Anemies ferriprives et/ou inflammatoires: actualités. A Bourgarit-Durand SNFMI, Bastia Juin 2014

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1 Anemies ferriprives et/ou inflammatoires: actualités A Bourgarit-Durand SNFMI, Bastia Juin 2014

2 Conflits d intérêt Aucunconflitd intérêtsurle sujet

3 Objectifs pédagogiques Connaitre les mécanismes de régulation du métabolisme du fer et la physiopathologie de l anémie inflammatoire Connaitre les éléments du diagnostic de l anémie par carence martiale versus anémie inflammatoire Connaitre les causes d anémies ferriprives réfractaires au traitement par fer Connaitre le traitement et les perspectives de traitement de l anémie inflammatoire

4 Définitions et limites Anémie Definition OMS: Hb<12g/dl femme, 13g/dl homme Seuilchez sujetagé? Ferriprive(IDA) Gold standard: <10% sideroblastesintramedullaire Diminution ferritinemie <30ng/ml Seuilchez sujetagé, Insuffisantrenale? Autresmarqueurs... InflammatoireouAnemiaof chronic (inflammatory) disease (ACD) Def: Anémieassociéeàunepathologiechronique

5 Epidémiologie Prévalenceglobale32.9% de la population, représentant8.8% des incapacités Augmentation proportion entre 2000 et 2010 Kassebaum N, Blood 2014

6 Etiologies Anemie ferriprive premiere cause mondiale d anémie Europe Ouest: drépanocytose et ACD Kassenbaum, Blood 2014

7 Deux pics de fréquence >50% des patients >75 ans hospitalisés dans service de médecine interne SNFMI Bastia CO082 ACD: Weiss, nat Rev Rheum % des PR 50% des SLE 63% des FMF (31% si colchicine) Perte de 2g Hb après 30 jours de réanimation Corwin, CRIT Study 2004

8 Retentissements Anémie Augmentela mortalité HR1.95[ ] Zakai2005 Morbidité: Douleur, fatigue Han 2007 Fragilités, chutes Woodman 2005 Qualitéde vie, Score Cognitifs Thein2009 Prolongation hospitalisation Penninx2006 Insuffisancecardiaque Carencemartiale> anemie Facteurindependent de morbi-mortalité RR1.66[ ] Tang 2008 Correlation entrediminution de la charge myocardiqueen fer(irm) et diminution FEVG Nagao 2014 Traitementsanémiechronique ACD: Pas d effetsurla surviemaisaméliorequalitéde vie, parametresde la pathologie inflammatoirechez HD, K et PR Revue Sun AJH 2012 IDA: Traitementspar feret insuffisancecardiaque Revue Beavers pharmacother2014 Pathologie fréquente et grévant le pronostic global de nos patients polypathologiques et/ou inflammatoires

9 Métabolisme du fer et physiopathologie plusieurséquipesdécouvrentoligopeptide(genes HAMP, HAMP1) impliqué dans immunité innée et dans metabolisme du fer(mutations HJV dans hemochromatose juvenile) Hepcidine(Hep-atic; cide-ine) Oligopeptide25 AA Extremementconservé chez les vertebrés Anti-infectieuxde immuniteinnée Ferindispensable àmultiplication et métabolismede majoritédes agents pathogenes(saufb burgdorferi) Se lie et initiela dégradationde la ferroportine(iron exporter): enterocytes, macrophages, Action= diminution de l absorptionintestinale, relargagedu ferdes macrophages et du foie Mécanismesde régulation: Dépendantde BMP/SMAD et IL6/STAT Augmentépar: inflammation (IL-6); Hb; ferserique Diminuépar: Hbet ferseriquebas, EPO, hypoxie

10 Meynard D, Blood 2013

11 Sun, Am J H 2012

12 Anémie inflammatoire (ACD) Raj, Seminars 2008

13 Fer et infections Trousseau: aggravation d unetb quiescentelorsd unesupplementation en fer Sur-mortalitépar P Falciparumlorssupplémentationmartialechez enfantscarencés Drakeshmith H, Science 2012

