Polyarthrite Rhumatoïde

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1 المغربية المملكة الصحة وزارة RRooyyaauumee dduu Maarroocc Mi iinni iisst tèèrree ddee llaa l SSaannt téé Recommandations de Bonnes Pratiques Médicales Affection Longue Durée ALD 26 (Selon l Arrêté Ministériel) Polyarthrite Rhumatoïde CIM 10: M 05 Code ANAM : R 002 Texte Juin

2 GROUPE DE TRAVAIL COMITE DE LECTURE COMITE DE SUIVI Pr. Abdellah El Maghraoui, rhumatologue, CHU Rabat (Président) Pr. Radouane Niamane, rhumatologue, CHU Marrakech (Rapporteur) Pr. Lahsen Achemlal, rhumatologue, CHU Rabat Pr. Fadoua Allali, rhumatologue, CHU Rabat Pr. Rachid Bahiri, rhumatologue, CHU Rabat Pr. Karima Benbouazza, rhumatologue, CHU Rabat Dr. Mohamed Saleh Bennouna, rhumatologue, secteur libéral, Casablanca Pr. Ahmed Bezza, rhumatologue, CHU Rabat Pr. Taoufik Harzy, rhumatologue, CHU Fès Pr. Hasna Hassikou, rhumatologue, CHU Rabat Dr. Saloua Larhrissi, rhumatologue, secteur libéral, Rabat. Dr. Noufissa Lazrak, rhumatologue, CHU Rabat Dr. Boubker Sedrati, rhumatologue, secteur libéral, Rabat. Pr. Bouchra Amine, rhumatologue, CHU Rabat Pr. Redouane Abouqal, réanimateur, statisticien, CHU Rabat Pr. Ali Abouzahir, interniste CHU Rabat Pr. Nazik Allali, radiologue CHU Rabat Pr. Mohamed Adnaoui, interniste, CHU Rabat Pr. Bouchra Amine, rhumatologue, CHU Rabat Pr. Nabil Bousselmame, Traumato-Orthopédiste libéral, Rabat Dr. Fatiha El Ghaddouri, médecin généraliste secteur libéral, El Hoceima Pr. Selma El Hassani, rhumatologue, CHU Marrakech Pr. Abdeljalil El Quessar, radiologue, CHU Rabat Pr. Noufissa Ettaouil, rhumatologue, CHU Casablanca Pr. Jalal Hassoun, Traumato-Orthopédiste, CHU Casablanca Dr. Linda Ichchou, rhumatologue CHU Oujda Pr. Saadia Janani, rhumatologue, CHU Casablanca Pr. Abdelouahed Karim, Ophtalmologue, CHU Rabat Pr. Abdelhamid Mohattane, interniste secteur libéral, Rabat. Dr. Naima Tariki, médecin généraliste, secteur libéral, Salé Pr. Najia Hajjaj-Hassouni, rhumatologue, CHU Rabat Pr. Ouafa M kinsi, rhumatologue, CHU Casablanca Dr. Abderrazak Guennoun, rhumatologue libéral Rabat Dr. Mohammed Chaoui Roqui, rhumatologue libéral Casablanca Dr. Miloud Khenine, rhumatologue libéral, Kénitra Madame Leila Najdi, présidente de l association marocaine de lutte contre la polyarthrite rhumatoïde (AMP) 2

3 Sommaire 1. Méthode de travail et gradation des recommandations 1.1. Méthode utilisée pour l élaboration des recommandations Choix du thème de travail Comité d organisation Groupe de travail Rédaction de la première version des recommandations Groupe de lecture Version finale des recommandations 1.2 Gradation des recommandations 1.3 Niveaux de preuve 1.4 Recherche documentaire Sources d informations Stratégie de recherche 2. Argumentaire 2.1. Introduction Objet Contexte 3. Présentation de la maladie (au stade de début) 3.1. Définition 3.2. Description clinique 3.3. Situation épidémiologique 3.4. Evolution naturelle de la maladie 4. Diagnostic 4.1. Diagnostic positif 4.2. Recommandations pour le diagnostic précoce de la PR (recommandations européennes) 4.3 Examens complémentaires à pratiquer en cas de suspicion d une polyarthrite rhumatoïde Comment confirmer le diagnostic de synovite? Comment confirmer le diagnostic de la polyarthrite rhumatoïde initiale? Bilan d imagerie Bilan biologique 5. Arguments pour le diagnostic différentiel 6. Evaluation initiale recommandée pour une polyarthrite rhumatoïde au début 7. Facteurs pronostiques et de sévérité de la polyarthrite rhumatoïde initiale 8. Définition d une polyarthrite rhumatoïde «active», «en rémission», «sévère», «évolutive» ou «grave» 3

4 8.1. PR active 8.2. PR sévère 8.3. PR évolutive 8.4. PR grave 9. Traitement 9.1. Principes généraux 9.2. Traitements symptomatiques Antalgiques Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) Corticoïdes Traitements de fond Données générales Traitements de fond classiques Méthotrexate Leflunomide Sulfasalazine Antipaludéens de synthèse Immunodépresseurs Combinaisons thérapeutiques de DMARD Conclusion générale sur les DMARDs traditionnels Biothérapies Infliximab Étanercept Adalimumab Association des Anti-TNFalpha avec d autres DMARDs que le MTX Substitutions entre anti-tnf alpha Inhibiteur du récepteur de l Interleukine-1 (IL-1 ra) : Anakinra Rituximab Tocilizumab Abatacept 4

5 Traitements immunosuppresseurs, anti-tnf et tuberculose Stratégies thérapeutiques 9.4. Traitements locaux 9.5. Mesures diététiques 9.6 Réadaptation fonctionnelle Techniques passives de masso-kinésithérapie Techniques actives de masso-kinésithérapie Balnéothérapie et thermalisme Physiothérapie Ergothérapie Acupuncture Ostéopathie 9.7. Appareillage Orthèses Aides techniques et aménagements de l environnement Traitements spécifiques de la main et du poignet Traitements spécifiques du pied 9.8. Traitement chirurgical Indications de la chirurgie à un stade précoce Indications de la chirurgie à un stade tardif Précautions prendre vis-à-vis du traitement de fond et de la corticothérapie avant et après toute intervention chirurgicale Corticothérapie et chirurgie Méthotrexate et chirurgie Anti-TNF et chirurgie Rituximab et chirurgie Tocilizumab et chirurgie 10. Education du patient 11. Prise en charge médico-psychologique 12. Prise en charge sociale et professionnelle Demande d exonération du ticket modérateur Procédures d aménagement professionnel Procédures de protection sociale Contact avec les associations de patients 13. Stratégies thérapeutiques dans la polyarthrite rhumatoïde(adaptée au contexte Marocain à partir des recommandations EULAR 2010) 14. Prise en charge des complications de la PR Risque cardiovasculaire au cours de la polyarthrite rhumatoïde 5

6 14.2. L ostéoporose La vascularite rhumatoïde 15. Cas particuliers Polyarthrite rhumatoïde et hépatite virale Polyarthrite rhumatoïde et grossesse 16. Modalités de suivi 17. Recommandations aux patients 18. Références bibliographiques 19. Annexes 6

7 1. Méthode de travail et gradation des recommandations 1.1. Méthode utilisée pour l élaboration desrecommandations Les recommandations professionnelles sont définies comme «des propositions développées selon une méthode explicite pour aider le praticien et le patient à rechercher les soins les plus appropriés dans des circonstances cliniques données». Elle repose, d une part, sur l analyse et la synthèse critiques de la littérature médicale disponible, et, d autre part, sur l avis d un groupe multidisciplinaire de professionnels concernés par le thème des recommandations Choix du thème de travail Les thèmes de recommandations professionnelles sont choisis par la Société Marocaine de Rhumatologie (SMR). Ce choix tient compte des priorités de santé publique et la demande exprimée par l ANAM. Pour chaque thème retenu, la méthode de travail comprend les étapes suivantes Comité d organisation Un comité d organisation est réuni par la SMR. Il est composé de représentants des sociétés régionales et de membres de la SMR. Il définit précisément le thème de travail, les questions à traiter, les populations de patients et les cibles professionnelles concernées. Il signale les travaux pertinents, notamment les recommandations, existants. Il propose des professionnels susceptibles de participer aux groupes de travail et de lecture. Ultérieurement, il participe au groupe de lecture Groupe de travail Un groupe de travail multidisciplinaire est constitué par la SMR. Il est composé de professionnels de santé, ayant un mode d exercice public ou privé, d origine géographique ou d écoles de pensée diverses. Un président est désigné par la SMR pour coordonner le travail du groupe. Un rapporteur est également désigné par la SMR pour sélectionner, analyser et synthétiser la littérature médicale et scientifique pertinente. Il rédige ensuite l argumentaire scientifique des recommandations en définissant le niveau de preuve des études retenues. Ce travail est réalisé sous le contrôle du chef de projet de la SMR et du président. 7

8 1.1.4 Rédaction de la première version des recommandations Une première version des recommandations est rédigée par le groupe de travail à partir de cet argumentaire et des avis exprimés au cours des réunions de travail (deux réunions). Cette première version des recommandations est soumise à un groupe de lecture Groupe de lecture Un groupe de lecture est constitué par la SMR selon les mêmes critères que le groupe detravail. Il est consulté par courrier et donne un avis sur le fond et la forme de l argumentaire et des recommandations, en particulier sur la lisibilité et l applicabilité de ces dernières Version finale des recommandations Les commentaires du groupe de lecture sont ensuite analysés et discutés par le groupe detravail, qui modifie si besoin l argumentaire et rédige la version finale des recommandationset leur synthèse, au cours d une réunion de travail. 1.2 Gradation des recommandations Chaque article sélectionné est analysé selon les principes de lecture critique de la littérature à l aide de grilles de lecture, ce qui permet d affecter à chacun un niveau de preuve scientifique. 1.3 Niveaux de preuve : I a = preuves obtenues d une méta-analyse ou de plusieurs essais cliniques randomisés. I b = preuves obtenues d au moins un essai clinique randomisé II a = preuves obtenues d au moins un essai clinique contrôlé sans randomisation. II b = preuves obtenues d au moins un essai clinique quasi expérimental III = preuves obtenues d études de cohorte ou de séries cas-témoins(de préférence dans plus d un centre) IV = preuves fondées sur l opinions d experts, à partir de l expérience clinique, d études descriptives ou de rapports de comités d experts. Force des recommandations : A = directement basé sur le niveau de preuve I B = directement basé sur le niveau de preuve II ou extrapolé du niveau I C = directement basé sur le niveau de preuve III ou extrapolé des niveaux I ou II D = directement basé sur le niveau de preuve IV ou extrapolé des niveaux II ou III 8

9 1.4 Recherche documentaire Sources d informations Bases de données bibliographiques automatisées : Medline (National Library of Medicine, États-Unis); Embase (Elsevier, Pays-Bas) ; CINAHL ; Pascal (CNRS-INIST, France). Autres sources : Cochrane Library (Grande-Bretagne); National Guideline Clearinghouse (États-Unis) ; HTA Database (International network of agencies for health technology assessment - INAHTA) ; PEDRO ; Sociétés savantes compétentes dans le domaine étudié ; BDSP (Banque de données en santé publique, Rennes) ; Internet : moteurs de recherche. La recherche a porté sur les types d études ou sujets définis lors du comité d organisation avec le chef de projet Stratégie de recherche La stratégie d interrogation de Medline, Embase et Pascal précise les termes de recherche utilisés pour chaque sujet ou type d étude et la période de recherche. Les termes de recherche sont soit des termes issus d un thesaurus (descripteurs du MESH pour Medline), soit des termes du titre ou du résumé (mots libres). Ils sont combinés en autant d étapes que nécessaire à l aide des opérateurs «ET» «OU»«SAUF». 9

10 2. Argumentaire 2.1. Introduction Objet : Il s agit ici d établir les recommandations de prise en charge de la polyarthrite rhumatoïde (PR) dans le contexte marocain Contexte : Ce travail s articule dans l élaboration des référentiels thérapeutiques établis par les sociétés savantes pour les affections de longue durée. L évolution de cette affection se fait par poussées et est à l origine de destructions articulaires, de déformations et d un handicap fonctionnel. Son évolution s accompagne d une augmentation de la mortalité avec un ratio standardisé de mortalité variant de 1,68 à 2,30 selon les études, mais aussi et surtout d un pronostic fonctionnel sévère, essentiellement lié à la destruction articulaire 2. En effet, les manifestations de la maladie sont à l origine d une limitation précoce des capacités fonctionnelles gênant la réalisation des activités de la vie quotidienne et entraînent souvent l interruption définitive de l activité professionnelle pour la majorité des patients. Lapolyarthrite rhumatoïde s accompagne également d une altération importante de la qualité devie et d une modification des rapports sociaux au quotidien 3.Cette dimension psychologique s avère aussi importante à prendre en compte que lesplaintes fonctionnelles et les dégâts structuraux, d autant qu elle dépasse souvent le simpletraitement médicamenteux 4. Cette évolution peut être prévenue ou au moins améliorée par une prise en charge précoceet efficace.les avancées majeures dans la compréhension des mécanismes immunopathologiques de la PR et l apparition de nouveaux traitements très actifs sur la progression de la maladie ont complètement modifié les objectifs et les recommandations de prise en charge de la PR 5. Les données scientifiques actuelles permettent d insister sur la nécessité d une prise en charge très précoce, en dépit des difficultés de diagnostic et sur la nécessité d un traitement efficace et «agressif» adapté individuellement à chaque risque évolutif 6. D un objectif autrefois visant à améliorer les symptômes, il est actuellement possible de viser des objectifs beaucoup plus ambitieux de rémission complète et de prévention des lésions articulaires (et donc du handicap) ou au moins l obtention d une activité minimale 10

11 («low disease activity») associée à un ralentissement voire une inhibition de la progression radiographique.pour ce faire, une prise en chargeglobale est nécessaire. Elle comporte des approches pharmacologiques, physiques,psychologiques et chirurgicales qui sont proposées de manière complémentaire et sontassociées aux mesures socioprofessionnelles 7. 11

12 3. Présentation de la maladie (au stade de début) 3.1. Définition : La polyarthrite rhumatoïde (PR) est le rhumatisme inflammatoire chronique le plus fréquent. Elle fait partie des maladies systémiques Description clinique : Elle se traduit cliniquement le plus souvent par une polyarthrite, fixe, symétrique, additive à prédominance distale et peut être responsable de déformations. Une atteinte du rachis cervical est possible. Des manifestations extra-articulaires sont possibles en premier lieu cutanées (nodules rhumatoïdes) et pulmonaires. La traduction biologique la plus fréquente est un syndrome inflammatoire et une sérologie rhumatoïde positive dans 85 % des cas Situation épidémiologique Il s'agit d'une affection relativement fréquente, sa prévalence étant d'environ 0,7% de la population (soit environ patients au Maroc). Il existe une nette prédominance féminine avec un sex ratio de 3/1, mais cette différence semble s'atténuer avec l'âge. Le pic de fréquence se situe autour de la quarantaine, cependant la maladie peut débuter à tout âge y compris chez l'enfant 8, Evolution naturelle de la maladie Les conséquences de la PR sont d une part un handicap responsable de la désinsertion croissante des patients et d autre part une réduction de l espérance de vie estimée à 10 ans. Une étude Marocainea été réalisée en 2004 et avait pour but d estimer l'impact socioéconomique de la polyarthrite rhumatoïde (PR) 10. Ainsi, cent patients (88 femmes et 12 hommes) suivis pour PR ont été évalués. Les paramètres étudiés étaient les coûts directs, indirects (retentissement sur le travail) et les coûts intangibles (retentissement sur la vie sociale) de la PR. Les patients inclus avaient un âge moyen de début de la PR est de 31 ± 13,6 ans et une durée moyenne d'évolution de la maladie de 12,8 ± 7,8 ans. Les dépenses financières liées à la PR causaient des problèmes financiers chez 90 % des patients, avec pour conséquences une mauvaise observance au traitement et un arrêt de la scolarisation des enfants des sujets polyarthritiques dans respectivement 61 et 18,8 % des cas. Sur les 34 patients initialement actifs avant la PR, 64,7 % ont arrêté le travail après 12

13 une durée d'évolution moyenne de 6,9 ans. Cet arrêt professionnel était corrélé à l'âge avancé, au sexe masculin et au travail laborieux ou manuel. Six femmes (10 % des sujets mariés) ont divorcé à cause de la maladie et 66,66 % des sujets ont rapporté avoir eu des problèmes sexuels. Les tâches ménagères les activités de loisir ont été perturbées dans respectivement 84 et 46 % des cas. Cette étude montre que la PR a un retentissement important sur l'activité socioprofessionnelle et sur la situation financière des malades, du fait de la maladie elle-même, du bas niveau socioéconomique, et du manque de couverture sociale pour la majorité des patients. 13

14 4. Diagnostic 4.1. Diagnostic positif : Il se base sur un faisceau d arguments cliniques, biologiques et radiologiques. Les critères de l ACR (annexe1) aident au diagnostic des PR mais leur positivité est, en elle même, un critère de sévérité. Ces critères sont plus utiles pour les études épidémiologiques que pour leur utilisation en pratique quotidienne car ils ne peuvent pas être utilisés pour le diagnostic d une PR débutante. L ACR et l EULAR viennent d élaborer en décembre (annexe2) des critères diagnostiques applicables aux polyarthrites débutantes pour permettre un diagnostic précoce. Par ailleurs, des recommandations européennes ont été proposées pour inciter les médecins généralistes à adresser le malade ayant une suspicion de PR au Rhumatologue à un stade précoce Recommandations pour le diagnostic précoce de la PR (recommandations européennes) : Il est conseillé d adresser les malades suspects de PR à un Rhumatologue devant l un des signes suivants : 1. 3 ou plus de 3 articulations gonflées 2. Atteintes des MCP et MTP (pression douloureuse de l ensemble des MCP ou MTP: squeeze test positif 3. Durée de la raideur matinale supérieure à 30 mn Les recommandations européennes soulignent à partir de l analyse des données de la littérature les points suivants : Les patients suivis par les rhumatologues ont une meilleure évolution à long terme. Un retard de 12 semaines dans le début du traitement rate l opportunité d une bonne évolution à long terme. La positivité du facteur rhumatoïde, VS et CRP élevées et les érosions à la radiographiesont associées à une mauvaise évolution. Leur absence au début ne doit pas écarter le diagnostic de PR. Les AINS peuvent masquer les symptômes au début. 14

