SYNOPSIS PROTOCOLE UC-0102/1203 GRT02

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1 SYNOPSIS PROTOCOLE UC-0102/1203 GRT02 A) IDENTIFICATION DE L ESSAI CLINIQUE NUMERO DE CODE DU PROTOCOLE PROMOTEUR : UC-0102/1203 GRT02 VERSION ET DATE : version 1.1 du 12 septembre 2012 TITRE DE L ESSAI : Etude de cohorte de validation prospective de facteurs prédictifs biologiques et d imagerie de la réponse au bevacizumab (AVASTIN ) associé à une chimiothérapie par paclitaxel hebdomadaire en 1ère ligne de traitement chez des patients atteints d un cancer du sein métastatique TITRE ABRÉGÉ : COMET COORDONNATEUR : Professeur Jean-Yves PIERGA Service d Oncologie Institut Curie- Hôpital Claudius Régaud 26 rue d Ulm Paris Tél : ; Fax : jean-yves.pierga@curie.net NOMBRE DE CENTRES ESTIMES : 20 NOMBRE DE PATIENTS : 510 B) IDENTIFICATION DU PROMOTEUR NOM DE L ORGANISME : UNICANCER PERSONNE A CONTACTER : Jérôme LEMONNIER UNICANCER R&D 101 rue de Tolbiac PARIS Cedex 13 Tél. : Fax : j-lemonnier@unicancer.fr C) INFORMATION GÉNÉRALE SUR L ESSAI INDICATION : Cancer du sein métastatique METHODOLOGIE : Étude de cohorte, multicentrique en ouvert à bras unique. OBJECTIF PRINCIPAL : Valider prospectivement les taux initiaux et de variations des CEC/CTC (étude biologique) ainsi que la graisse viscérale (étude imagerie) comme facteurs prédictifs de survie sans progression et de réponse à l association bevacizumab et paclitaxel, en première ligne de traitement du cancer du sein métastatique. OBJECTIF(S) SECONDAIRE(S) Valider prospectivement des facteurs prédictifs de survie sans progression, de survie globale et de réponse à l association bevacizumab et paclitaxel, en première ligne de traitement du cancer du sein métastatique à partir d études biologiques, pharmacogénétique et protéomique. Evaluer la Qualité de vie - Impact de la progression de la maladie et de la toxicité - Rôle pronostique sur la survie globale - Impact de la graisse viscérale

2 Corréler les marqueurs biologiques avec la tolérance au traitement. C) INFORMATION GÉNÉRALE SUR L ESSAI (suite) CRITERES D INCLUSION : 1. Homme ou femme âgé(e) de 18 ans ou plus. 2. Adénocarcinome du sein confirmé histologiquement, au stade métastatique (lésion mesurable ou non mesurable), HER2 négatif (sur le dernier tissu tumoral analysé), 3. Patient(e) devant recevoir en première ligne de chimiothérapie une association paclitaxel hebdomadaire et bevacizumab selon les recommandations de l EMEA. 4. Statut des récepteurs hormonaux (RO et RP) renseigné 5. Indice de performance ECOG Espérance de vie 12 semaines. 7. La femme en âge de procréer (sauf aménorrhée d'au moins 24 mois) doit présenter un test sérique de grossesse négatif dans les 28 jours précédant le début du traitement. En l'absence de ce test sérique, un test urinaire de grossesse (dans les 7 jours précédant la première dose de bevacizumab) est requis. 8. Recueil du formulaire de consentement éclairé dûment daté et signé par le(la) patient(e). CRITERES DE NON INCLUSION : 1. Chimiothérapie antérieure pour la maladie métastatique ; 2. Hormonothérapie concomitante 3. Le(la) patient(e) ne doit pas avoir subi de radiothérapie pour le traitement de la maladie métastatique (à l'exception des cas de radiothérapie à visée antalgique pour des douleurs osseuses d'origine métastatique). 4. Femme enceinte ou allaitante ou en âge de procréer (sauf aménorrhée depuis au moins 24 mois) n'utilisant aucune méthode contraceptive non hormonale efficace (dispositif intra utérin, méthode dite de barrière associée à l'utilisation d'un gel spermicide ou castration chirurgicale) pendant la durée de l'étude et les 6 mois suivant l'administration de paclitaxel et/ou bevacizumab. 5. Homme n'acceptant pas d'utiliser une méthode contraceptive efficace pendant la durée de l'étude et les 6 mois suivant l'administration de paclitaxel et/ou bevacizumab. 6. Hypersensibilité connue au paclitaxel et/ou au bevacizumab ou à l'un des excipients. 7. Patient(e) dans l impossibilité de se soumettre au suivi médical de l essai pour des raisons géographiques, sociales ou psychiques. 8. Patient(e) privé(e) de liberté ou sous tutelle (y compris la curatelle)