14 Drakeshmith H, Science 2012

15 Modèle souris Souris hepcidin KO resistent moins à infection Infection responsable de MAT et d hemophagocytose Kim, Blood 2014 Gardenghi, Blood 2014 Fraenkel, Blood 2014

16 Hepcidine: Applications? Diagnostiques Pronostiques Therapeutiques

17 Utilisation diagnostique? Dosages Hepcidine Tests non validés ELISA maisisoformes: role? HPLC lourdet cout Pas de valeurde reference Preuveset limites Marqueurde carencemartiale: Enfant : différencieles anémieset les réponsesau traitement Parisha, Sc Tr Med 2014 Mais augmenté lors infections (palu ) Diminuésecondairementen fin de saisonpallustre: augmdes besoins? Diagnostic différentiel Atkinson SH, Blood 2014 IRIDA : anemiesferriprivesrefractairespar mutation TMPRSS6, hepcidineaugmentee Predictifde SAM dansarthritejuvenile :anemie+ hyperferritinemiemaishepcidinebasse Egorov, AR 2014 Correleavec DAS danspr Song, ART 2013 Lien avec inflammation plus discutédansibd Mecklenburg, JCC 2014

18 Valeur pronostique? Anémieferriprive Prédictivede la response à la prise de feranemiede l enfant Parisha, Sc Tr Med 2014 Femmes jeunes Young, am J ClinNutr2009 ACD: prédictifde réponseau traitementpar ferper os dans ACD Theurl Blood 2009 RéponseàEPO dansinsuffisancerenalechronique chez rat Trésdiscutéchez homme Theurlhaematologica2014 Parisha, Sc TrMed 2014

19 Utilisations thérapeutiques: anti-hepcidines

20 Castleman, PR Phase I Lilly Vitamine D Phase 2 anemiek Poli, frin pharm2014

21 Traitements de l anemie inflammatoire Traitementsspécifiques Anti-TNF et PR: augmentation Hbindependemmentde reponse rhumatologique(papdaki, Blood 2002) Anti-IL6 Supplementations en fer? Per ospas d indication Fersintraveineuxssicarencemartialeassociee

22 Fers intraveineux Recommandations Indications precautions IVL: 3.5ml/min Max: 300mg/48h H conventionnelle Poso: 300mg/sem <50kg 600mg >50kg IVL: 15min Max: 1000mg/sem HDJ Poso: mg si <70kg si >70kg Beavers, pharmacotherapy 2014

23 N=610 2/1 510mgx2 vs200x5 en 15j Non inferiorité Hetzel, AJH 2014 n= mgx2 en unesemainevs200mx5 en 15 j non-inferiorité OnkenJ, N dial tr2014 Augmente ferritine Risqued infection?

24 JB Arlet Rev Med Int 2013

25 Anémies ferriprives réfractaires Définition: Absence de reponse(delta HB<1g/dl) à traitementpar 100mg element fer/j Per Os pendant 4 à 6 semaines Exclusion: inobservance, IPP, inflammation, IRC, AINS et AAP, troubles de hemostase Causes: Helicobacter Pilori 19% (mais51% des gastritesai sonthp+) Correction de la carencemartiale(et anemiequandsevere) par eradication de HP Recommandationsde traitementpour touteida refractaire Maladiecoeliaque6% Peutetretotalementisoléesans autresignede malabsorption Association àanemieinflammatoire17% SeronegativesmaisHLA DQ2/DQ8+, histo+ et regime+ Diminution de HDL<40mg/dl <10 VPP 100% <40 VPP 35% ( Abu daya, Am J gastro 2014) Gastriteatrophiqueautoimmune 27% Carencemartialerefractairecongenitale(IRIDA) AugmanormaleHepcidinemalgrecarencemartialesevere, ferritinenormale, hbvariable, microcytose Rare, autosomalerecessive: mutation TMPRSS6 Pas de reponsefe per os+/-iv, corticoides? (Nie, bjh, 2014) Yamanouchi, Ann Hematol 2014 Hershko C, Blood 2014

26 Messages clés Anémie fréquenceet retentissement Hepcidine Applications Attention aux infections Biland uneanémieferripriveréfractaire Traitement FerIV/PO Place des traitementsiv Traitementde l inflammation