15 Les corticoïdes ne devraient pas être prescrits sans diagnostic précis. Il n est pas nécessaire d avoir la certitude de polyarthrite rhumatoïde (selon les critères ACR) mais c est indispensable de démarrer précocement un traitement de fond devant une polyarthrite récente persistante après avoir éliminé les autres étiologies. Sur le plan biologique, les anticorps CCP ou ACPA peuvent aider au diagnostic 16. Leur spécificité est supérieure à 95 % mais leur sensibilité est faible (55%). 4.3Examens complémentaires à pratiquer en cas de suspicion d une polyarthrite rhumatoïde Comment confirmer le diagnostic de synovite? En cas de doute clinique sur la présence d une synovite : il est recommandé d effectuer une échographie Doppler (grade C) par un opérateur entraîné (rhumatologue ou radiologue) disposant d un module Doppler de grande sensibilité et d une sonde haute fréquence 17 (> 10 MHz); il n est pas recommandé de réaliser une imagerie par résonance magnétique (IRM) avec injection de produit de contraste pour confirmer le diagnostic de synovite, même si cet examen peut confirmer une synovite (grade C) Comment confirmer le diagnostic de la polyarthrite rhumatoïde initiale? Pour confirmer le diagnostic clinique positif de la PR et son pronostic, un bilan d imagerie et un bilan biologique doivent être réalisés Bilan d imagerie En cas de suspicion de PR, il est recommandé, dès la première consultation, de prescrire par le médecin, qu il soit ou non spécialisé en rhumatologie, des examens radiologiques pour rechercher des lésions structurales : des érosions ; un pincement d interligne (grade C). 15

16 Le bilan initial systématique d imagerie doit comprendre : les clichés radiographiques des mains-poignets de face, des pieds de face (grade C) et de 3/4, en grandeur normale (1/1) de préférence ; des clichés radiographiques de toute articulation symptomatique. Lorsque les radiographies standard apparaissent normales et si le doute diagnostique persiste (notamment du fait de l existence d articulations symptomatiques), il est possible de rechercher des érosions éventuelles par des examens plus sensibles tels que l échographie (grade C) ou l IRM (grade C) 18, 19. Compte tenu des difficultés d accès, l IRM n est pas recommandée en première intention. Les données disponibles dans la littérature ne permettent pas actuellement de conclure sur l intérêt de la tomodensitométrie. La prescription de ces examens de seconde intention est du ressort du praticien spécialisé en rhumatologie Bilan biologique En cas de suspicion de PR, il est recommandé, dès la première consultation, de prescrire par lemédecin, qu il soit ou non spécialisé en rhumatologie, le bilan biologique pour le diagnostic positifde la PR : la recherche de facteur rhumatoïde (FR) IgM par technique Elisa ou néphélométrique(grade C). La recherche du FR par technique d agglutination sur lame (Latex, Waaler-Rose) n est pas recommandée ; la recherche d anticorps antiprotéines/peptides citrullinés par technique Elisa (grade C) ; la mesure de la vitesse de sédimentation (VS) ; de PR (grade C). le dosage de la protéine C réactive (CRP). Il n y a pas lieu de réaliser le typage HLA de classe II pour le diagnostic Éléments d interprétation des résultats : 16

17 la positivité d au moins l un des deux tests (présence de FR ou d anticorpsantiprotéines/peptides citrullinés) constitue un élément fort en faveur d un diagnostic positifde PR ; la négativité simultanée des deux tests ne permet pas d éliminer le diagnostic, la présence d un syndrome inflammatoire biologique n est pas spécifique de la PR. 5. Arguments pour le diagnostic différentiel L objectif est d écarter les arthropathies infectieuses, les arthropathies microcristallines, les spondylarthropathies, les connectivites dont le lupus et le syndrome de Gougerot-Sjögren (cette liste n est pas exhaustive, car le diagnostic de PR initiale peut être difficile). En plus des éléments d interrogatoire et d examen clinique, il faut au minimum pour aider au diagnostic différentiel prescrire : une recherche d anticorps antinucléaires pour orienter vers une connectivite ; un examen du liquide synovial à la recherche d une arthropathie microcristalline et pour éliminer une arthrite infectieuse ; un hémogramme, à la recherche d une leucopénie ou d une lymphopénie orientant vers un lupus ou un syndrome de Gougerot-Sjögren, une thrombopénie orientant vers un lupus ; une recherche de protéinurie et d hématurie (bandelette urinaire) et un dosage de créatininémie, à la recherche d une néphropathie, secondaire par exemple à une connectivite ou contre-indiquant certains traitements ; une radiographie du thorax à la recherche par exemple d une sarcoïdose, d une tuberculose, etc. un dosage des ASAT et des ALAT. En raison de sa complexité, le diagnostic différentiel est du ressort du médecin spécialisé en rhumatologie, cependant certains de ces examens sont à prescrire dès la première consultation par le médecin qu il soit ou non spécialisé en rhumatologie. 17

18 Au final, le diagnostic de PR est porté au regard de la clinique et des résultats des investigations effectuées. Les critères 1987 de classification du Collège américain de rhumatologie pour la PR ne sont pas adaptés au diagnostic de la PR initiale. Ils ne sont pas nécessaires pour débuter un traitement de fond. Les nouveaux critères ACR/EULAR sont adaptés au diagnostic de PR débutante. Examens paracliniques à demander devant une polyarthrite récente : VS, CRP Hémogramme Transaminases Bilan rénal Facteur rhumatoïde Anticorps antinucléaires Anticorps anticcp ou ACPA Analyse du liquide articulaire Radiographie des poumons, des mains et des avant-pieds et des articulations touchées Echographie articulaire (et parfois IRM dédiée) pour confirmer l existence de synovites et/ou rechercher des érosions infra-cliniques. D autres examens peuvent être demandés par le rhumatologue en fonction de la présentation clinique et des résultats des premiers bilans. 18

19 6. Evaluation initiale recommandée pour une polyarthrite rhumatoïde au début L évaluation initiale de la PR au début a pour but 20 : d apprécier l activité de la maladie ; de rechercher les manifestations extra-articulaires ; de rechercher les facteurs de risque cardio-vasculaires ; d évaluer le handicap ; d évaluer l atteinte structurale en imagerie ; et d estimer son pronostic. L évaluation initiale de la PR débutante comprend les paramètres cliniques et biologiques permettant d apprécier l activité de la maladie : le nombre d articulations gonflées (NAG) ; le nombre d articulations douloureuses (NAD) ; l existence d une raideur matinale ; la vitesse de sédimentation (VS), le taux de protéine C réactive (CRP) ; la mesure de l intensité de la douleur ; la mesure de l activité globale de la PR par le patient à l aide de l échelle visuelle analogique (EVA) (annexe 3). Certains des éléments ci-dessus sont nécessaires pour le calcul du Disease Activity Score 28 (DAS 28, cf. annexe 4) 21, 22, qui est recommandé (grade C). Il est conseillé d évaluer le handicap fonctionnel, par exemple par le Health 23, 24 Assessment Questionnaire (HAQ ; cf. annexe 5) (grade handicap fonctionnel reflète essentiellement l activité de la PR. C). À ce stade, le Il est également recommandé de rechercher les manifestations extra-articulaires (ténosynovites, nodules rhumatoïdes, vascularite, syndrome sec, syndrome de Raynaud, etc.). Le bilan d imagerie initial sert de référence pour suivre l évolution. La PR étant un facteur de risque de morbidité et de mortalité cardio-vasculaire, il est recommandé d évaluer les autres facteurs de risque cardio-vasculaires. 19

20 7. Facteurs pronostiques et de sévérité de la polyarthrite rhumatoïde initiale La sévérité de la PR initiale se définit par la présence d un handicap fonctionnel ou par l existence ou la progression de lésions structurales en imagerie ou par l existence de manifestations systémiques. Un seul de ces critères suffit. Au sein du faisceau d arguments cliniques, biologiques et d imagerie qui permet d établir le diagnostic, la présence précoce de l un des éléments suivants constitue un facteur de mauvais pronostic en cas de PR initiale : Pour le pronostic structural : un syndrome inflammatoire biologique intense et persistant, la présence du FR IgM, la présence d anticorps antiprotéines/peptides citrullinés, des érosions précoces en imagerie (grade C) ; Pour le pronostic fonctionnel : un score HAQ supérieur ou égal à 0,5, une maladie active (grade C) définie par exemple par un score du DAS 28 supérieur à 3,2, des érosions précoces en imagerie (grade C) ; Pour le pronostic vital : les manifestations systémiques sont rares au début, mais sont de mauvais pronostic vital. Les facteurs de mauvais pronostic sont un élément important dans le choix d une stratégie thérapeutique de fond. 20

21 8. Définition d une polyarthrite rhumatoïde «active», «en rémission», «sévère», «évolutive» ou «grave» Compte tenu de leur mention dans les résumés des caractéristiques des produits (AMM) et de leur utilisation possible comme critères d exonération du ticket modérateur dans le cadre des affections de longue durée, les définitions suivantes sont proposées PR active L activité de la PR s évalue habituellement en utilisant le DAS 28 (annexe 6) 25. Le DAS 28 est recommandé en pratique courante bien que certaines localisations, telles que les hanches, les avant-pieds et les chevilles, ne soient pas prises en compte. Ces atteintes doivent être prises en compte lorsqu elles sont exclusives ou prédominantes : une PR en rémission se définit par un score de DAS 28 < 2,6 ; une PR de faible niveau d activité se définit par un score de DAS 28 3,2 et > 2,6; une PR «active» se définit par un score de DAS 28 > 3,2 ; une PR «modérément active» se définit par un score de DAS 28 > 3,2 et 5,1; une PR «très active» se définit par un score de DAS 28 > 5,1. D autres scores plus simples à calculer ont été développés et peuvent être utilisés : le SDAI (Simplified Disease Activity Index)et le CDAI (Clinical Disease Activity Index)(annexe 7) PR sévère Une PR sévère se définit par l existence d un handicap fonctionnel mesuré par le HAQ ( 0,5), ou par l existence ou la progression de lésions structurales en imagerie, ou par l existence de manifestations systémiques. Un seul critère suffit PR évolutive 21

22 Une PR évolutive se définit comme une PR active ou avec une progression structurale oufonctionnelle dans le temps PR grave Une PR grave est une PR sévère ou justifiant pour son contrôle un traitement de fond continu. Résumé des recommandations : Le diagnostic et la prise en charge de la polyarthrite rhumatoïde doit se faire par un rhumatologue qui sera le chef d orchestre pour coordonner cette prise en charge. L éducation et l information du patient atteint de polyarthrite rhumatoïde sont essentielles pour définir la meilleure stratégie de prise en charge et obtenir l adhésion du patient. Une fois le diagnostic de PR débutante posé, le bilan d activité et les facteurs de mauvais pronostic doivent être recherchés. Accord professionnel 22

23 9. Traitement 9.1. Principes généraux Les objectifs du traitement actuel de la PR sont le contrôle de la douleur et de l inflammation articulaire, mais surtout la prévention ou la limitation des lésions structurales articulaires, facteur essentiel influant sur la qualité de vie, le maintien de la fonction et de l insertion socioprofessionnelle 29. Dès lors, la rémission clinique, ou au moins le plus petit niveau d activité de la maladie doit être un des objectifs prioritaires pour le clinicien, condition nécessaire mais non suffisante pour assurer une évolution favorable à long terme. Les moyens thérapeutiques utilisés dans la PR comportent les traitements médicamenteux généraux et locaux, l information du malade, la réadaptation fonctionnelle et les appareillages, l approche médico-psychologique et la chirurgie. Le traitement médicamenteux de la PR comporte d'une part des thérapeutiques à visée symptomatique (antalgiques, anti-inflammatoires non stéroïdiens, corticoïdes), d'autre part des traitements dits de fond susceptibles de freiner l évolution de la maladie, notamment la progression des lésions radiographiques. Résumé des recommandations : Le premier objectif du traitement de la polyarthrite rhumatoïde est la rémission ou au moins un état de faible activité de la maladie (grade A, niveau 1b). L abrogation de l inflammation est la voie la plus importante pour atteindre cet objectif (grade D). Le traitement doit être adapté en fonction d indices de mesure de l activité de la maladie mesurés et documentés au moins tous les 1 à 3 mois jusqu à atteinte de l objectif (grade A, niveau 1b). Un traitement de fond doit être démarré le plus tôt possible dès que le diagnostic de polyarthrite rhumatoïde est fait (grade A, niveau 1a). 23

24 9.2. Traitements symptomatiques Les traitements symptomatiques utilisés dans la prie en charge de la PR sont résumés dans l annexe 8 avec leurs présentation et posologie Antalgiques Classification des antalgiques La classification OMS permet de classer les antalgiques suivant leur puissance d action afin d adapter le traitement à l intensité des douleurs (Annexe 9) 30. Il existe trois niveaux : le niveau I correspond à une douleur modérée et fait appel à un antalgique simple de type paracétamol ; le niveau II représente une douleur forte nécessitant l utilisation d opiacés faibles (codéine, dextropropoxyphène) ; le niveau III correspond à une douleur intense nécessitant l utilisation de morphiniques Antalgiques de niveau I On peut les classer en deux groupes : les antalgiques antipyrétiques et les antalgiques antipyrétiques anti-inflammatoires. Le paracétamol est l antalgique de référence. La puissance antalgique est comparable à celle de l aspirine. Le délai d action est d environ 1 heure et la durée de l antalgie entre 4 et 6 heures. La posologie recommandée est de 0,5 à 1 g par prise toutes les 4 à 6 heures. La dose maximale est de 4 g/j ; celle-ci doit être diminuée en cas d insuffisance hépatique ou rénale. Les antalgiques antipyrétiques anti-inflammatoires comprennent les salicylés (dont l aspirine) et les AINS. Leur activité antalgique résulte d une inhibition de la synthèse des prostaglandines par la réduction de l activité des cyclo-oxygénases périphériques et centrales. 24

25 Le chef de file des salicylés est représenté par l aspirine. Il existe des formes hydrosolubles et effervescentes,leur délai d action est compris entre 3 et 4 heures et la durée de l antalgie entre 8 et 12 heures. L antalgie apparaît dès 400 mg avec un plafond à 1 g. La dose maximale est de 4 g/j. L activité anti-inflammatoire n apparaît qu à partir de 3 g/j. En dehors des effets ulcérigènes, hyperuricémiants et des réactions d hypersensibilité, l aspirine allonge le temps de saignement dès 150 mg/j, pendant 6 à 8 jours. Parmi les AINS, seules certaines molécules ont reçu l indication spécifique «antalgique» pour les douleurs modérées à intenses : il s agit de l ibuprofène, du fénoprofène et du kétoprofène. Leur effet antalgique dure 4 à 8 heures et plafonne à partir de 400 mg pour l ibuprofène et 100 mg pour le kétoprofène. Les AINS «antalgiques» ne doivent jamais être utilisés en association à d autres AINS. Leur prescription impose de surveiller et de prévenir la survenue d effets secondaires potentiellement graves, d autant plus chez le sujet âgé (complications hépatiques, gastro-intestinales, allergiques, hématologiques et rénales). Le paracétamol est fréquemment utilisé en association avec les AINS. En effet, leurs mécanismes d action différents permettent, lors d une utilisation conjointe, une réduction des doses et de la toxicité Antalgiques de niveau II Les opiacés faibles sont essentiellement représentés par la codéine et le tramadol. - La codéine est métabolisée au niveau hépatique soit en dérivés glycuronés, soit en morphine (10 p. 100). Elle est utilisée en association au paracétamol. À partir de 20 mg, la codéine présente une antalgie additive avec 400 à 500 mg de paracétamol. La posologie habituelle est de 3 comprimés par jour avec un maximum de six. Les effets secondaires (nausées, somnolence, constipation) sont assez fréquents lorsque la dose dépasse 100 à 120 mg/j et limitent la prescription au long cours. La dépendance n existe qu aux doses suprathérapeutiques. - Le dextropropoxyphène a été retiré dumarché Marocain. 25

26 - Le chlorydrate de tramadol est un antalgique central dont l efficacité est due à la synergie entre un effet opioïde et mono-aminergique central. Il a une action similaire au dextropropoxyphène avec un moindre risque de dépendance ; cependant, il sera utilisé avec prudence chez les patients dépendants des opioïdes. Il peut induire des nausées, une somnolence ou des vertiges. Il est commercialisé sous forme de comprimés de 50 mg et de suppositoires de 100 mg. La dose habituelle est de 150 mg par jour Antalgiques de niveau III (opiacés forts) L utilisation de la buprénorphine est limitée par l existence d une posologie plafond. Elle peut cependant être utilisée par voie parentérale (IM, IV ou SC), essentiellement à l hôpital, car il faut surveiller le risque de survenue d une dépression respiratoire. Une ampoule à 0,3 mg induit une analgésie en 10 à 20 minutes qui dure 6 à 8 heures. La voie sublinguale sous forme de glossettes à 0,2 mg présente un intérêt dans le cadre de la prévention de la douleur lors d un soin douloureux. La posologie sera d un à 3 comprimés par jour. Les agonistes purs correspondent aux morphiniques (stupéfiants, ordonnance sécurisée). Plusieurs formes sont disponibles selon la voie d administration : par voie orale : le sulfate de morphine. L adaptation des doses de morphine en ambulatoire est d autant plus facile qu il existe actuellement de nombreuses formes : le sulfate de morphine à action rapide 10 et 20 mg est utile pour initier un traitement par morphine. Il permet de définir la posologie minimale efficace. Il peut également être utilisé pour compléter un traitement par morphine LP et peut être utilisé en cas d accès douloureux transitoire. La posologie de départ est en général de 60 mg/j en six prises (10 mg/4 h). Si la douleur n est pas contrôlée, il faut augmenter la posologie journalière de morphine d environ 50 p. 100 soit en diminuant l intervalle entre les prises, soit en augmentant la dose à chaque prise. Le sulfate de morphine LP sur 12 heures (10, 30, 60, 100 et 200 mg) permet une administration biquotidienne et une adaptation souple de la posologie. Le sulfate de morphine LP sur 24 heures 20, 50 et 100 mg a l avantage, après adaptation de la posologie, d une prise quotidienne unique, en général le matin à 8 heures (il n est pas commercialisé au Maroc). Il faut débuter le traitement à 50 mg/j, 26

