hémostatiques interventionnelles adaptées. Le rivaroxaban n est pas dialysable. En l absence d antidote spécifique, des moyens de réversion non spécifiques pourront être associés : administration de concentrés de complexes prothrombiniques non activés (Kanokad, Octaplex ) ou activés (FEIBA ), facteur VIIa recombinant humain (NovoSeven ). À ce jour, le rationnel de ces traitements ne repose que sur des arguments indirects (correction des effets du rivaroxaban sur les tests de laboratoire ex vivo), et leurs modalités précises, notamment la dose, restent à préciser. Toutefois, les rares données en notre possession suggèrent un intérêt potentiel à l utilisation des concentrés de complexes prothrombiniques (CCP) à la dose de 50 U/kg [16,17] ou des complexes activés (FEIBA ) à la dose de U/kg [16], pour des concentrations observées en moyenne sous posologie thérapeutique de rivaroxaban. La survenue d une hémorragie majeure impose la ré-évaluation de l indication du traitement anticoagulant. Question 12 : la prescription de rivaroxaban est-elle «raisonnable» chez le sujet de plus de 80 ans? Les octogénaires représentent actuellement en France environ un million d individus, ce chiffre devant doubler d ici 2020, voire quadrupler d ici Les sujets âgés sont donc une cible privilégiée des traitements antithrombotiques compte tenu de l augmentation de l incidence des pathologies thromboemboliques, artérielles ou veineuses, avec l âge. Au-delà de 75 ou 80 ans, les fréquentes comorbidités parmi lesquelles l insuffisance rénale ou la survenue de pathologies intercurrentes aiguës, la polymédication et le petit poids sont autant de facteurs compliquant le maniement des anticoagulants et concourant à l augmentation du risque hémorragique avec l âge. Ces situations liées à l âge peuvent modifier l absorption, le métabolisme, le transport et le mode d élimination des médicaments dont

9 Rivaroxaban et thrombose veineuse profonde 9 le rivaroxaban. Paradoxalement, alors que les patients âgés sont à la fois à plus haut risque thrombotique et hémorragique, ils sont fréquemment sous-représentés dans les essais cliniques avec les anticoagulants. En ce qui concerne le rivaroxaban, un nombre important de patients âgés (âge médian de 73 ans) a été inclus dans l étude ROCKET de phase III de prévention des accidents vasculaires cérébraux (AVC) en cas de fibrillation atriale [8]. Cette population âgée est malheureusement quasi-absente des études de traitement de la MTEV. En effet, l âge moyen dans l étude EINSTEIN-DVT est de 55,8 ± 16,4 ans et de 57,9 ± 7,3 dans EINSTEIN PE. Le bénéfice dans la TVP et l EP observé dans la population de l essai EINSTEIN DVT se confirme dans la sous-population de plus de 75 ans, sans augmentation des événements hémorragiques par rapport au comparateur. Dans EISNTEIN PE, la tendance est même en faveur d une réduction non significative des événements hémorragiques majeurs dans cette tranche d âge. Toutefois, dans EINSTEIN DVT, seulement 215 patients (12,4 %) ont plus de 75 ans, et 441 (18,2 %) dans EISNTEIN PE ; aucun patient n était âgé de plus de 80 ans. Il s agit donc de sous-populations faibles en nombre et surtout le rapport bénéfice/risque n est pas nécessairement transposable aux patients de plus de 80 ans. Le profil pharmacocinétique/dynamique (PK/PD) du rivaroxaban au-delà de 80 ans n est pas connu. La clairance du rivaroxaban diminuerait de 0,7 % par année au-delà de 61 ans, soit une augmentation de l exposition au rivaroxaban de 35 % chez un patient de 90 ans [18]. De plus, près de la moitié des sujets de plus de 75 ans reçoit au moins un inhibiteur de la P-gp ou