3 C) INFORMATION GÉNÉRALE SUR L ESSAI (suite) CRITERE D EVALUATION PRINCIPAL: La survie sans progression et la réponse tumorale seront corrélées aux facteurs suivants: Etude Biologique : - taux initial de CEC/CTC et variation des CEC/CTC. Ce paramètre sera utilisé comme critère de jugement principal pour l analyse planifiée après l inclusion de 206 patients. Etude d imagerie - quantification de la graisse viscérale par tomodensitométrie. Ce paramètre sera utilisé comme critère de jugement principal sur la totalité de la cohorte de 510 patients. La survie sans progression sera définie par le temps écoulé entre le début du traitement de première ligne et la progression de la maladie évaluée par l'investigateur. La réponse tumorale sera évaluée selon les critères RECIST 1.1 CRITERES D EVALUATION SECONDAIRES: Les objectifs secondaires seront évalués sur la totalité de la cohorte. -Taux de survie globale : définie par le temps écoulé entre le début du traitement de première ligne et le décès). Seront pris en compte tous les décès quelle qu en soit la cause. - La survie sans progression : définie par le temps écoulé entre le début du traitement de première ligne et la progression tumorale. - Réponse tumorale : évaluée selon les critères RECIST Tolérance : Tous les évènements indésirables seront évalués sur la base des critères NCI CTC-AE (version 4.0). Etude Biologique : Evaluation du statut HER2 des CTC Mesure du taux initial des CEC/CTC (sur la totalité de la cohorte) Etude Protéomique : Evaluation des variations précoces du profil sérique des métabolites et des facteurs immuns circulants. Etude plasmatique : dosage plasmatique du taux de VEGF A et de VEGF R Etude Pharmacogénétique, Immunologique : Identification des polymorphismes du VEGF-A et des gènes ABCB1 et CYP2C8. Etude Génomique : Mesure des amplifications de VEGFA et FGF3 par CGH arrays et FISH à partir des tumeurs primitives. Evaluation de la qualité de vie : mesurée par les questionnaires EORTC QLQ-C30 et EORTC BR-23

4 D) DESCRIPTION DU TRAITEMENT Les traitements reçus par les patients dans cette étude sont réalisés dans le cadre de la prise en charge usuelle. E) ANALYSE STATISTIQUE CALCUL DU NOMBRE DE SUJETS NECESSAIRES : Pour être capable de détecter un HR de 0,5 entre deux sous-groupes déséquilibrés (1/4 des patients dans le sous-groupe ayant la meilleure PFS versus 3/4 dans l autre sous-groupe), avec une puissance de 80% et en acceptant un risque α de 1%, il faut inclure 492 patients et observer au moins 169 progressions (Méthode de Freedman). Une stratification sur l intervalle libre entre fin de traitement de chimiothérapie adjuvante et récidive métastatique sera réalisée. Afin d éviter de recruter une population au pronostic trop favorable, au moins 1/3 des patients devra avoir un intervalle libre 2 ans, soit 170 versus 340 patients avec un intervalle libre de plus de 2 ans soit un total de 510 patients. METHODE D ANALYSE STATISTIQUE : Le risque α de 1% est retenu afin de maintenir un risque global voisin de 5% compte tenu du nombre d analyses de sous-groupe qui seront réalisées. Avec ce même déséquilibre (1/4 vs 3/4), cet effectif de 510 patients permettra également de détecter une différence de taux de réponse de 20% (30% de réponse dans un sous-groupe versus 50% dans l autre) avec une puissance de 90%, en acceptant un risque α de 0.01% (Méthode de Casagrande et Pike). La survie globale sera également analysée, mais la puissance de l étude pour identifier un gain de survie modéré sera relativement faible, inférieure à 70%. Toutes les variables associées à un p 0.20 en analyse univariée seront considérées pour l analyse multivariée selon un modèle de Cox. Les modèles multivariés finaux seront validés par Bootstrapping (500 réplications) Les qualités pronostiques seront également décrites et corrigées pour l overfitting - Discrimination : Harrel C Index - Calibration pour la prédiction de la survie globale à 1 et 2 ans - Variabilité expliquée (Schemper) Basée sur premier critère de jugement principal de variation des CTC et CEC, une analyse sera réalisée après l inclusion de 206 patients (différence de 30% de SSP à 6 mois) selon le taux de CEC en cours de traitement. L étude sera ensuite poursuivie jusqu à inclusion de 510 patients permettant l analyse des autres paramètres biologiques, d imagerie et de qualité de vie basée sur la comparaison du premier quartile en survie sans progression au reste de la population.

5 F) DUREE DE L ESSAI PERIODE D INCLUSION : 2 ANS PERIODE DE SUIVI : 2 ans après enregistrement DUREE GLOBALE DE L ESSAI : 4 ANS