27 puis augmenter de 20 mg tous les 1 à 3 jours. Pour le sujet âgé, la dose quotidienne de départ est de 20 mg ; par voie transdermique : le fentanyl 25, 50 et 75 µg/hstupéfiant prescrit sur carnet à souche : règle des 7 jours). Il faut débuter le traitement par 25 mg/h, puis augmenter les doses par palier de 25 mg toutes les 72 heures jusqu à obtenir l antalgie. Il faut changer le dispositif toutes les 72 heures; Médicaments co-analgésiques Ces produits de structure chimique différente peuvent être utilisés soit pour traiter des types spécifiques de douleur, soit en association avec les analgésiques pour améliorer le confort des patients. Bien que n étant pas de vrais antalgiques au sens pharmacologique, ces médicaments peuvent participer à la diminution des douleurs. -Les antidépresseurs tricycliques ont une action antalgique propre, probablement centrale, spinale ou supraspinale. Les antidépresseurs tricycliques, inhibiteurs des mono-amines, possèdent l action antalgique la plus efficace. Ce sont surtout la clomipramine 25mget l amitriptyline 25 mg. Les doses utilisées pour obtenir l effet antalgique sont inférieures aux doses antidépressives. Le début et l arrêt du traitement doivent être progressifs. L action apparaît à partir du septième jour. Une seule prise est possible, le matin pour la clomipramine et le soir pour l amitriptyline. La survenue fréquente d effets secondaires (sécheresse buccale, constipation, somnolence diurne, asthénie et confusion mentale chez le sujet âgé) en limite souvent l utilisation et impose de débuter à doses faibles. L amitriptyline à la dose de 5 à 25 mg/j constitue le traitement de première intention. -Les anti-épileptiques correspondent au clonazépam Actuellement moins utilisé du fait de la commercialisation de la gabapentine 300 mget de la prégabaline 75 et 150 mg. L initialisation du traitement doit, dans tous les cas, être progressive. La somnolence fréquemment rapportée pour le clonazépam en limite l utilisation. Au cours du traitement par gabapentine peuvent survenir des convulsions, des ataxies, des vertiges, des asthénies, des céphalées, des nausées et une somnolence. Ce traitement est malgré tout mieux toléré chez la majorité des patients. Il faut espacer la prise de 2 heures avec les topiques gastro-intestinaux. Le traitement débute à 600 mg le premier jour et la posologie est augmentée de 300 mg 27

28 chaque jour. La prégabaline est mieux tolérée et ne nécessite pas de surveillance particulière. Le traitement débute à 150 mg le premier jour et la posologie est augmentée à 300 mg après 8 à 15 jours Antalgiques locaux Lidocaïne + Prilocaïne Disponible en patch et en crème à 5 p. 100, est un mélange à concentration égale de lidocaïne et de prilocaïne. Elle est utilisée pour la prévention de la douleur lors d actes de ponction veineuse ou sous-cutanée, lors de chirurgie dermatologique superficielle ou avant une biopsie Capsaïcine La capsaicine, agent piquant de plusieurs épices, possède une action activatrice des fibres nociceptives de type C. Cette action rend compte de la sensation de brûlure observée lors d une application cutanée unique de capsaïcine. Lors d applications locales répétées, la capsaïcine provoque une désensibilisation des fibres nociceptives, une raréfaction en neuromédiateurs et un blocage de la conduction nerveuse. L efficacité de la capsaïcine en crème à des concentrations allant de 0,025 à 0,075 p. 100 a été prouvée par des études contrôlées pour le traitement de certaines douleurs neuropathiques Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) Les AINS utilisés dans la PR sont nombreux, ils sont très utiles à court terme du fait de leur effet à la fois anti-inflammatoire et antalgique (Annexe 10). Cet effet est dû principalement à l inhibition de la cycloxygénase. Il n y a pas de hiérarchie entre les AINS au cours de la PR. Généralement, différents AINS sont essayés jusqu à ce que les symptômes soient contrôlés. On peut proposer soit des dérivés propioniques (kétoprofène, naproxène, ibuprofène), des indoliques (indométacine), des arylacétiques (diclofènac), des oxicams (piroxicam, ténoxicam, méloxicam). On utilise volontiers des formes retard qui permettent de limiter le nombre de prises quotidiennes. 28

29 Les coxibs sont des inhibiteurs sélectifs de la cyclo-oxygénase (COX) de type 2 c est à dire qu ils possèdent l effet antalgique et anti-inflammatoire des AINS mais pas l effet inhibiteur sur la COX-1 qui est responsable de l effet antiagrégant plaquettaire et de l effet délétère sur la muqueuse digestive 31. La plupart des AINS classiques ont obtenu une AMM dans la PR établie, mais n ont pas été récemment évalués dans cette maladie. Les études récentes évaluant les AINS dans la PR concernent essentiellement les Coxibs Indications Les AINS (coxib inclus) sont des médicaments symptomatiques, utiles pour traiter la douleur et la raideur notamment matinale (grade A). Dans la PR, ils peuvent être prescrits en association aux traitements de fond, si ceux-ci ne permettent pas de contrôler complètement la douleur et la raideur.les AINS ne peuvent être prescrits seuls que dans les PR séquellaires non actives et non évolutives. Il n est pas possible de recommander une molécule plus qu une autre Précautions Il est recommandé de prescrire les AINS (coxib inclus) en tenant compte de leurs effets indésirables possibles 33. Il est nécessaire de prescrire ces médicaments : possible ; à la posologie minimale efficace et pendant la durée la plus brève en évaluant le rapport bénéfice/risque pour chaque patient, particulièrement chez les sujets de plus de 65 ans ayant des comorbidités (insuffisance cardiaque, insuffisance rénale, HTA, consommation de tabac, diabète, dyslipidémie, antécédent d ulcère gastro-duodénal), en associant si nécessaire des mesures préventives, notamment digestives Corticoïdes Indications La corticothérapie par voie générale est efficace sur les symptômes de la PR et notamment sur la douleur, la raideur et l inflammation articulaire ou ténosynoviale (grade A) 35. À l inverse de la PR débutante où un effet structural modeste a été 29

30 démontré, il n y a pas de données disponibles qui permettent de démontrer une efficacité structurale de la corticothérapie dans la PR en phase d état 36. La corticothérapie a des effets indésirables constants à moyen et long terme, notamment de type cardio-vasculaire, métabolique et osseux, augmentant à long terme la morbidité en particulier cardio-vasculaire, voire la mortalité (grade B). En tenant compte de ces éléments, dans la PR la corticothérapie par voie générale peut être proposée : soit à faible dose et de manière transitoire pour contrôler les symptômes articulaires de la maladie en cas de PR active, en attendant l efficacité des traitements de fond, ou lors d une poussée expliquée par un événement intercurrent (stress, etc.). Elle doit alors toujours être prescrite en association aux traitements de fond ; soit plus rarement à visée palliative, à faible dose de manière plus prolongée, avec ou sans traitement de fond, en cas de contre-indication aux traitements de fond classiques et aux biothérapies, aux AINS ou en cas d échec de la plupart de ces traitements ; soit à posologie modérée ou élevée en cas de manifestations extraarticulaires systémiques : vascularite ou atteinte pleuro-pulmonaire cardiaque ou neurologique Molécule utilisée, posologie, fractionnement Il est recommandé d utiliser dans la polyarthrite rhumatoïde une corticothérapie à demi-vie courte par voie orale telle que la prednisone ou ses dérivés (accord professionnel). Il est fortement recommandé d utiliser la posologie minimale efficace qui, à titre d indication, peut être au maximum : en attendant l efficacité d un traitement de fond ou en cas de survenue d une poussée : 0,2 mg/kg/j ; en cas de traitement au long cours : 0,15 mg/kg/j ; 30

31 en cas de manifestations cliniques extra-articulaires systémiques (vascularite ou atteinte pleuro-pulmonaire cardiaque ou neurologique) : 0,5 à 1 mg/kg/jour. Il est habituellement recommandé d utiliser la corticothérapie orale en dose unique le matin, pour respecter le rythme nycthéméral du cortisol. Dans certains cas, la prédominance nocturne ou matinale des symptômes justifie le fractionnement de la corticothérapie journalière en une dose matinale et une dose vespérale Durée La durée de la corticothérapie générale doit toujours être la plus courte possible, en tenant compte de l indication retenue. Il est recommandé de toujours envisager une réduction progressive de la posologie avec comme objectif un sevrage complet. Si la corticothérapie générale est retenue pour le traitement des symptômes articulaires inflammatoires, dans l attente de l effet du traitement de fond, la durée de la corticothérapie doit être de 2 à 6 mois au maximum. En cas de corticodépendance (qui peut être définie comme une impossibilité de diminuer la posologie sans réactivation de la maladie sous un seuil de 0,1 à 0,15 mg/kg/j d équivalent prednisone), il est fortement recommandé d envisager une modification du traitement de fond pour permettre la réduction de cette corticothérapie Mesure à associer Dans la PR, les mesures associées à une corticothérapie générale correspondent aux mesures de toute corticothérapie au long cours. Il est fortement recommandé de mettre en place dès l instauration de la corticothérapie des mesures hygiénodiététiques permettant de limiter les risques cardio-vasculaires, métaboliques et osseux. Au plan osseux, en cas de mise en place d une corticothérapie supérieure à 7,5 mg/j de prednisone pour une durée minimale de 3 mois, il est recommandé d effectuer 31

32 une ostéodensitométrie dont les résultats orienteront la stratégie thérapeutique et de se référer aux recommandations de l Afssaps sur le traitement de l ostéoporose cortisonique. Il n y a pas d intérêt à associer systématiquement des inhibiteurs de la pompe à protons à une corticothérapie Bolus de corticoïdes Il n y a généralement pas d indication de corticothérapie par voie parentérale dans la PR. Cependant, de fortes doses de corticoïdes en perfusion (bolus de méthylprednisolone de 250 à mg) (grade C), voire en intramusculaire, peuvent être indiquées : soit en cas de poussée inflammatoire importante (grade C) afin de limiter la corticothérapie orale quotidienne ; soit en cas de manifestations systémiques extra-articulaires sévères. 32

33 Résumé des recommandations : L adjonction de glucocorticoïdes à faible dose est bénéfique au début du traitement mais doit être arrêtée aussi vite que l état clinique du patient le permet (grade A, niveau 1a). En cas de corticodépendance (qui peut être définie comme une impossibilité de diminuer la posologie sans réactivation de la maladie sous un seuil de 0,1 à 0,15 mg/kg/j d équivalent prednisone), il est fortement recommandé d envisager une modification du traitement de fond pour permettre la réduction de cette corticothérapie (grade B). Dans la PR, les mesures associées à une corticothérapie générale correspondent aux mesures de toute corticothérapie au long cours. Il est fortement recommandé de mettre en place dès l instauration de la corticothérapie des mesures hygiéno-diététiques permettant de limiter les risques cardio-vasculaires, métaboliques et osseux. De fortes doses de corticoïdes en perfusion (bolus de méthylprednisolone de 250 à mg) voire en intramusculaire, peuvent être indiquées soit en cas de poussée inflammatoire importante (grade C) afin de limiter la corticothérapie orale quotidienne ; soit en cas de manifestations systémiques extra-articulaires sévères (grade C) Traitements de fond Données générales On attribue le terme de traitement de fond de la PR à un médicament ayant un effet symptomatique retardé et théoriquement un effet sur l évolution de la maladie, notamment sur la progression radiographique articulaire. Les Anglosaxons utilisent le terme de «DMARD» pour «Disease Modifying Anti Rheumatic Drug» pour qualifier un traitement de fond de la PR. Les principaux traitements de fond utilisés dans la PR et disposant d une indication dans la PR sont actuellement le méthotrexate, le léflunomide, la sulfasalazine, les antipaludéens de synthèse, les sels d or, ou la ciclosporine ou rarement des 33

34 médicaments immunosuppresseurs tels que l azathioprine, le cyclophosphamide à faible doses (Annexe 11). Ces traitements de fond sont appelés traitements de fond dits «classiques» par opposition aux biothérapies telles que les anti-tnf alfa qui sont également des traitements de fond de la PR mais apparus plus récemment et disposant également d indications dans la PR. Les biothérapies sont issues de l évolution des connaissances immunopathologiques des 30 dernières années, ces molécules récentes ouvrent actuellement des perspectives thérapeutiques nouvelles et variées. Ces agents biologiques comprennent des récepteurs solubles du TNF (étanercept) des anticorps monoclonaux dirigés contre le TNF alpha (infliximab) ou (adalimumab) ou le Lymphocyte B (rituximab) un inhibiteur du récepteur de l IL1 (Anakinra) un inhibiteur de la costimulation lymphocytaire (abatacept) et un inhibiteur du récepteur de l IL6 (Tociluzimab). L efficacité clinique des traitements de fond de la PR a été appréciée dans la plupart des cas dans des études contrôlées randomisées sur des périodes de six mois étant donné l effet retardé de ces médicaments. Pour les plus anciens de ces traitements, les méthodologies utilisées sont souvent discutables ce qui fait qu il est difficile d affirmer que les posologies utilisées sont les plus adaptées. Actuellement, l évaluation clinique des traitements de fond de la PR est parfaitement codifiée et repose soit sur les critères de l American College of Rheumatology (ACR) et l on parle de patients répondeurs ACR 20 %, ACR 50 %, ou ACR 70 %, en fonction de l importance de cette réponse, soit sur les critères européens de l EULAR (European League Against Rheumatism) basés sur le score d activité DAS (Disease Activity Score). L incapacité fonctionnelle est également évaluée par l indice HAQ (Health Assessment Questionnaire), et la qualité de vie par le score SF-36. L efficacité à long terme des traitements de fond de la PR sera évaluée sur le long terme thérapeutique, sur la survenue de rémission (réponse ACR maintenue ou réponse ACR 90 %, DAS 28 2,6) et sur l effet structural (scores de Sharp modifié et de Larsen) Traitements de fond classiques Méthotrexate 34

35 Présentation METHOTREXATE 2,5 mg, comprimés (non disponible au Maroc) METHOTREXATE 5 mg, solution injectable METHOTREXATE 25 mg, solution injectable METHOTREXATE 10 mg/ml, solution injectable en seringue pré-remplie (0,75 ml- 1 ml - 1,5 ml - 2 ml- 2,5 ml) (non disponible au Maroc) Le méthotrexate (MTX) est un antimétabolite. C est un analogue de l acide folique qui inhibe la dihydrofolate réductase en se liant de façon réversible à cette enzyme, bloquant la synthèse de l ADN 37. Son antidote est l acide folinique. Il est utilisé en cancérologie depuis de nombreuses années à forte dose et a été employé plus récemment dans la PR à posologie beaucoup plus faible. Le méthotrexate est le traitement de fond de référence de la polyarthrite rhumatoïde 38, Posologie : La posologie recommandée est de 7,5 à 15 mg par semaine. L instauration du traitement doit être effectuée de façon progressive par paliers de 2,5 à 5 mg/semaine durant 4 à 6 semaines. En cas d inefficacité du traitement ou d échec partiel, il est possible d augmenter la posologie par paliers de 2,5 à 5 mg/mois à partir du 3eme mois de traitement sans dépasser 25 mg/semaine. A l initiation, la voie orale est privilégiée en première intention. Le passage à la voie IM ou sous cutanée est à envisager en cas de mauvaise observance, d efficacité partielle, d intolérance digestive ou de non disponibilité (c est le cas au Maroc ou la voie orale n est pas commercialisée) Efficacité et tolérance : L efficacité clinique du MTX est prouvée versus placebo dans le traitement de la PR établie (niveau de preuve 1) 40,

36 Il n a pas été mis en évidence de différence sur l efficacité clinique entre le Méthotrexate et le léflunomide (niveau de preuve 1). L efficacité structurale de MTX est prouvée versus placebo (niveau de preuve 2). Sur des études de faible qualité méthodologique, le MTX a démontré une efficacité structurale supérieure versus d autres DMARDs : AZA (niveau de preuve 3), DP (niveau de preuve 4), AUR (niveau de preuve 3). On ne peut pas conclure sur la différence d efficacité structurale du MTX versus SdO (niveau de preuve 4). Les études n ont pas mis en évidence de supériorité du MTX versus LEF sur la progression radiographique à 12 mois (niveau de preuve 1). Deux études récentes suggèrent un gain d efficacité en passant à une forme parentérale en cas de réponse insuffisante à une forme orale (niveau de preuve 2) et (niveau de preuve 3) MTX en association aux anti-tnf: En se référant à la section qui traite de l efficacité des biothérapies versus placebo et versus autres DMARDS, l ensemble des études disponibles montrent une supériorité de l association MTX + anti-tnf (adalimumab, étanercept, infliximab) par rapport à l efficacité des anti-tnf lorsqu ils sont utilisés en monothérapie Tolérance : Le RCP ne hiérarchise pas les effets secondaires en termes de fréquence. L élévation des transaminases est la principale cause d arrêt de traitement (niveau de preuve 1) 43. Les examens complémentaires à réaliser impérativement à l initiation du méthotrexate sont l hémogramme, les transaminases, la créatinine avec mesure de la clairance et la radiographie du thorax. Il est également souhaitable de réaliser des sérologies des hépatites B et C et un dosage de l albuminémie. En cas d antécédents ou de symptômes respiratoires, il est conseillé de réaliser une EFR (exploration fonctionnelle respiratoire) avec mesure de la DLCO (capacité de diffusion pulmonaire de l oxyde de carbone). 36