du CYP3A4 (cf. supra, interférences médicamenteuses). Enfin, une variabilité intra- et interindividuelle de réponse a été observée après administration de rivaroxaban en prophylaxie de la MTEV en chirurgie orthopédique [19]. Cette variabilité est vraisemblablement équivalente, voire majorée, après administration de dose curative de rivaroxaban aux patients âgés. Les conséquences cliniques de cette variabilité dans cette population ne sont pas connues pour l instant. Dans le RCP du médicament, il est rapporté «une augmentation des concentrations plasmatiques du rivaroxaban chez les patients âgés par rapport aux sujets jeunes ( 1,5)» en lien avec l insuffisance rénale. La notion de «sujet âgé» n est pas précisément définie et aucune adaptation posologique, en dehors de celle tenant compte de la fonction rénale, ni précaution d emploi n est préconisée. En conclusion, en l absence de données PK/PD et cliniques, et l absence de stratégie de réversion validée l administration à des sujets âgés de 80 ans ou plus de rivaroxaban pour le traitement de la MTEV doit être envisagée avec prudence. L évaluation des facteurs de risque d accumulation, notamment l estimation de la fonction rénale par la ClCkr, doit être aussi rigoureuse. Question 13 : quelques questions non résolues Plusieurs situations soulèvent des questions qui restent encore actuellement sans réponse. Quelle classe thérapeutique privilégier en cas de défaut répété d observance aux anticoagulants? La courte demivie du rivaroxaban expose potentiellement à un risque de récidive en cas d oubli pendant plusieurs jours, et pourrait conduire à discuter un traitement AVK de plus longe durée de vie. La possibilité d un suivi biologique régulier des AVK avec un objectif quantifié par le laboratoire offre au praticien un argument pour sensibiliser certains patients à la bonne observance. Cependant, la pratique de l INR pour les AVK n a jamais en soi résolu le problème des patients non observants. Cette question reste aujourd hui débattue. Quel anticoagulant privilégier dans les suites d une complication hémorragique modérée ou grave, survenue lors d un traitement par rivaroxaban? Faut-il reprendre ou privilégier un AVK, qui paradoxalement se retrouverait alors en première ligne chez les patients à haut risque hémorragique! La mise à disposition d un nouveau traitement anticoagulant modifie-t-il les pratiques en matière de durée de traitement? C est ce que pourrait laisser faussement penser les résultats de l étude EINSTEIN Extension. En effet, dans cette étude, la prolongation, pour une durée de six à 12 mois, du traitement par rivaroxaban a montré une efficacité supérieure, par rapport à l absence de traitement, pour la réduction des récidives thromboemboliques. Ces données indiscutables montrent simplement que les patients restent à très faible risque de récidive tant qu ils sont traités, mais ne permettent cependant pas de répondre à la question de la durée optimale. En effet, l essai EINSTEIN Ext ne rapporte pas l incidence des évènements à l arrêt de la thérapeutique, au terme de la phase de prolongation. On ne connaît donc pas le bénéfice au long cours d une prolongation limitée dans le temps de cette durée de traitement. Conclusion Le rivaroxaban ouvre l ère prometteuse d une nouvelle classe médicamenteuse de la MTEV. Une parfaite connaissance de son maniement et du respect de ses indications est cependant nécessaire afin d optimiser le bénéfice de cette thérapeutique. Déclaration d intérêts G. Pernod, A. Elias, A. Bura-Rivière, N. Falvo, P. Lacroix, G. Le Gal, P. Mismetti, I. Quéré ont été investigateurs des essais EINSTEIN.