37 La surveillance du traitement est clinique et biologique. Le patient doit être parfaitement informé oralement et si possible par écrit des risques potentiels du traitement et notamment de l effet secondaire respiratoire. Un bilan biologique tous les mois au cours des trois premiers mois, puis toutes les 4 à 12 semaines est conseillé. Les examens complémentaires à réaliser impérativement dans le cadre du suivi d un traitement par méthotrexate dans la PR sont l hémogramme, les transaminases et la créatininémie 44, 45. Les effets secondaires les plus fréquents sont digestifs avec des nausées après la prise de méthotrexate. Une cytolyse hépatique peut compliquer la prise de méthotrexate. Elle est dose dépendante. On ne retient son caractère pathologique que si les transaminases sont supérieures à au moins deux fois la limite supérieure de la normale. En pratique, une augmentation des transaminases à plus de trois fois la normale nécessite l interruption transitoire du traitement. Dans la majorité des cas le traitement peut être repris dès normalisation à une posologie plus basse. Une supplémentation en folates peut être proposée pour limiter les effets secondaires. En pratique, l acide folique peut être prescrit à une posologie minimale de 5mg en une prise hebdomadaire, à distance de la prise du méthotrexate 46, 47. Une biopsie hépatique doit être réalisée chez des patients traités par méthotrexate avec succès mais ayant de façon persistante une augmentation des transaminases ou une hypoalbuminémie. Une leucopénie, une thrombocytopénie, une anémie et plus rarement une pancytopénie peuvent survenir à tout moment, y compris dès la première prise de méthotrexate. En cas, d effets indésirables particulièrement sévères, notamment hématologiques, l acide folinique peut être utilisé. La pneumopathie interstitielle hypoxémiante est rare (2,2 à 7,7 %) mais grave engageant le pronostic vital. La prise en charge est une urgence. Cette pneumopathie se traduit par une toux sèche, une dyspnée et de la fièvre d apparition rapide. Le bilan radiographique montre un syndrome interstitiel bilatéral qui est précisé par un scanner thoracique en coupes fines. Le lavage broncho-alvéolaire est indispensable. Il montre une alvéolite lymphocytaire avec prédominance de lymphocytes T CD4 et surtout il permet d éliminer une surinfection bactérienne ou à germes opportunistes (liquide renfermant une majorité de polynucléaires). Le traitement de la pneumopathie induite par le méthotrexate comporte, outre l arrêt définitif du méthotrexate, une corticothérapie massive sous forme de bolus intraveineux et une oxygénothérapie voire une réanimation. 37

38 Le méthotexate est tératogène d où l importance d une contraception systématique chez les femmes en âge de procréer. Pour un homme et plus encore pour une femme, il est recommandé d arrêter le méthotrexate 3 mois avant la conception. L allaitement est également contre-indiqué. Enfin, l association avec le triméthoprime sulfaméthoxazole est contre-indiquée alors que les AINS ne sont plus une contre-indication. Modalités de prescription du MTX (Recommandations ACR ) Contre-indications Infections bactériennes actives. Si atteinte pulmonaire clinique (poumon rhumatoïde) Neutropénie (< 3 000), Syndrome de Felty. Thrombopénie (< ) ATCD de myélodysplasie ou lymphome (< 5 ans) Clearance rénale < 30 ml/mn Transaminases > 2 N (CI relative) Hépatites virales actives aiguës Hépatites virales chroniques B (Child C) ou C (Child B-C) Bilan initial Hémogramme, transaminases, créatininémie Sérologies VHB, VHC Vaccination Antigrippale. Anti-pneumococcique. Surveillance Toutes les 2 à 4 semaines (< 3 mois) Puis, toutes les 8 à 12 semaines (3 6 mois) Puis, toutes les 12 semaines en moyenne (> 6 mois) 38

39 Résumé des recommandations : Le méthotrexate est la pierre angulaire du traitement de la polyarthrite rhumatoïde (grade A, niveau 1a). Si le méthotrexate est contre-indiqué ou non supporté (intolérance), on pourra avoir recours à l une des molécules suivantes : sulfasalazine, leflunomide ou sels d or (grade A, niveau 1a). L évaluation d un patient pour lequel est envisagé l introduction d un traitement par méthotrexate devrait inclure la recherche clinique des principaux facteurs de risque de toxicité du méthotrexate (dont l intoxication alcoolique), l éducation du patient, les dosages biologiques des transaminases, albuminémie, créatininémie et hémogramme, ainsi que l obtention d une radiographie de thorax (clichés de moins de 1 an). On peut y associer la recherche des sérologies virales pour le VIH, les virus de l hépatite B et C ainsi que le dosage de la glycémie à jeun, le profil lipidique et un test de grossesse (Grade C, niveau 4). Le MTX per os devrait être initié à la dose de 10 à 15 mg/semaine. La posologie peut être augmentée de 5 mg toutes les 2 à 4 semaines jusqu à 20 à 30 mg/s en fonction de la réponse clinique et de la tolérance. L administration parentérale pourrait être envisagée en cas de réponse clinique insuffisante, d intolérance ou de non disponibilité (Grade B, niveau 2b). La prescription d au moins 5 mg d acide folique par semaine est fortement recommandée (Grade A, niveau 1a). Lors de l initiation du MTX ou d une augmentation de posologie, le dosage des TGP avec ou sans TGO, de la créatininémie et de l hémogramme devrait être réalisé toutes les 4 à 6 semaines jusqu à obtention d une dose stable, puis tous les 1 à 3 mois ensuite. La recherche de facteurs de risque et l évaluation clinique de la tolérance devraient être réalisées à chaque visite (Grade C, niveau 4). Le MTX devrait être interrompu devant toute augmentation confirmée des TGP à plus de 3 fois la normale supérieure du laboratoire ; le MTX pouvant être repris à doses plus faibles après normalisation. En cas d augmentation persistante des TGP sans dépasser 3 fois la normale supérieure du laboratoire, la dose de MTX devrait être réduite. Des explorations diagnostiques complémentaires peuvent être envisagées en cas d élévation persistante des TGP à plus de 3 fois la normale supérieure malgré l arrêt du MTX (Grade C, niveau2b). Le MTX peut être poursuivi en période péri-opératoire chez les sujets ayant une PR et justifiant notamment une chirurgie de type orthopédique (Grade B, niveau 1b). Le MTX devrait être interrompu au moins 3 mois préalablement à tout souhait de grossesse chez les hommes et chez les femmes. Le MTX ne doit pas être utilisé au cours de la grossesse ou de l allaitement (Grade C, niveau 4) 39

40 Leflunomide 10 mg, comprimé pelliculé (Non disponible au Maroc) 20 mg, comprimé pelliculé 100 mg, comprimé pelliculé Le LEF est un antimétabolite qui inhibe la synthèse de novo des pyrimidines de façon sélective en bloquant une enzyme (dihydro-orotate déshydrogénase). Il agit donc en inhibant la prolifération lymphocytaire T dans la PR active en bloquant la synthèse d ADN et le cycle cellulaire. Les posologies utilisées dans la PR sont de 20 mg/j en une prise per os. Le RCP indique une posologie de 10 à 20 mg/j dans la PR et préconise une dose de charge de 100 mg/j pendant 3 jours pour accélérer l efficacité du produit. Un consensus international recommande de ne plus débuter le traitement par une dose de charge Indications Le léflunomide est indiqué chez l adulte dans la polyarthrite rhumatoïde active, en tant que traitement de fond, Posologie Le traitement par le léflunomide doit être débuté par une dose de charge de 100 mg administrée une fois par jour pendant 3 jours. La dose d'entretien recommandée est de 10 à 20 mg de léflunomide une fois par jour. L effet thérapeutique commence habituellement après 4 à 6 semaines et peut s améliorer par la suite jusqu à 4 à 6 mois de traitement. Aucun ajustement posologique n est recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale légère. Aucun ajustement de la dose n'est requis chez les sujets de plus de 65 ans. 40

41 Les ALAT (SGPT) et la numération globulaire complète, comportant une numération et une formule leucocytaire et une numération plaquettaire, doivent être contrôlées en même temps et avec la même régularité : Avant le début du traitement par le léflunomide, Toutes les 2 semaines pendant les 6 premiers mois de traitement, et Ensuite toutes les 8 semaines. Le médicament ne doit être prescrit que par des médecins spécialistes ayant une bonne expérience dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde et du rhumatisme psoriasique Efficacité L efficacité clinique du LEF est démontrée 49, 50 : Versusplacebo dans la PR établie (niveau de preuve 1) ; comparé aux autres DMARDs (niveau de preuve 1). Versus MTX, l efficacité du LEF n est pas différente sur 5 des 6 critères OMERACT disponibles à 6 mois (EVA activité maladie patient est en faveur du LEF). À 24 mois, le LEF est supérieur au MTX sur le HAQ. Versus SSZ, l efficacité du LEF n est pas différente sur 5 des 8 critères OMERACT à 6 mois. L EVA douleur et le HAQ sont en faveur du LEF, tandis que la VS est en faveur de la SSZ. Une supériorité du LEF sur la SSZ apparaît à 2 ans sur les critères ACR 20 et 50, sur le NAD, NAG, EVA activité maladie patient et médecin, le HAQ. L efficacité structurale du LEF : est démontrée à 1 an versus placebo (niveau de preuve 1) ; il n est pas mis en évidence de différence significative : par rapport au MTX jusqu à 2 ans (niveau de preuve 1) ; preuve 3). par rapport à la SSZ à 1 an (niveau de preuve 1) et à 2 ans (niveau de 41

42 Tolérance. Les effets indésirables suivants sont considérés comme fréquents dans la RCP : leucopénie, réactions allergiques modérées, anorexie, amaigrissement (généralement non significatif), augmentation modérée de la pression artérielle, diarrhées, nausées, vomissements, lésions de la muqueuse buccale, douleurs abdominales, élévation des transaminases, asthénie, alopécie. Par rapport aux autres DMARDs, il n existe pas de différence de tolérance versus SSZ (niveau de preuve 1). La fréquence d arrêt pour effets secondaires est plus élevée dans le bras LEF versus MTX (niveau de preuve 1) Étude à long terme Une seule étude a démontré que l efficacité clinique du LEF est maintenue à long terme(5 ans) (niveau de preuve 3) Place dans la stratégie thérapeutique Compte tenu des phénomènes d échappement thérapeutique ou d intolérance aux divers traitements de fond, il peut être procédé à un changement de traitement de fond. Le traitement de fond considéré comme le plus efficace est le méthotrexate. Le léflunomide est considéré comme une alternative au méthotrexate Sulfasalazine 500 mg, comprimé La sulfasalazine ou salazosulfapyridine est constituée de la conjugaison d'un salicylé, l acide 5-aminosalicylique et d'un sulfamide, la sulfapyridine (molécule active), reliés entre eux par un pont azoïque. Le mécanisme d action de cette molécule est mal connu. La sulfasalazine pourrait agir localement sur le tube digestif car elle induit notamment une diminution des IgA sécrétoires. De plus cette molécule inhibe in vitro l activité natural killer et diminue le chimiotactisme des polynucléaires 52,

43 La posologie recommandée par le RCP et celle habituellement utilisée dans la PR est de 2 g/j. Elle est atteinte progressivement par paliers réguliers d 1cp (cp 500 mg). La sulfasalazine, comme le méthotrexate, a démontré un effet structural dans la PR en phase d état. Elle peut être proposée comme traitement de fond à la posologie initiale de 1 g/jour. La posologie est ensuite augmentée par palier hebdomadaire jusqu à 2 à 3 g/jour Efficacité clinique : L efficacité clinique de la SSZ dans le traitement de la PR établie est démontrée à 6 mois versus placebo 54 (niveau de preuve 1). En comparaison avec d autres DMARDS : comparée au LEF (niveau de preuve 1) : l efficacité du LEF n est pas différente sur 5 des 8 critères OMERACT à 6 mois. L EVA douleur et le HAQ sont en faveur du LEF, tandis que la VS est en faveur de la SSZ ; une supériorité du LEF sur la SSZ apparaît à 2 ans sur les critères ACR 20 et 50, sur le NAD, le NAG, sur l EVA activité maladie patient et médecin et le HAQ. On ne peut pas conclure sur l efficacité clinique versus HCQ, SdO et DP (niveau de preuve 3). Il n existe pas de comparaison directe SSZ-MTX disponible dans la littérature dans le traitement de la PR établie. L efficacité structurale de la SSZ est prouvée à 6 mois versus placebo (niveau de preuve 1). En comparaison avec le LEF, il n y a pas de différence mise en évidence à 6 mois, à 1 an (niveau de preuve 1) et à 2 ans (niveau de preuve 3). En comparaison avec HCQ : La SSZ est supérieure à 1 an dans une étude avec des réserves méthodologiques (niveau de preuve 3) Tolérance : 43

44 Le RCP du produit ne hiérarchise pas les effets secondaires en termes de fréquence. Comparée aux autres DMARDs, il n est pas mis en évidence de différence versus LEF à 6 mois (niveau de preuve 1), DP et HCQ à 36 semaines (niveau de preuve 3). La SSZ est mieux tolérée que les SdO à 36 semaines (niveau de preuve 3) Étude à long terme : Dans une méta-analyse comparant le risque relatif d arrêt de différents traitements de fond de niveau de preuve 3, le risque relatif d arrêt de traitement global (RR) à 60 mois est moins bon comparé au MTX (RR arrêt global = 1,6 p < 0,0001) et aux SdO (RR arrêt global = 1,14 p = 0,008) Antipaludéens de synthèse Chloroquine 100 mg, comprimé sécable Les anti-paludéens de synthèse, dérivés 4-aminoquinoléines, sont des bases faibles qui altèreraient les fonctions physiologiques à ph acide et qui inhiberaient divers processus intra-cellulaires (intra-lysosomial en particulier). De plus, ils inhibent le chimiotactisme et la phagocytose des polynucléaires et des monocytes et ont un effet immunosuppresseur (inhibition sélective de la libération d IL 1 par les monocytes) 55. La posologie habituelle est de 3 comprimés par jour Efficacité clinique : L efficacité clinique de l hydroxychloroquine dans la PR est établie : versus placebo, l HCQ montre une efficacité clinique de faible amplitude concernant 6 des 8 critères OMERACT. L amélioration fonctionnelle n est pas démontrée (niveau de preuve 1). Il n est pas possible de conclure sur l efficacité de hydroxychloroquine versus les autres DMARDS car il n y a pas d étude de qualité méthodologique suffisante disponible. L efficacité structurale de hydroxychloroquine n est pas démontrée versus placebo (niveau de preuve 1). 44

45 Tolérance : Le RCP du produit ne hiérarchise pas les effets secondaires en termes de fréquence. Comparée au placebo, la tolérance est bonne à 6 mois (niveau de preuve 1). Comparée aux autres DMARDs, il n est pas mis en évidence de différence de tolérance versus SSZ à 36 semaines (niveau de preuve 3). Études à long terme : les données de la littérature sont insuffisantes pour conclure. Quelques rares études disponibles montrent que l hydroxychloroquine est mieux tolérée que la chloroquine Immunodépresseurs Cyclophosphamide 50 mg, comprimé enrobé 500 mg, ampoule injectable Le cyclophosphamide est un agent alkylant avec effet cytotoxique marqué sur les monocytes macrophages et autres leucocytes. Ce produit est exceptionnellement utilisé et il n existe pas de posologie consensuelle Indications Utilisé à faible dose, dans le traitement des polyarthrites rhumatoïdes, granulomatose de Wegener, de certaines formes sévères de lupus érythémateux aigus disséminés, de néphropathies autoimmunes cortico-résistantes Posologie Le cyclophosphamide par voie orale : La posologie habituelle est de 100 à 200 mg/m2/jour (soit 2,5 à 5 mg/kg/jour) par cycles courts de 1 à 14 jours. L'administration est répétée toutes les 2 à 4 semaines. Des posologies plus faibles de 40 à 100 mg/m2/jour (soit 1 à 2,5 mg/kg/jour) peuvent être utilisées, sans interruption, en traitements prolongés. Les comprimés doivent être administrés le matin à jeun en associant une absorption suffisante de boisson au moment de la prise et immédiatement après. 45

46 Le cyclophosphamide par voie intra-veineuse: La voie intra-veineuse apporte plus de bénéfice en cas de vascularite grave. La posologie habituelle est de 500 à 750 mg/m2 toutes les 2 à 4 semaines Efficacité clinique : Le cyclophosphamide n'est plus employé dans les polyarthrites rhumatoïdes classiques, y compris dans les formes sévères, mais il garde une place indiscutable dans les polyarthrites rhumatoïdes compliquées de vascularite (ou vascularites rhumatoïdes). Cette spécialité est un médicament de recours. Son rapport efficacité / effets indésirables dans cette indication est important Ciclosporine Capsules 10 mg, 25 mg, 50 mg et 100 mg. Solution buvable 100 mg/ml. Capsules et 100 mg. Solution buvable100 mg/ml. La ciclosporine est un décapeptide cyclique extrait de la culture d un champignon. Elle exerce un effet immunosuppresseur sur la population lymphocytaire CD4 via l inhibition de la transcription de cytokines comme l IL2. La posologie recommandée par le RCP dans la PR est de 3 mg/kg/j à doses progressive en 2 prises (gélule à 25, 50 ou 100 mg). La posologie habituellement utilisée dans la PR est de 2,5 à 5 mg/kg/j à doses progressive en 2 prises. Une durée de traitement de 12 semaines peut être nécessaire pour atteindre une pleine efficacité.un contrôle régulier de la créatininémie doit être systématiquement effectué, ainsi qu un contrôle régulier de la pression artérielle. La Ciclosporine est indiquée dans les formes actives et sévères de polyarthrite rhumatoïde et en cas d inefficacité, d intolérance ou de contre-indications des traitements classiques, y compris le méthotrexate. Le rapport efficacité/effets 46

47 indésirables est important. La place de cette spécialité dans la prise en charge de la polyarthrite rhumatoïde active et sévère en cas d inefficacité, d intolérance ou de contre-indications des traitements classiques y compris le méthotrexate, est importante Azathioprine 50 mg, comprimé pelliculé 25 mg, comprimé pelliculé Indications Pourrait être indiqué dans les formes sévères de la PR, chez les patients intolérants aux corticoïdes ou corticodépendants ou dont la réponse thérapeutique est insuffisante en dépit de fortes doses de corticoïdes Posologie Il est conseillé de prendre ce médicament au cours des repas, afin d éviter les troubles gastro-intestinaux.la posologie et la durée du traitement sont variables suivant les indications.a titre indicatif : la dose d attaque n excède habituellement pas 3 mg/kg/jour et la dose d entretien est habituellement comprise entre 1 et 3 mg/kg/jour.si aucune amélioration n est constatée après 6 mois de traitement, l arrêt du médicament devra être envisagé Efficacité clinique : L efficacité clinique (mais non biologique) de azathioprine versus placebo est démontrée dans le traitement de la PR (niveau de preuve 2). L effectif des études prises isolément est trop restreint pour pouvoir conclure. Les données de la littérature ne permettent pas de conclure quant à l efficacité versus d autres DMARDs. L efficacité structurale n est pas démontrée dans une méta-analyse ni dans le reste de la littérature Tolérance : Les effets indésirables les plus fréquents indiqués dans la RCP sont de nature hématologique. 47

48 Études à long terme : les données de la littérature sont insuffisantes pour conclure. Résumé des recommandations : En cas de polyarthrite rhumatoïde sévère ou de contre-indications aux différents traitements classiques ou biothérapies, l utilisation des produits suivants en monothérapie ou en association aux autres DMARDs classiques peut être envisagée : cyclosporine A, azathioprine, cyclophosphamide (grade B, niveau 1a) Combinaisons thérapeutiques de DMARD Il n existe pas d études de qualité suffisante démontrant la supériorité de l association simultanée de 2 traitements de fond versus une monothérapie dans le traitement de la PR établie 57. Chez les patients insuffisamment répondeurs au MTX, il existe un bénéfice clinique à ajouter au MTX un autre DMARD 58 tel que : le LEF dans l étude de Kremer et al. (niveau de preuve 2) ; les SdO dans l étude de Lehman et al. (niveau de preuve 2) ; la CsA dans l étude de Tugwell et al. (niveau de preuve 3). Concernant l association MTX-SSZ, les données sont contradictoires : Il n a pas été mis en évidence de bénéfice clinique à ajouter de la SSZ au MTX plutôt que de substituer de la SSZ au MTX (niveau de preuve 1). Dans une autre étude avec patients insuffisamment répondeurs à la SSZ, il existe un bénéfice clinique à ajouter du MTX (niveau de preuve 2). Deux études ont montré une moindre progression structurale en cas d association thérapeutique de DMARDs (MTX + CsA) en cas de réponse insuffisante à une monothérapie (CsA ou MTX) mais avec un faible niveau de preuve : Gerards et al. (Niveau de preuve 3) ; Marchesoni et al. (Niveau de preuve 3) Deux études de niveau 3 montrent une supériorité de l association simultanée de 3 traitements de fond versus une monothérapie dans le traitement de la PR établie, sans augmentation de la toxicité, mais sont jugés de niveau de preuve insuffisant pour conclure. 48

49 Conclusion générale sur les DMARDs traditionnels Après synthèse de l ensemble des données concernant les DMARDs traditionnels, il apparaît globalement que Le MTX, la SSZ et le LEF sont actuellement les 3 59, 60 DMARDs qui ont démontré une efficacité clinique et structurale (niveau preuve 1). de Dans une méta-analyse (niveau de preuve 1) la tolérance est meilleure avec le MTX qu avec le LEF (avec dose de charge), et il n est pas mis en évidence de différence entre la SSZ et le LEF. Il n existe pas de comparaison directe MTX versus SSZ disponible dans la littérature concernant la tolérance dans le traitement de la PR. L effet à long terme semble meilleur avec le MTX qu avec le SSZ (niveau de preuve 3). Le LEF a également montré un maintien de l efficacité clinique à 5 ans dans une étude (niveau de preuve 3). Les SdO ont également démontré une efficacité clinique (niveau de preuve 1) mais l efficacité structurale est difficile à évaluer en raison de la présence de résultats disponibles dans des études de faible qualité méthodologique. La tolérance est moins bonne que le MTX ou la SSZ (niveau de preuve 3). L HCQ et l AUR sont des DMARDs ayant démontré une efficacité de faible amplitude (niveau de preuve 1). L HCQ ne pose pas de problèmes de tolérance (niveau de preuve 1). L AUR est moins bien toléré que le MTX (niveau de preuve 1). La D- Pénicillamine (DP), la Tiopronine (TP), la Minocycline (MIN) ont démontré une efficacité clinique mais pas d efficacité structurale (niveau de preuve 1 pour MIN, niveau de preuve 2 pour la DP, niveau de preuve 3 pour TP). Les immunosuppresseurs (CsA, AZA) ont démontré une efficacité clinique (niveau de preuve 1 pour CsA, et niveau de preuve 2 pour AZA). L AZA n a pas démontré d efficacité structurale. Les données disponibles dans la littérature ne permettent pas d apporter de conclusion quant à l efficacité structurale de la CsA. Leurs effets secondaires potentiellement graves sont rapportés comme fréquents par le RCP de ces produits. Les données disponibles dans la littérature ne permettent pas d apporter de conclusion quant à l efficacité du CYC dans la PR. 49

50 Biothérapies 61 (Annexe 12) Infliximab 100 mg, poudre pour solution à diluer pour perfusion L infliximab est un anticorps chimérique anti-tnf alpha, IgG1 qui a une forte affinité pour le TNFalpha trimérique. Le RCP recommande pour la PR d utiliser l INF à la posologie de 3mg/kg/8sem iv, en association au MTX. En pratique, en cas d inefficacité, les perfusions peuvent être rapprochées toutes les 6 semaines, et/ou la posologie peut être augmentée à 5mg/kg Efficacité clinique : L efficacité clinique de l infliximab associée au MTX versus placebo ou MTX est démontrée dans le traitement de la PR établie sur tous les critères ACR, à 6 et 12 mois, qu elle soit récente ou non, naïve ou non de MTX 42, 62 (niveau de preuve 1). L INF est également efficace en monothérapie chez des PR actives malgré le MTX sur des critères cliniques comparée au MTX. Mais l utilisation de l INF en monothérapie s accompagne d une apparition d Ac anti-inf très augmentée (niveau de preuve 3). Il n est pas mis en évidence de différence significative d efficacité entre les posologies de 3 mg/kg/8 sem et 10 mg/kg /4 sem à 6 mois et 1 an (niveau de preuve 1). En pratique, dans une étude, plus de la moitié des patients nécessitent une adaptation posologique à 1 an½ (niveau de preuve 3). Dans une étude, près de la moitié des patients ont des anticorps anti-inf. Cette apparition d anticorps pourrait être liée à une baisse d efficacité Efficacité structurale : L efficacité structurale de l infliximab associée au MTX est démontrée versus placebo ou MTX quelle que soit la durée d évolution de la PR (niveau de preuve 1). Le ralentissement de la destruction articulaire est démontré même chez les patients non répondeurs cliniquement (niveau de preuve 3). L efficacité clinique est maintenue à 2 ans (niveau de preuve 3) pour les PR établies Tolérance dans les essais retenus : 50

51 Il existe une majoration du risque d infection sévère incluant les infections opportunistes et la tuberculose dans une étude (niveau de preuve 2) Étanercept 25 mg, solution injectable en seringue pré-remplie 50 mg, solution injectable en seringue pré-remplie 25 mg/ml, poudre et solvant pour solution injectable pour usage pédiatrique L étanercept est une biothérapie, molécule recombinante fusionnant 2 récepteurs p75 du TNF humain, avec un fragment Fc d une IgG1 humaine. Elle imite l action des récepteurs solubles du TNF et inhibe l activité du TNF alpha et de la lymphotoxine, bloquant la cascade inflammatoire. La posologie recommandée par le RCP pour la PR est de 25 mg x 2/sem en souscutané ou de 50 mg x 1/sem en sous-cutané Efficacité clinique : L efficacité clinique de l étanercept en monothérapie ou associée au MTX est démontrée dans le traitement de la PR établie en échec de DMARDs traditionnels (dont le MTX) versus placebo ou MTX sur la réponse ACR, à 6 mois (niveau de preuve 2). L efficacité clinique supérieure de l association ETA + MTX par rapport au MTX seul et à l ETA seul est démontrée à 6 mois (niveau de preuve 1) et à 2 ans (niveau de preuve 2). Il n est pas mis en évidence de supériorité clinique de l ETA en monothérapie versus MTX à 6 et 12 mois, que la PR soit récente (niveau de preuve 2) ou non (niveau de preuve 1). Dans une étude réalisée en ouvert chez des PR avec une réponse inadéquate au MTX, l ETA apporte un bénéfice clinique (en terme de réponse EULAR et ACR), mais il n est pas mis en évidence de différence entre les 2 stratégies thérapeutiques consistant à ajouter ou à substituer ETA à 3 mois (niveau de preuve 3) Efficacité structurale : 51

52 La progression structurale est ralentie par l association ETA + MTX versus MTX, avec même une possibilité de réparation articulaire en cas d association, à 1 an (niveau de preuve 1) et à 2 ans (niveau de preuve 2) et par l utilisation de l ETA en monothérapie versus MTX à 2 ans (niveau de preuve 2). Il n existe pas de gain d efficacité démontrée, en augmentant la posologie de 25 à 50 mg x 2/sem (niveau de preuve 2). L efficacité clinique est maintenue à 5 ans (niveau de preuve 3) et 7 ans (niveau de preuve 3) Tolérance : Dans les essais retenus il n est pas mis en évidence de différence dans l incidence des effets secondaires graves (y compris infectieux) en comparant ETA et ETA ± MTX à 1 an (niveau de preuve 2) à 2 ans (niveau de preuve 2). Il est observé une stabilité de survenue des événements indésirables jusqu à 5 ans (niveau de preuve 3). Il n est pas mis en évidence de différence de tolérance chez la personne âgée par rapport à une population du même âge non traitée par anti-tnf-alpha (niveau de preuve 3) Adalimumab 40 mg, solution injectable en seringue pré-remplie L adalimumab est un anticorps IgG1 monoclonal entièrement humain recombinant qui inhibe de façon spécifique le TNFalfa, en bloquant l interaction entre le TNFalfa et ses récepteurs, et donc la cascade inflammatoire qui en découle. La posologie recommandée par le RCP pour la PR est de 40mg/15j en souscutanée, en association au MTX. Il est précisé que si l ADA est utilisé en monothérapie et en cas de diminution de la réponse thérapeutique, la posologie peut être augmentée à 40 mg/sem en sous-cutané Efficacité clinique : L efficacité clinique de l adalimumab est démontrée dans le traitement de la PR établie, seul ou associé au MTX sur des critères clinico-biologiques, à 6 et à 12 mois (niveau de preuve 1). 52

53 L efficacité clinique de l adalimumab est démontrée dans les PR récentes et sévères, naïves de MTX, en association au MTX, par rapport à la monothérapie (ADA ou MTX) à 1 an et 2 ans (niveau de preuve 2). Dans les PR récentes et sévères, l ADA en monothérapie n a pas démontré de supériorité sur les critères cliniques (critères ACR) par rapport au MTX (niveau de preuve 2) Efficacité structurale : L efficacité structurale est démontrée associé au MTX versus MTX à 1 an quelle que soit sa durée d évolution (niveau de preuve 1). L efficacité structurale de l ADA associé au MTX est démontrée comparée au MTX seul ou comparée à l ADA en monothérapie à 1 an, et à 2 ans, dans la PR de moins de 3 ans d évolution (niveau de preuve 2). L efficacité structurale de l ADA est démontrée en monothérapie versus MTX à 1 an et 2 ans dans la PR sévère et naïve de MTX de moins de 3 ans d évolution (niveau de preuve 2). Les données de la littérature ne permettent pas de conclure sur un gain d efficacité clinique obtenu avec l augmentation de la posologie de 40 mg/15 j à 40 mg/sem Tolérance : La tolérance de l ADA dans les essais présentés montre qu il n est pas mis en évidence d augmentation des effets secondaires graves, ni des sorties pour effets secondaires ni des infections par rapport au comparateur à 6 mois (niveau de preuve 1), sauf dans une étude où le risque d infections sévères est supérieur dans le groupe ADA + MTX versus MTX. MTX Association des anti-tnfalpha avec d autres DMARDs que le La supériorité de l association Anti TNF alpha + MTX sur chaque monothérapie est démontrée pour les 3 Anti-TNF alpha. Chez certains patients, le MTX est contreindiqué, ou peut être avoir été antérieurement arrêté en raison de la survenue d un effet secondaire. Il semble possible compte tenu des données de tolérance disponibles, d utiliser d autres DMARDs que le MTX en association avec les anti-tnfalfa. Néanmoins, les 53

54 études disponibles ne comprennent que des effectifs réduits et ne permettent pas de conclure sur l efficacité de ces associations Substitutions entre anti-tnf alpha Les essais cliniques et les études épidémiologiques montrentqu environ 30 % des patients sous anti-tnf alpha sont non-répondeurs aux anti-tnfalpha. La question est de voir si ces patients sont non-répondeurs à une molécule en particulière ou, à l ensemble de la classe thérapeutique. Les raisons rapportées de la substitution pour un autre anti-tnfalfa sont variées : échec primaire, échappement secondaire, effet indésirable, répondeur partiel. Ces études présentent une faiblesse méthodologique (études observationnelles et de cohortes). Aucun essai contrôlé n est disponible. La substitution par un deuxième anti-tnf alpha (INF, ETA, ADA) semble globalement efficacechez les patients ayant arrêté un premier anti-tnf alpha (INF ou ETA), avec des résultats, concernant l efficacité, similaires aux patients naïfs d autres anti-tnf alpha (niveau de preuve 3). Il n est pas mis en évidence de substitution d anti-tnf alpha particulière à privilégier d après les données disponibles. Les données disponibles dans la littérature sont insuffisantes pour conclure sur l efficacité et la tolérance d un 3ème anti-tnfalfa après arrêt des 2 premiers anti- TNF alpha Autres anti-tnfs : D autres antitnfs sont actuellement utilisés aux Etats-Unis et en Europe et ne sont pas encore commercialisés au Maroc : le golimumab et le certozilumab Rituximab 500 mg, solution à diluer pour perfusion Le rituximab est un anticorps monoclonal chimérique spécifique du CD 20, récepteur situé à la surface du Lymphocyte B. La liaison du rituximab au CD20 entraîne la destruction des LB 54

55 parlysedépendantducomplément,lacytotoxicitéestdépendantedesanticorpsetde l apoptose 63, 64. Leschémad administrationrecommandéparlercpetceluiutilisédanslaprestde2 perfusionsderituximab1000 mgivà15joursd intervalle,quiassurentuneffetprolongé. L associationaumtxestconseillée.lesperfusionssontprécédéesdel administrationde 100 mgivdeméthylprednisolonepourdiminuerlasurvenuederéactionsaiguesàla perfusion. Concernant le retraitement, il ya actuellement débat entre deux attitudes : attendre la rechute ou retraiter systématiquement à 6 ou 12 mois. Le RCP précise que l intervalle entre les 2 traitements ne doit pas être inférieur à 16 semaines Efficacité : Dans la PR établie, l efficacité clinique de 2 perfusions de rituximab en association au MTX est démontrée versus MTX sur tous les critères ACR et sur la réponse EULAR à 6 mois et à 1 anchez despatientsinsuffisammentrépondeursauxbiothérapies (niveaudepreuve 1), (niveau de preuve 2) et au MTX (niveau de preuve 1). Dans une étude, il est possible d utiliser le RTX associé au CYC en remplacement du MTX, avec une efficacité démontrée versus MTX sur les mêmes critères cliniques à 6 mois et à 1 an chez des patients insuffisamment répondeurs au MTX (niveau de preuve 1). Cette même étude démontre une efficacité de 2 perfusions de RTX en monothérapie versusmtx sur les critères ACR 20 et sur la réponse EULAR à 6 mois, mais pas à 1 an (niveau de preuve 1). Dansuneétudeiln estpasmisenévidencededifférenced efficacitéentrelesdosesde 500mg/semx2 versus1000mg/sem x2. L efficacitéstructuraledu RTX a également été établie dans les études REFLEX et LITHE Tolérance : Il est mis en évidence une augmentation des infections dans les groupes RTX maispasd augmentationdurisquedetuberculoseetd infectionopportunisteà6mois.il n existe pas de données dans la littérature sur la tolérance à très long terme. 55