10 10 G. Pernod et al. Annexe. Questionnaire d évaluation de l observance (adapté du questionnaire du Comité français de lutte contre l hypertension artérielle). Adhesion evaluation questionnaire (adapted from the questionnaire of the French League Against Hypertension). Test d évaluation de l observance OUI NON 1 Hier, avez-vous oublié de prendre votre médicament? 2 Depuis la dernière consultation, avez-vous été en panne de médicament? 3 Vous est-il arrivé de prendre votre traitement avec retard par rapport à l heure habituelle? 4 Vous est-il arrivé de ne pas prendre votre traitement parce que certains jours vous l avez oublié? 5 Vous est-il arrivé de ne pas prendre votre traitement parce que certains jours, vous avez l impression que votre traitement vous fait plus de mal que de bien? 6 Pensez-vous que vous avez trop de comprimés à prendre? Réalisation du test TOTAL DES OUI : Au cours de la consultation pour le renouvellement de l ordonnance du traitement anti-hypertenseur, toutes les questions sont posées par le médecin à son patient. Interprétation du test Total des OUI = 0 Bonne observance Total des OUI = 1 ou 2 Minime problème d observance Total des OUI 3 Mauvaise observance Références [1] The EINSTEIN investigators, Bauersachs R, Berkowitz SD, Brenner B, Buller HR, Decousus H, et al. Oral rivaroxaban for symptomatic venous thromboembolism. N Engl J Med 2010;363: [2] The EINSTEIN PE Investigators, Büller HR, Prins MH, Lensin AW, Decousus H, Jacobson BF, et al. Oral rivaroxaban for the treatment of symptomatic pulmonary embolism. N Engl J Med 2012;366: [3] Kubitza D, Becka M, Wensing G, Voith B, Zuehlsdorf M. Safety, pharmacodynamics, and pharmacokinetics of BAY an oral, direct Factor Xa inhibitor after multiple dosing in healthy male subjects. Eur J Clin Pharmacol 2005;61: [4] Agnelli G, Gallus A, Goldhaber SZ, Haas S, Huisman MV, Hull RD, et al. Treatment of proximal deep-vein thrombosis with the oral direct factor Xa inhibitor rivaroxaban (BAY ): the ODIXa-DVT (Oral Direct Factor Xa Inhibitor BAY in Patients With Acute Symptomatic Deep-Vein Thrombosis) study. Circulation 2007;116: [5] Buller HR, Lensing AW, Prins MH, Agnelli G, Cohen A, Gallus AS, et al. A dose-ranging study evaluating once-daily oral administration of the factor Xa inhibitor rivaroxaban in the treatment of patients with acute symptomatic deep vein thrombosis: the Einstein-DVT Dose-Ranging Study. Blood 2008;112: [6] Patel MR, Mahaffey KW, Garg J, Pan G, Singer DE, Hacke W, et al. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med 2011;365: [7] Mega JL, Braunwald E, Wiviott SD, Bassand JP, Bhatt DL, Bode C, et al. Rivaroxaban in patients with a recent acute coronary syndrome. N Engl J Med 2012;366:9 19. [8] Sie P, Samama CM, Godier A, Rosencher N, Steib A, Llau JV, et al. Surgery and Invasive procedures. Ann Fr Anesth Reanim 2011;30: [9] Pernod G, Godier A, Gozalo C, Tremey B, Sié P. French National Authority for Health. French clinical practice guidelines on the management of patients on vitamin K antagonists in at-risk situations (overdose, risk of bleeding, and active bleeding). Thromb Res 2010;126:e [10] Girerd X, Hanon O, Anangnostopoulos K, Cirepek L, Mourad JJ, Consoli S. Evaluation de l observance du traitement antihypertenseur par un questionnaire : mise au point et utilisation dans un service spécialisé. Presse Med 2001;30: [11] Hillarp A, Baghaei F, Fagerberg Blixter I, Gustafsson KM, Stigendal L, Sten-Linder M, et al. Effects of the oral, direct factor Xa inhibitor rivaroxaban on commonly used coagulation assays. J Thromb Haemost 2011;9: [12] Perzborn E, Stassburger J, Wilmen A, Pohlmann J, Roehrig S, Schlemmer KH, et al. In vitro and in vivo studies of the novel antithrombotic agent BAY an oral, direct factor Xa inhibitor. J Thromb Haemost 2004;3: [13] Tripodi A, Chantarangkul V, Guinet C, Samama MM. The International Normalized Ratio calibrated for rivaroxaban has the potential to normalize prothrombin time results for rivaroxaban-treated patients: results of an in vitro study. J Thromb Haemost 2011;9: [14] Samama MM, Martinoli JL, LeFlem L, Guinet C, Plu-Bureau G, Depasse F, et al. Assessment of laboratory assays to measure rivaroxaban an oral, direct factor Xa inhibitor. Thromb Haemost 2010;103: [15] Gerotziafas GT, Baccouche H, Sassi M, Galea V, Chaari M, Hatmi M, et al. Optimisation of the assays for the measurement of clotting factor activity in the presence of rivaroxaban. Thromb Res 2012;129:101 3.

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