56 Tocilizumab 20 mg/ml solution à diluer pour perfusion Boîte de 1 flacon de 4 ml - 10 ml et 20 ml. Le Tocilizumab est un anticorps monoclonal recombinant humanisé dirigé contre le récepteur de l IL-6 humaine. C est le premier représentant d une nouvelle classe thérapeutique ayant pour cible l interleukine-6, indiqué dans le traitement de la PR Indication : Le Tocilizumab, en association au méthotrexate (MTX), est indiqué pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde (PR) active, modérée à sévère, chez les patients adultes qui ont présenté soit une réponse inadéquate, soit une intolérance à un précédent traitement par un ou plusieurs traitements de fond (DMARDs) ou par un ou plusieurs antagonistes du facteur de nécrose tumorale (anti-tnf). Chez ces patients, le Tocilizumab peut être utilisé en monothérapie en cas d intolérance au MTX, ou lorsque la poursuite du traitement par MTX est inadaptée. La posologie recommandée est de 8 mg/kg administrée une fois toutes les quatre semaines, elle ne doit pas être inférieure à 480 mg. Des posologies supérieures à 1,2 g n ont pas été évaluées dans les études cliniques Efficacité Le laboratoire a fourni cinq études cliniques contrôlées, randomisées, double aveugle, ayant évalué l efficacité du tocilizumab (TCZ) pour le soulagement des signes et des symptômes de la PR 66. L efficacité et la tolérance du (TCZ), en association au MTX et en monothérapie dans le traitement de la PR active, modérée à sévère chez des patients ayant eu une réponse inadéquate soit à un traitement de fond classique (TFC) soit à un anti-tnf ont été évaluées dans cinq études cliniques contrôlées, randomisées, double aveugle ayant inclus 4211 patients. 56

57 Chez les patients ayant eu une réponse inadéquate aux traitements de fond classiques (trois études), le taux de réponse ACR 20 à 24 semaines (critère principal) a été plus important dans le groupe traité par TCZ 8 mg/semaine en association à un traitement de fond classique (TFC) (59,20%) que dans le groupe placebo + TFC (25,80%), (analyse combinée des trois études OPTION, LITHE et TOWARD). Chez les patients ayant eu une réponse inadéquate aux anti-tnf (étude RADIATE), le taux de réponse ACR 20 à 24 semaines (critère principal) a été plus important dans le groupe traité par TCZ 8 mg en association au MTX (50%) que dans le groupe placebo + MTX (10%). En monothérapie, chez les patients n ayant pas reçu de MTX dans les 6 mois précédant la randomisation (66%) et n ayant pas arrêté le traitement par MTX pour cause d inefficacité ou d intolérance, le TCZ a été non-inférieur au MTX pour la réponse ACR 20. Sa supériorité par rapport au MTX a également été démontrée par l analyse ITT : le taux de réponse ACR 20 à 24 semaines a été de 69,9% sous TCZ vs 52,5% sous MTX. L efficacité du TCZ sur la réduction de la progression des dommages structuraux articulaires a été évaluée dans l étude LITHE, chez des patients ayant eu une réponse inadéquate au MTX. Le score total de Sharp-Genant a été significativement plus faible chez les patients traités par TCZ + MTX que chez ceux traités par MTX + placebo Tolérance Ont été prises en compte dans l analyse de la tolérance du TCZ, les données issues des études cliniques contrôlées et des phases d extension ainsi que les données issues du registre japonais de surveillance post-commercialisation. Au total, patients ont reçu au moins une dose TCZ à une posologie de 4 mg/kg ou 8 mg/kg. Dans les études contrôlées, les arrêts de traitement pour effet indésirable ont été de 3% sous placebo+tfc versus 5% sous TCZ. Les effets indésirables les plus fréquents sous TCZ (fréquence 5 %), ont été les suivants : infections des voies respiratoires supérieures, rhinopharyngite, céphalées, hypertension et augmentation des transaminases hépatiques ALAT. Dans la population de tolérance à long terme (études contrôlées et extensions), le taux d infections graves observées avec TCZ + TFC a été de 3,9 événements pour 100 patients-années. 57

58 Les infections graves rapportées ont été les suivantes : pneumonie, cellulite, zona, gastro-entérite, diverticulite, septicémie et arthrite bactérienne. Dans les études contrôlées, des complications de diverticulite, notamment péritonite purulente généralisée, perforation gastro-intestinale basse, fistule et abcès, ont été rapportées peu fréquemment ( 1/1 000, < 1/100) sous TCZ. Des événements indésirables associés à la perfusion (événements survenus pendant ou dans les 24 heures suivant la perfusion principalement hypertension mais également céphalées et réactions cutanées) chez 6,9 % des patients du groupe TCZ 8 mg/kg + TFC et 5,1 % des patients dans le groupe placebo + TFC. Environ 24% des patients recevant TCZ dans les études cliniques ont eu des élévations prolongées du cholestérol total 6,2 mmol/l et 15% ont présenté une élévation prolongée du LDL cholestérol 4,1 mmol/l. Il est recommandé dans le RCP d évaluer les paramètres lipidiques 4 à 8 semaines après le début du traitement par TCZ. Des augmentations transitoires des ALAT et ASAT > 3 x LSN ont été observées chez 2,1 % des patients traités par TCZ 8 mg/kg en monothérapie par rapport à 4,9 % des patients sous MTX et chez 6,5 % des patients ayant reçu TCZ 8 mg/kg + un TFC, par rapport à 1,5 % des patients sous placebo +TFC. Des réactions d hypersensibilité ayant nécessité l interruption du traitement ont été rapportées chez 13 patients sur (soit 0,3 %) traités par TCZ au cours des études cliniques contrôlées et des phases d extension. Les données cliniques sont insuffisantes pour évaluer précisément le risque de cancers lié au TCZ. Des évaluations de tolérance à long terme sont en cours Abatacept 250 mg, poudre pour solution à diluer pour perfusion(non commercialisé au Maroc) L abatacept est une protéine de fusion de l antigène associé au LT associée au LT (CTLA-4) liée à une IgG1 qui inhibe la liaison des ligands CD 80 et CD 86 des cellules présentatrices d antigène au CD 28 du Lymphocyte T (LT) et entrave ainsi la stimulation nécessaire à l activation du LT, interrompant la cascade inflammatoire. Posologie : 58

59 Le schéma d administration dans les études ci-dessous est de une injection d ABT 10mg/kg IV à J1, J15, J30, puis une fois par mois Efficacité : Dans la PR établie, l efficacité clinique de l abatacept à 10 mg/kg est démontrée en association au MTX (ou DMARD) versus MTX (ou DMARD) sur la réponse ACR chez des patients insuffisamment répondeurs aux biothérapies à 6 mois (niveau de preuve 1) et au MTX à 1 an (niveau de preuve 1). L efficacité structurale de l abatacept à 10 mg/kg est démontrée en association au MTX versus MTX à 1 an dans une étude chez des patients insuffisamment répondeurs au MTX (niveau de preuve 1) Tolérance : Il semble exister une augmentation de fréquence des épisodes infectieux dans les essais présentés. La tolérance infectieuse est moins bonne lorsque l ABT est associé à une autre biothérapie (niveau de preuve 2) Place dans la stratégie thérapeutique : En association au méthotrexate, Abatacept a démontré son efficacité dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde active chez les patients qui ont eu une réponse inadéquate ou une intolérance aux traitements de fond dont au moins un anti-tnf. Cependant, les données de tolérance sur l abatacept restent encore limitées (durée de traitement et nombre de patients exposés faibles). Il faudra rester prudent en raison de l action sur la réponse lymphocytaire T induite par Abatacept, du fait de l insuffisance de données à long terme, notamment en ce qui concerne le risque d infections opportunistes et de lymphomes Inhibiteur du récepteur de l Interleukine-1 (IL-1 ra) : Anakinra 100 mg, solution injectable (non commercialisé au Maroc) L anakinra est une biothérapie qui agit comme antagoniste des récepteurs de l Interleukine-1 59

60 (IL-1ra), entravantl actiondel Interleukine-1,unecytokineintervenantdansleprocessus inflammatoire et la destruction articulaire au cours de la PR. La posologie recommandée dans le RCP pour la PR est de 100mg/j en souscutané Efficacité L efficacitécliniquedel ANAestdémontréedanslaPRetestdefaibleamplitude lorsqu il est utilisé en monothérapie (niveau de preuve 2). L efficacité est démontrée en association avec le MTX à des doses supérieures à 1 mg/kg/j (niveau de preuve 1 et 3). Les données disponibles ne permettent pas de conclure sur l efficacité structurale de l ANA (niveau de preuve 2). Cette molécule n est donc pas recommandée dans le traitement de la PR Tolérance: Iln estpasmisenévidencededifférenceentreanaetplacebooumtx concernant les sorties d essai pour les effets secondaires graves, et les infections sévères à 6mois(niveaudepreuve2). Cettetoléranceestconservéequellesquesoientles comorbidités associées (niveau de preuve 3) et les traitements associés (niveau de preuve 3). Les données de la littérature ne permettent pas de conclure sur la tolérance et le maintien de l effet à long terme. Les réactions au point d injection sont fréquentes dans les études citées Traitements immunosuppresseurs, anti-tnf et tuberculose L émergence de la tuberculose (TB) chez les patients traités par les agents anti-tnf après leur commercialisation dans les années 2000 dans les pays développés où sa prévalence avait très fortement diminué a remis à l ordre du jour le risque lié aux immunosuppresseurs (IS) 67. Ce sont des TB graves, létales dans environ 10 % des cas, qui posent deux problèmes. Le premier est celui de l appréciation du risque inhérent aux IS qui est rendu difficile du fait de son intrication à des facteurs environnementaux et à des facteurs d immunosuppression liés à l hôte. Le deuxième problème est celui de la maîtrise du risque en sachant que le Maroc est un pays d endémie tuberculeuse avec une incidence annuelle d environ cas depuis plus de 30 ans malgré la généralisation de la vaccination par le BCG 68,

61 Lors d un contage exogène avec M. tuberculosis, l organisme possède un ensemble de mécanismes de défense qui peuvent être déclenchés successivement pour aboutir à la neutralisation du germe. Dans un premier temps, l inhalation de la mycobactérie entraîne la mise en jeu de l immunité innée. Les macrophages activés grâce aux toll-like receptors (TLR) phagocytent les bacilles et recrutent par l intermédiaire de cytokines, les cellules NK et les lymphocytes T γ δ qui, en retour, stimulent les macrophages et leur confèrent des propriétés bactéricides pour le BK 70. La phagocytose et la sécrétion de facteurs bactéricides permettent l éliminer le germe dans 70 % des cas, sans mémoire immunologique. Dans les autres cas, cette étape échoue, l immunité adaptative cellulaire, dépendante du lymphocyte T (LT), entre en jeu. Les macrophages, siège de multiplication bacillaire, sont lysés. Les cellules dendritiques, véritables sentinelles, prennent le relais. Elles phagocytent le bacille ou les corps apoptotiques libérés. Puis, après multiplication et maturation, elles migrent dans les ganglions lymphatiques où elles procèdent à la présentation de l antigène et à l activation des lymphocytes (LT) CD4 et CD8 naïfs. Ces derniers alors activés vont proliférer. L activation et la multiplication des LT sont sous-tendues par une machinerie cellulaire complexe, faisant intervenir de nombreuses petites molécules (calcineurine, m-tor ) qui vont constituer autant de cibles précises pour les nouveaux IS [3]. La troisième étape consiste à circonscrire la multiplication bactérienne. Les LT CD4 et CD8 activés affluent dans le poumon au site de l infection. Les LT CD8 sécréteurs de facteurs bactéricides aident les macrophages à neutraliser la mycobactérie. Les LT CD4 activés ont un rôle majeur car ils participent à la formation et au maintien du granulome en coopération avec les macrophages et les fibroblastes activés. Au terme de ce processus, si la formation du granulome échoue, les BK vont se disséminer et c est la tuberculose maladie ou «tuberculose patente». Si au contraire, cette étape aboutit, les BK resteront confinés, à l état quiescent, au sein du granulome, dans les macrophages et les cellules géantes, entourés de LT CD4 et de fibroblastes, et l on parle de «tuberculose latente». Cependant, dans 10 % des cas, à l occasion d une baisse des défenses immunitaires comme l effondrement des CD4 chez les sujets VIH ou lors de l administration d IS, les mécanismes cellulaires peuvent devenir insuffisants pour maintenir le granulome et la dissémination a lieu. C est la tuberculose de «réactivation». Ainsi, ces trois étapes de l immunité antituberculeuse constituent les cibles potentielles des IS. La plupart des stratégies de prévention visent à éradiquer la 61

62 tuberculose latente pour éviter la réactivation de la maladie lors de l immunodépression. Un premier contage par le BK stimule l immunité innée, en activant les macrophages qui recrutent les cellules NK et les lymphocytes T γ δ. Ces derniers, en retour, stimulent les macrophages et leur confèrent des propriétés bactéricides pour le BK. La phagocytose et la sécrétion de facteurs bactéricides permettent l éliminer le germe dans 70 % des cas, sans mémoire immunologique. En cas d échec, le relais est pris par les cellules dendritiques qui phagocytent le bacille, se multiplient et migrent dans les ganglions lymphatiques où elles présentent l antigène aux lymphocytes CD4 et CD8 naïfs qui sont alors activés. Les lymphocytes CD4 et CD8 activés affluent dans le poumon au site de l infection s opposant à la dissémination du BK grâce à la formation du granulome. En cas de déficit immunitaire, le granulome peut ne plus être maintenu et la dissémination a lieu (tuberculose de «réactivation»). Toutes les molécules susceptibles d inhiber l immunité innée, de détruire le tissu lymphoïde ou de neutraliser l activation ou la prolifération lymphocytaire, risquent en théorie d induire une tuberculose de novo ou de réactivation. Ce sont : les IS lympho-ablatifs (cyclophosphamide par exemple), d autant plus qu ils visent les LT (OKT3, fludarabine ) ; les antimétabolites et plus particulièrement les inhibiteurs de la synthèse des bases pyrimidiques (méthotrexate, léflunomide). En effet, la multiplication des LT nécessite quatre fois plus de bases pyrimidiques que de bases puriques ; les antiproliférants comme la rapamycine (Sirolimus) qui interagissent avec le récepteur m-tor et bloquent l entrée en phase S du cycle cellulaire ; les anticalcineurine [ciclosporine A (CsA), Tacrolimus (TAC)] qui inhibent le premier signal d activation du LT lors de la présentation de l antigène. La plupart de ces molécules sont utilisées dans la PR. Le rôle des corticoïdes au long cours et des agents anti-tnf doit être tout particulièrement signalé car ils agissent sur toutes les étapes des défenses antituberculeuses et vont être théoriquement encore plus pourvoyeurs de TB que les autres IS. L arrivée de nouveaux anticorps monoclonaux IS déjà commercialisés tels que les antagonistes du récepteur à l IL1 (anakinra), CTLA-4-Ig (abatacept), ou les molécules 62

63 encore en voie de développement (anti CD52, 25, 11a, IL-2 ), imposent également une vigilance accrue vis-à-vis de la tuberculose. L analyse de la littérature des dix dernières années montre que l identification et l évaluation précise du risque de tuberculose avec ces IS est difficile à cause de facteurs confondants tels que le désordre immunitaire lié à la pathologie sousjacente, les comorbidités (diabète, insuffisance rénale chronique ), la prescription de multiples IS antérieurs ou simultanés et surtout le risque endémique local. Le rôle physiologique du TNF explique le risque prévisible de TB avec ces agents. En effet, il est indispensable aux trois étapes de l immunité antituberculeuse. Il participe à la mise en jeu de l immunité innée en permettant la vasodilatation et l afflux de leucocytes au site de l infection. Il participe au déclenchement de l immunité adaptative en activant les cellules présentatrices de l antigène, en particulier les cellules dendritiques. Il participe à la formation et au maintien du granulome en stimulant la prolifération fibroblastique. Les anti -TNF vont neutraliser chacun de ces effets et ainsi inhiber toutes les défenses contre MT. On s attendait donc à voir des TB plus fréquentes, peu symptomatiques faute de réaction inflammatoire, mais bacillifères à cause de l absence de granulome, comme celles que l on avait l habitude d observer avant la trithérapie chez les malades atteints de SIDA. Ceci a été confirmé par les études épidémiologiques Données épidémiologiques Aux États-Unis, dès 2001, on a constaté une inflexion vers le haut de la courbe d incidence de TB proportionnelle au nombre de doses d infliximab prescrites. L incidence de la TB chez les patients traités par anti -TNF pour PR est constamment supérieure à l incidence dans la population générale et elle dépend de l endémie locale 71. Mais, comme l incidence de la TB dans la population de PR traitée avant l arrivée des anti-tnf était connue au moins en Espagne et aux États-Unis, le risque inhérent aux anti-tnf seuls a pu être précisément chiffré sans facteur confondant. Il est de l ordre de Particularités cliniques Le tableau clinique a été particulièrement décrit par Keane en ,51 sur les 70 premiers cas américains puis confirmé sur les 441 déclarations de cas recueillis par lafda en On retrouve une latence d un mois par rapport au début du traitement, une mortalité importante de 10 % et des localisations atypiques : 57 % de 63

64 formes extrapulmonaires, 25 % de formes disséminées (méningées, ganglionnaires, urogénitales, péritonéales, ostéoarticulaires ). Le diagnostic a été porté dans 50 % des cas sur l examen direct (dont une mycobactériémie positive), dans 50 % des cas sur les cultures d échantillons biologiques ou de biopsies. La rareté du granulome sur les biopsies a été confirmée. Il est intéressant de signaler trois observations de TB ganglionnaire cervicale évoluant vers l aggravation paradoxale, avec l apparition d écrouelles, après la mise en route du traitement antituberculeux à l arrêt des anti- TNF. Il s agit probablement là d un phénomène de reconstitution immunitaire déjà constaté pour certaines affections chez des malades atteints de SIDA lors de la réapparition des CD4 sous trithérapie Différences entre infliximab (IFX) et étanercept (ETA) Cette autre particularité a permis d éclairer d un jour nouveau les mécanismes d action desanti-tnf 67. En effet, avec l IFX, les TB sont deux fois plus fréquentes et significativement plus précoces avec l IFX qu avec l ETA (55 % dans les 3 premiers mois de traitement vs 10 %). Elles sont plus souvent extrapulmonaires (55 % vs 11 %) et méningées (17 % vs 7 %). Ces constatations ont donné lieu à de multiples travaux expérimentaux in vivo ou sur des coupes histologiques pulmonaires chez la souris, sur du sang total humain et sur des cellules mononucléées humaines isolées. Trois hypothèses ont été explorées : l hypothèse pharmacocinétique proposant une action plus intense et plus durable de l IFX s est avérée erronée ; le TNF circulant est neutralisé, quantitativement, de la même façon par les deux types d agent ; l hypothèse attribuant un effet apoptotique et cytolytique supérieur à l IFX a été éliminée ; d ailleurs, elle n expliquait pas les délais de survenue différents ; en revanche, l hypothèse conférant à l IFX une action spécifique au sein du granulome a été confortée. Une diminution du taux de LT CD4 et de la production d interféron-γ dans le granulome en présence d IFX et non en présence d ETA, a été démontrée sur des coupes de poumon de souris porteuses d infection tuberculeuse chronique. Ainsi, le schéma qui se dessine actuellement est le suivant : le TNF se lie au récepteur Rp55 soluble et il contrôle la réaction inflammatoire initiale. Il se lie aussi au récepteurrp75 membranaire et il contrôle la formation et le maintien du granulome. L IFX, en inhibant ces deux actions, peut être responsable de TB de réactivation précoces ou de TB de novo, due à un BK de rencontre exogène, dans 64

65 un délai aléatoire. Au contraire, l ETA n inhibe que l action du Rp55, il ne serait responsable que de TB de novo, de survenue aléatoire, expliquant l apparition linéaire dans le temps de ces cas de TB Stratégie de prévention Devant le risque considérablement accru de TB sous anti-tnf,plusieurs agences de veille sanitaires, la FDA aux États-Unis, la Biobadaser en Espagne 74, l Afssaps en France 75, la BSR/BTS au Royaume Uni 67, 76 ont formulé des recommandations de prévention ciblantessentiellement le risque de réactivation, le risque de TB exogèneétant peu pris en compte. Ces recommandations visentà définir et dépister les sujets à risque, à proposer une prophylaxiedes TB latentes, à traiter les TB patentes et enfin àinformer les patients 77. Recommandations de l Afssaps 2005 concernant le dépistage des sujets à risque, la prophylaxie des TB latentes et le traitement des TB patentes sous anti-tnf-α. Les recommandations américaines diffèrentpar la définition des sujets à risque. Elles incluent le personneld établissement de santé, les prisonniers et le personneldes prisons, les sujets «sans domicile fixe», les toxicomanes, les sujets au contact de migrants Les recommandationsespagnoles, elles, imposent de refaire l IDR si la 65

66 première estnégative en espérant un éventuel effet «booster». Des recommandations marocaines sont en cours d élaboration par la SMR. Dans tous les cas, il est recommandé de débuter le traitement destb latentes 3 semaines avant la mise aux anti-tnf. Dans lestb patentes, le traitement doit être poursuivi au moins2 mois avant la reprise des anti-tnf s ils sont indispensables. L impact des recommandations a été évalué dans troispays (USA, Espagne et Grande Bretagne). Dans tous les cas, l incidencede la TB qui avait été multipliée par 4 sous anti-tnf est revenueau chiffre antérieur à leur utilisation après application des recommandations. Leur efficacité est donc prouvée et elles doivent être appliquées. Optimisation des recommandations Il faut signaler cependant quelques limites à ces recommandations. Leur rapport bénéfice/risque n est pas optimal 78.D une part, leur efficacité est incomplète. Des TB ont été diagnostiquées chez des patients qui avaient reçu une prophylaxie 79 : 9 cas sur prophylaxies pour Gomez-Reino et coll., 7 cas sur 45 prophylaxies pour Sichletidis et coll, 67 cas pour Raval et coll. qui reprennent tous les cas de TB enregistrés aux États-Unis (FDA) après mise en place des recommandations, 12 cas avaient reçu une prophylaxie. Nousignorons le nombre total de prophylaxie, il est donc impossible d établir une prévalence. Le délai de survenue de la TB par rapport à la prophylaxie n est jamais précisé. Dans ces troisséries, les auteurs insistent sur le fait que les TB étaient beaucoupplus fréquentes chez les sujets n ayant pas observé la prophylaxiecorrectement De plus, l incidence locale de TBintervient de même les habitudes de pratique du BGC, si bienque ces chiffres ne sont pas comparables d un pays à l autre. Ces cas représentent les limites d efficacité d une prophylaxiede quelques mois (selon les recommandations) qui ne protègepas de la survenue ultérieure d une TB de rencontre «exogène» chez ces sujets immunodéprimés. Les TB apparues chezdes patients n ayant pas reçu de prophylaxie car leur IDR étaitnégative constituent une autre limite. En résumé, d une part les sujets à risque ne sont pas tous dépistés etd autre part l IDR peut être insuffisante car faussement négativechez certains immunodéprimés.à l inverse, l IDR peut être positive et non interprétablechez le sujet vacciné par le BCG, incitant à une prophylaxie.or, cette dernière n est pas anodine, 8 % 66

67 d anomalies biologiqueshépatiques ont été constatées, les signes ont imposél arrêt de traitement dans un quart des cas. Un décès probablementimputable au traitement est à déplorer parmi lesmalades ayant reçu une prophylaxie en Espagne. Pour optimiser les recommandations, plusieurs pistes ontété explorées. Les Britanniques grâce à une coopération entre la BSR et la BTS ont proposé d améliorer la prophylaxieen tenant compte du rapport bénéfice/risque quand l IDR estininterprétable. Le risque relatif d hépatite en fonction des antituberculeuxet du terrain ainsi que le risque relatif de TB enfonction de l âge, de l ethnie, du pays de naissance, de la dated arrivée en Grande Bretagne et de l endémie locale ont été calculés; ils sont mis à la disposition des cliniciens. Une prophylaxieest recommandée si le risque de TB est supérieur au risqueiatrogène ; l abstention est de mise dans le cas contraire. Cettestratégie n a pas été évaluée à notre connaissance.la substitution de l IDR par les tests à l interféron γ (INF-γ) constitue une autre piste. Leur sensibilité supérieureà l IDR avec ses limites (absence de «gold standard» et difficultésde définition d un seuil) est connue, de même leur spécificitéde 98 % vis-à-vis de MT, ce qui règle le problème desidr positives après vaccination par le BCG. Mais qu enest-il de sa sensibilité chez les sujets immunodéprimés dont ilest question ici? La première étude prospective publiée en2005, comparant le résultat du Quantiféron et de l IDRchez 65 patients suspects de TB et sous IS, a été décevante. Eneffet, elle a montré que le résultat restait «indéterminé» chezplus du tiers des malades car ils présentaient une réponse faibleou nulle lors de la stimulation de contrôle par un mitogèneaspécifique. Ceci laissait supposer que l immunodépressionnégativait le test, au moins pour les seuils considérés. Depuis,trois équipes ont publié des résultats beaucoup plus encourageantsavec le T-SPOT.TB test. Ils ont montréune supériorité du test à l INF-γ de plus de 50 % par rapportà l IDR, chez quelques centaines de sujets en contact avecm. tuberculosis et immunodéprimés pour des raisons diverses(patients d une unité d hématologie, greffés rénaux, hémodialysés).plus récemment encore, en 2008, deux études semblentconforter ces résultats. La première montre que chez despatients infectés par le VIH, à un stade avancé, la positivité del Elispot était indépendante du nombre de CD4 mais fortementet inversement associée à l existence d une tuberculoseantérieure traitée. La seconde étude porte sur des rhumatismesinflammatoires (dont 43 PR) et démontre une supérioritédu test à l INF-γ 67

68 qui pourrait éventuellement permettred ajuster la prévention en limitant les prophylaxies par défautet par excès 80, 81. Les performances des tests INF-gamma dans la TB maladie sont supérieures à l IDR dans une méta analyse récente en terme de spécificité (proche de 100 % pour le quantiféron), de sensibilité (sensibilité de 84 % pour le Quantiféron et de 89 % pour le T- SPOT) avec un taux de réponses indéterminées acceptable y compris chez le sujet immunodéprimé 82. L évaluation de ces tests dans les maladies inflammatoires chroniques chez des patients candidats à un traitement anti-tnf-a montre qu ils sont plus souvent associés à des facteurs de risque de TB infection latente que l IDR, suggérant qu ils sont plus sensibles dans cette population. Les résultats discordants pour IDR positive, INF-gamma négatif sont associés avec un antécédent de vaccination et pour IDR négative, INFgamma positif sont associés avec un traitement par corticoïdes. En fonction du résultat de ces 2 examens, un algorythme peut ainsi être proposé : Si IDR et INF-gamma négatifs, il n est pas proposé de traitement prophylactique. Si IDR et INF-gamma positifs, il est proposé, toujours après avoir éliminé une tuberculose maladie, un traitement prophylactique (avis spécialisé). Si IDR positif et INF-gamma négatif, il s agit probablement d un faux positif de l IDR chez un patient vacciné. Il n est pas proposé de traitement prophylactique sauf si l IDR est supérieure à 15 mm et/ou phlycténulaire (avis spécialisé). Si IDR négative et INF-gamma positif, il s agit probablement d un faux négatif de l IDR, par exemple chez un sujet sous corticothérapie, et il est proposé un traitement prophylactique (avis spécialisé). Si INF-gamma indéterminé, on raisonne alors sur l IDR. En pratique, l utilisation de ces tests a étéapprouvée par la FDA dans toutes les indications de l IDRet a obtenu l agrément européen 83. En France, bienqu autorisés par la HAS, les indications d AMM ne sont pasdéfinies et ils ne sont pas encore inscrits à la nomenclature. 68

69 Résumé des recommandations : Le TNF intervient dans les trois étapes de l immunité antituberculeuse. Les anti-tnf augmentent l incidence de la tuberculose (le risque est encore plus élevé en cas d association au MTX et/ou aux corticoïdes). Le risque de tuberculose inhérent aux anti-tnf seuls a pu être précisément chiffré à 4 et la prophylaxie est efficace. La mortalité est de 10 % et les localisations sont souvent atypiques. Les tuberculoses sont deux fois plus fréquentes avec l infliximab qu avec l étanercept, et plus souvent extrapulmonaires et méningées. La prévention cible essentiellement le risque de réactivation, et peu le risque de tuberculose exogène. Le test à l INF-γ est plus fiable que l IDR. Le traitement des tuberculoses latentes doit être entrepris 3 semaines avant la mise sous anti-tnf (2 mois dans les tuberculoses patentes). Les recommandations proposées sont efficaces et doivent être strictement respectées 69

70 Tuberculose et anti-tnf En l absence de recommandations nationales validées, la SMR propose des recommandations pratiques. L avis d un pneumophtysiologue devra être demandé dans les cas litigieux. Chez un patient proposé pour un traitement anti-tnfalpha, la première des choses est d évaluer le risque de tuberculose par : L interrogatoire (recherchant l état vaccinal, les antécédents personnels ou familiaux de tuberculose ou une notion de contage) + l examen clinique. Un bilan comprenant une radiographie du thorax, IDR, INF-gamma et recherches de BK. Deux situations : L enquête est négative (IDR <5 mm et INF-gamma négatifs, Rx du thorax normale et recherches de BK négatives), il n est pas proposé de traitement prophylactique. Il existe un risque de réactivation tuberculeuse si antécédents de tuberculose insuffisament traitée, de notion de contage ou de séquelles radiologiques de tuberculose. L avis d un pneumophtysiologue devra être demandé. On raisonne sur l IDR et l INF-gamma : o Si IDR et INF-gamma positifs, il est proposé, toujours après avoir éliminé une tuberculose maladie, un traitement prophylactique (avis spécialisé). o Si IDR positif et INF-gamma négatif, il s agit probablement d un faux positif de l IDR chez un patient vacciné. Il n est pas proposé de traitement prophylactique sauf si l IDR est supérieure à 15 mm et/ou phlycténulaire (avis spécialisé). o Si IDR négative et INF-gamma positif, il s agit probablement d un faux négatif de l IDR, par exemple chez un sujet sous corticothérapie, et il est proposé un traitement prophylactique (avis spécialisé). o Si INF-gamma indéterminé, on raisonne alors sur l IDR. Le traitement prophylactique proposé est : o o Isoniazide seul pendant 9 mois Rifampicine-isoniazide pendant 3 mois La chimioprophylaxie doit être débutée 3 semaines avant le début du traitement anti-tnf. En cas de tuberculose active, le schéma classqiue doit être adopté en fonction de la localisation. Le traitement anti-tnfdoit être débuté à la fin du traitement anti-bacillère ou au moins 2 mois après, en cas de nécessité majeure, à la condition d une normalisation des signes cliniques et la négativation des examens bactériologiques. 70

71 9.4. Traitements locaux Infiltrations L injection de corticoïdes intra-articulaire est recommandée en cas d inflammation persistante, mono ou oligo-articulaire (3 au maximum), afin de contrôler l inflammation locale (grade B). L injection de corticoïdes péri-articulaire peut être proposée en cas d inflammation persistante, notamment ténosynoviale. Il est recommandé d utiliser dans tous les cas un corticoïde retard. En cas d injection intra-articulaire et notamment pour les grosses articulations, il est recommandé de privilégier l hexacétonide de triamcinolone (Produit non disponible au Maroc). L injection intra-articulaire d hexacétonide de triamcinolone doit être faite, en dehors du genou, sous guidage scopique ou échographique (grade C). Pour les autres corticoïdes, le contrôle scopique ou échographique n est pas obligatoire. Une immobilisation de l articulation après injection intra-articulaire est recommandée (grade B) pendant 24 à 48 heures. Compte tenu du passage systémique des corticoïdes après l infiltration péri ou intraarticulaire, il est recommandé de limiter le nombre total d injections pour éviter une corticothérapie systémique. Dans une même articulation, le nombre d injections doit également être limité et est variable en fonction du temps et des symptômes. Si aucune recommandation précise dans ce domaine ne peut être formulée, un accord professionnel conduit à envisager un nombre maximum de 3 infiltrations par articulation pendant une année. L injection d une corticothérapie intra ou péri-articulaire doit être réalisée par un médecin expérimenté dans les gestes locaux. 71

72 Résumé des recommandations : L injection de corticoïdes intra-articulaire est recommandée en cas d inflammation persistante, mono ou oligo-articulaire (3 au maximum), afin de contrôler l inflammation locale (grade B). Il est recommandé d utiliser dans tous les cas un corticoïde retard. En cas d injection intra-articulaire et notamment pour les grosses articulations, il est recommandé de privilégier l hexacétonide de triamcinolone (Produit non disponible au Maroc). L injection intra-articulaire d hexacétonide de triamcinolone doit être faite, en dehors du genou, sous guidage scopique ou échographique (grade C). Pour les autres corticoïdes, le contrôle scopique ou échographique n est pas obligatoire. Une immobilisation de l articulation après injection intra-articulaire est recommandée (grade B) pendant 24 à 48 heures. Compte tenu du passage systémique des corticoïdes après l infiltration péri ou intra-articulaire, il est recommandé de limiter le nombre total d injections pour éviter une corticothérapie systémique. Dans une même articulation, le nombre d injections doit également être limité et est variable en fonction du temps et des symptômes (maximum de 3 infiltrations par articulation pendant une année). L injection d une corticothérapie intra ou péri-articulaire doit être réalisée par un médecinexpérimenté dans les gestes locaux Synoviorthèses Synoviorthèse isotopique (Non disponible au Maroc) Les synoviorthèses consistent en l injection intra-articulaire d un isotope sous contrôle scopique. Elles doivent être systématiquement réalisées en association à un corticoïde pour limiter le risque inflammatoire immédiat. Une immobilisation de l articulation après la synoviorthèse est recommandée. Les synoviorthèses peuvent être proposées après échec d au moins une infiltration intra-articulaire de corticoïdes en cas d inflammation articulaire persistante (au moins 3 mois). Il est recommandé de retenir l indication d une synoviorthèse isotopique après contrôle radiographique sur des articulations radiographiquement normales ou avec des lésions ostéo-cartilagineuses modérées. 72

73 Les contre-indications des synoviorthèses isotopiques sont celles de tous les gestes intra-articulaires et les risques sont notamment de type infectieux. Chez les femmes en période d activité génitale, il est recommandé d éviter les grosses articulations proches des gonades, essentiellement les hanches. Il est recommandé de limiter, autant que possible, le nombre de synoviorthèses au sein d une même articulation (2 ou 3 au maximum), ainsi que la dose cumulée totale d isotopes sans qu il soit possible en l absence de données de la littérature de recommander de dose maximale Synoviorthèse à l acide osmique (Non disponible au Maroc) Il n y a pas d indication à réaliser une synoviorthèse à l acide osmique dans la polyarthrite rhumatoïde Mesures diététiques Les régimes alimentaires visant à contrôler la douleur ou l activité de la maladie, y compris les régimes riches en oméga-3, ne sont pas recommandés aux patients atteints de PR en raison de l efficacité clinique inconstante et modeste sur la douleur et la raideur et du risque de carences induit par les régimes déséquilibrés (grade B) 84. Les régimes d exclusion en vue de contrôler la douleur ou l activité de la maladie, en particulier les régimes carencés en produits laitiers, sont déconseillés (accord professionnel). En revanche, des mesures diététiques appropriées sont nécessaires pour corriger les carences et pour prévenir ou traiter les comorbidités (surcharge pondérale, ostéoporose, pathologie cardio-vasculaire, diabète), certaines pouvant être iatrogènes du fait des traitements corticoïdes 85, Phytothérapie Il n existe pas de données dans la littérature permettant de recommander l utilisation de la phytothérapie dans le but d améliorer les symptômes de la PR. Des études bien menées méthodologiquement et comparant les produits de phytothérapie et les 73

74 antalgiques sont nécessaires pour évaluer le rapport bénéfice/risque de la phytothérapie dans la PR. En cas de recours à la phytothérapie, il est recommandé de prendre en compte certains principes actifs contenus dans les plantes et leur concentration, tels que les salicylates par exemple qui sont contre-indiqués en association avec les antivitamines K. Il est recommandé de ne pas utiliser les produits de phytothérapie proposés sur le réseau Internet. Ces produits ne sont, à ce jour, ni évalués ni contrôlés. Leur consommation ne répond pas aux exigences de la sécurité sanitaire des médicaments Homéopathie En l absence de données publiées probantes, l homéopathie n est pas recommandée dans le cadre de la PR. 9.6 Réadaptation fonctionnelle Les traitements physiques font appel aux techniques de rééducation et de réadaptation : kinésithérapie, ergothérapie, pédicurie-podologie et appareillage 87. Leurs principaux objectifs sont la diminution de l état douloureux, la prévention ou le traitement des déformations, l entretien ou la récupération de la mobilité et de la stabilité articulaires, l entretien des performances musculaires et de la capacité aérobie, l adaptation fonctionnelle à l évolution du handicap 88, Techniques passives de masso-kinésithérapie Massage Le massage n est pas recommandé comme technique isolée (accord professionnel). Le massage est un adjuvant du traitement physique. Ses effets antalgiques et décontracturants de courte durée sont constatés par les professionnels et les patients. L indication et le choix de la technique de massage doivent respecter la fragilité cutanée, l inflammation et le seuil douloureux. Mobilisations passives et postures Les mobilisations passives et les postures sont recommandées pour entretenir ou restaurer les amplitudes articulaires (accord professionnel). Elles sont indiquées lorsque les limitations d amplitudes articulaires résultent de rétractions des tissus mous péri-articulaires ; la restauration des amplitudes ne peut 74

75 être obtenue que lorsque les limitations d amplitudes sont récentes et non fixées. Elles sont mises en œuvre de manière progressive après échec ou insuffisance de résultats des auto-postures et mobilisations actives aidées. Elles sont réalisables à tout stade de la maladie y compris quand la PR est active, à condition de respecter le seuil douloureux du patient. Un traitement antalgique préventif adapté peut être prescrit avant les séances pour un meilleur confort du patient et une meilleure efficacité de la rééducation Techniques actives de masso-kinésithérapie Renforcement musculaire Le renforcement musculaire est recommandé à tous les stades de la PR (grade B). Ses modalités doivent être adaptées à l état général et articulaire du patient. Les indications concernent tout patient atteint de PR et en particulier dès qu une diminution isolée ou globale de la force musculaire est décelée. Les modalités suivantes de renforcement musculaire ont fait preuve de leur efficacité (niveau de preuve 2) : renforcement analytique ou intégré dans un programme d entraînement global; renforcement d intensité modérée ou forte (50 à 80 % de la contraction maximale volontaire). Le renforcement musculaire dynamique est bien toléré et n expose pas à une réactivation de la maladie ni à une accélération de la destruction articulaire radiologique (niveau de preuve 2). Néanmoins, la sollicitation mécanique d articulations sévèrement détruites doit rester prudente en l absence de données suffisantes, en particulier à long terme (accord professionnel). C est pourquoi, lorsqu une articulation est le siège d une destruction majeure ou d une poussée inflammatoire, il est recommandé de renforcer les muscles périarticulaires concernés selon les modalités suivantes (accord professionnel) : en condition isométrique ; contre résistances légères ou modérées ; en décharge s il s agit d articulations portantes ; en respectant le seuil douloureux. Activités aérobies 75

76 La pratique régulière d activités physiques aérobiesfavorisant l endurance cardiorespiratoire est fortement recommandée à tout patient atteint de PR 91 (grade B). Leurs modalités, en particulier leur niveau d intensité, doivent être adaptées à l état général, cardio-vasculaire et articulaire du patient. Les activités aérobies d intensité modérée ou forte (60 à 85 % de la fréquence cardiaque maximale), y compris les activités en charge avec impact articulaire modéré6, sont recommandées aux patients atteints de PR stable (grade B) et même active (accord professionnel). Les activités aérobies d intensité modérée ou forte chez les patients atteints de PR en phase d état stable, sans antécédent cardiaque sévère, ont fait la preuve de leur efficacité sur la capacité aérobie (niveau de preuve 2). Les activités physiques aérobies sont des activités physiques globales sollicitant l endurance cardio-respiratoire (ex. marche, course, natation, Tai Ji Quan, bicyclette, etc.). Exemples : marche rapide, course d endurance, certaines danses. Dans les études, les effets thérapeutiques mesurés par comparaison intergroupe sur la force musculaire, les capacités fonctionnelles, l état psychologique et la qualité de vie sont inconstants, même si ces critères de jugement s améliorent dans le temps après activité aérobie (niveau de preuve 4). Les activités aérobies contribuent à diminuer les comorbidités, en particulier cardiovasculaires. Elles n ont pas d impact, en particulier délétère, sur l activité de la maladie, ni sur la destruction articulaire radiologique (niveau de preuve 4). Quand la PR est très active ou quand l atteinte articulaire des membres inférieurs est sévère, les activités aérobies en charge avec faible impact articulaire ou en décharge doivent être privilégiées. En cas de poussée, ces restrictions ne sont que transitoires et adaptées à l état clinique du patient (accord professionnel). Les activités aérobies peuvent être réalisées avec ou sans encadrement. En revanche, un avis médical périodique est nécessaire pour évaluer le niveau d activité physique, prodiguer des conseils personnalisés et motiver le patient afin d améliorer son observance à cette activité (accord professionnel). Activités fonctionnelles Les techniques globales de kinésithérapie visant à maintenir les capacités fonctionnelles au déplacement (transferts, marche) sont recommandées pour toute atteinte grave entraînant une restriction de ces capacités dans la vie quotidienne (grade C). 76

77 Ces techniques de rééducation sont en lien avec les mesures nécessaires de réadaptation fonctionnelle Balnéothérapie et thermalisme Balnéothérapie La balnéothérapie peut être proposée en complément de techniques actives (grade C) ou passives de kinésithérapie, en particulier lorsque ces techniques doivent être réalisées en décharge 92. La balnéothérapie utilise les propriétés physiques de l eau. Elle regroupe l ensemble des techniques de rééducation passives ou actives en immersion dans une eau chaude. Elle est bien tolérée, du moins en dehors des poussées très inflammatoires. Elle doit être effectuée dans un bassin suffisamment profond pour permettre une immersion complète du corps et donc un travail en décharge. La balnéothérapie a fait la preuve de son efficacité en fin de traitement (niveau de preuve 2) sur : les capacités fonctionnelles ; certains critères de qualité de vie. Dans les études, les effets thérapeutiques mesurés par comparaison intergroupe sur la douleur, la force musculaire et la capacité aérobie sont inconstants, même si ces critères de jugement s améliorent en fin de traitement après balnéothérapie (niveau de preuve 4). La balnéothérapie peut être proposée en vue (accord professionnel) : d obtenir un effet antalgique et décontracturant ; d améliorer les amplitudes articulaires ; de participer au renforcement musculaire ; de favoriser la reprise d une activité physique normale grâce à une activité aérobie sans risque d augmentation de l activité de la maladie. Les données de la littérature mettent en évidence une efficacité des exercices en immersion, mais ne permettent pas de mesurer l impact isolé de l immersion dans l eau chaude. Cette dernière permet la mise en œuvre de techniques de kinésithérapie en décharge qui ne sont possibles qu en immersion aquatique. Il n existe pas de contre-indications de la balnéothérapie spécifiques à la PR. En revanche, des précautions particulières doivent être prises chez les patients immunodéprimés ou présentant des lésions cutanées, en particulier des pieds. 77

78 Thermalisme Les cures thermales semblent apporter un bénéfice antalgique et fonctionnel aux patients atteints de PR stable ou ancienne et non évolutive (grade C). Elles ne sont pas indiquées quand la PR est active (accord professionnel). Les données de la littérature ne permettent pas de déterminer si les bénéfices apportés par les cures thermales sont dus à la composition chimique de l eau des bains, aux interventions qui y sont pratiquées ou à la situation de mise au repos qui les accompagne Physiothérapie La physiothérapie n est pas recommandée comme technique isolée. Elle peut être utilisée comme adjuvant des traitements physiques ou du traitement symptomatique antalgique médicamenteux après évaluation avec le patient du rapport «bénéfice attendu/contraintes» (accord professionnel). Les ionisations ne sont pas recommandées en raison du risque de brûlure majoré par la fragilité cutanée secondaire à la corticothérapie (accord professionnel). La prescription de physiothérapie doit être envisagée au regard de ses bénéfices modestes et brefs et de ses inconvénients (traitements contraignants pour le patient, coût des appareils, effets secondaires potentiels). Les modalités d application, en particulier le nombre de séances appliquées par un professionnel, doivent être adaptées aux résultats cliniques évalués par des bilans validés. Les effets attendus ou démontrés de la physiothérapie en tant que traitement adjuvant diffèrent selon les techniques : effets sur la force musculaire : l électromyostimulation ou électrostimulation à visée excitomotrice peut contribuer à maintenir ou à restaurer la force de certains groupes musculaires (accord professionnel) ; effets antalgiques : la thermothérapie. L application de chaleur (fango- ou parafangothérapie utilisant la paraffine) a un effet sédatif temporaire, antalgique et décontracturant, sur des articulations peu ou pas inflammatoires, et peut être couplée aux exercices physiques (niveau de preuve 4). L application locale de froid à visée antalgique peut être proposée dans de rares cas (accord professionnel). La thermothérapie par application directe de 78

79 compresses chaudes ou froides représente le meilleur rapport «bénéfice attendu/contraintes» (accord professionnel), l électrostimulation transcutanée analgésique : Les courants de très basse fréquence et d intensité élevée ont fait preuve d un effet antalgique de courte durée au niveau des mains (niveau de preuve 2), mais sont moins bien tolérés par le patient que les courants de type TENS conventionnel (niveau de preuve 4), les ondes électromagnétiques : Seuls les effets de la laserthérapie ont été étudiés. Son effet sur la douleur et la raideur matinale des mains est modeste et de courte durée après 4 semaines de traitement (niveau de preuve 2), les ultrasons : Une seule étude contre placebo met en évidence un effet antalgique de faible pertinence clinique en fin de traitement, évalué uniquement au niveau des mains (niveau de preuve 4) Ergothérapie Il est recommandé que tout patient atteint de PR soit orienté, si besoin, vers un ergothérapeute (accord professionnel). L ergothérapie est indiquée en vue de l enseignement des règles de protection articulaire (éducation gestuelle ou économie articulaire), du choix ou de la confection des aides techniques, de l aménagement de l environnement. Elle occupe une place particulièrement importante dans la rééducation de ce rhumatisme destructeur touchant en particulier les mains. Les traitements physiques spécifiques à la main ont été regroupés dans le paragraphe «traitements spécifiques de la main» Acupuncture L acupuncture peut être proposée comme traitement adjuvant de la douleur chronique (accord professionnel). L efficacité de l acupuncture n apparaît pas spécifiquement démontrée dans le cadre de la PR, au vu des données actuelles de la littérature Ostéopathie L ostéopathie n est pas recommandée dans le cadre de la polyarthrite rhumatoïde (accord professionnel). 79

80 80

81 9.7. Appareillage Orthèses Le port d orthèses est recommandé dans un but antalgique, fonctionnel ou correctif après évaluation clinique dans les indications suivantes (grade C) 93 : immobilisation temporaire des articulations très inflammatoires (port de l orthèse lors des périodes de repos) ; stabilisation des articulations détruites (port de l orthèse lors des activités) ; correction de certaines déformations réductibles. L évaluation régulière du bénéfice des orthèses par les professionnels de santé est recommandée (accord professionnel). Cette évaluation porte sur la tolérance, l effet antalgique, l effet sur les déformations et l observance. L effet préventif sur les déformations n est pas démontré. Les orthèses sur mesure sont généralement mieux adaptées que les orthèses de série (accord professionnel). L orthèse doit être ajustée et ajustable (selon l état inflammatoire local), facile à utiliser et à entretenir. L utilisation des matériaux thermoformables répond généralement à ces exigences. Les orthèses sur mesure sont confectionnées par des professionnels qualifiés. Les régions les plus concernées sont le cou, le genou, les pieds et surtout les mains et poignets Aides techniques et aménagements de l environnement Aides techniques L utilisation des aides techniques est recommandée pour faciliter la réalisation des activités quotidiennes douloureuses ou difficiles (grade C). Les aides techniques des membres supérieurs sont indiquées pour faciliter les activités quotidiennes. Leur utilisation pendant les activités permet de réduire les douleurs (niveau de preuve 4) et les contraintes articulaires. Elles sont palliatives et améliorent l autonomie en cas d atteinte articulaire sévère. L effet préventif sur les déformations n est pas démontré. La prescription doit être personnalisée en fonction du bilan clinique et de l évaluation conjointe de l environnement du patient. 81

82 La prescription d aides techniques à la marche ou au déplacement est recommandée lorsque la marche est douloureuse ou difficile, afin d améliorer l autonomie fonctionnelle, de faciliter les déplacements et de réduire la sédentarité. Le choix de l aide de marche est établi après un bilan clinique des capacités du patient, en tenant compte des déficiences des membres supérieurs et de l évaluation de son environnement. Aménagements de l environnement Les aménagements de l environnement sont recommandés en cas d incapacité fonctionnelle importante et définitive (accord professionnel). Ces aménagements concernent le domicile, en particulier son accessibilité, la cuisine et les sanitaires, les moyens de déplacement et le poste de travail s il y a lieu, en lien avec le médecin du travail. Leur choix revient à l appréciation de l ergothérapeute conjointement avec les masseurs-kinésithérapeutes et médecins chargés du patient. Du fait des difficultés d orientation vers les ergothérapeutes, cette collaboration n est pas toujours réalisable. L obtention éventuelle d aides financières existantes peut être évaluée avec l assistant de service social Traitements spécifiques de la main et du poignet Programmes spécifiques de protection articulaire Il est recommandé que tout patient atteint de PR bénéficie d un programme éducatif de protection articulaire adapté au stade de la maladie, au patient et à son environnement (grade B). Ce programme comprend : un apprentissage gestuel pour faciliter les activités manuelles quotidiennes en diminuant les douleurs et les contraintes articulaires afin de prévenir les déformations et de maintenir les capacités fonctionnelles. Cet apprentissage concerne essentiellement, mais non exclusivement, les activités manuelles ; la délivrance d informations sur les aides techniques, les possibilités d aménagement de l environnement et les orthèses. Les programmes éducatifs de protection articulaire ont fait la preuve de leur efficacité sur la raideur matinale, la douleur et les capacités fonctionnelles (niveau de preuve 2). Exercices thérapeutiques des mains 82

83 La pratique régulière d exercices des mains est recommandée pour toute atteinte rhumatoïde de la main (grade C) 94. Les exercices sont enseignés par un professionnel de santé, puis réalisés par le patient seul en autoprogramme (accord professionnel). Les exercices des mains sont indiqués pour : entretenir les amplitudes articulaires (niveau de preuve 4) ; améliorer la force musculaire (niveau de preuve 2) ; prévenir l enraidissement des déformations non fixées (accord professionnel) ; réduire l incapacité fonctionnelle (accord professionnel). Orthèses du poignet et des mains La prescription d orthèses de repos est recommandée en poussée lors d une atteinte inflammatoire locale des mains (grade C). L orthèse de repos la plus prescrite est l orthèse statique globale de repos poignetmain-doigts. Elle immobilise la nuit ou quelques heures dans la journée les articulations inflammatoires, si possible en position de fonction. En dehors des poussées, l effet préventif présumé des orthèses de repos sur les déformations n est pas démontré. La prescription d orthèses de fonction est recommandée pour faciliter la réalisation des activités quotidiennes (accord professionnel). La prescription d orthèses de correction est recommandée pour corriger certaines déformations potentiellement réductibles (accord professionnel). Les orthèses de correction sont portées pendant les phases de repos et parfois pendant les activités si elles améliorent la fonction Traitements spécifiques du pied Il est recommandé d inclure dans la pratique médicale courante un examen régulier des pieds, du chaussage et des orthèses (accord professionnel). Tout patient atteint de PR doit être informé des règles d hygiène des pieds, ainsi que de l intérêt du recours éventuel aux soins de pédicuriepodologie. Il doit recevoir des conseils de chaussage (accord professionnel). Pédicurie Le recours à un pédicure-podologue est recommandé pour traiter les anomalies unguéales et les hyperkératoses localisées des pieds des patients atteints de PR (accord professionnel). 83

84 Ces soins doivent être effectués avec prudence et une asepsie rigoureuse du fait du risque infectieux important et des difficultés fréquentes de cicatrisation chez ces patients. Orthèses podologiques Les orthèses plantaires sur mesure sont recommandées en cas de douleurs du pied en charge ou de troubles statiques du pied (accord professionnel). Une surveillance adaptée du pied et des orthèses est recommandée du fait de la grande fragilité du pied rhumatoïde, en particulier lors de port d orthèses correctrices (accord professionnel). Les orthèses plantaires sont indiquées : à visée antalgique (niveau de preuve 4) ; à visée corrective quand les déformations installées sont réductibles en charge (accord professionnel) ; à visée palliative pour décharger les zones d appui pathologiques ou douloureuses (accord professionnel). Les orthèses doivent être réalisées sur mesure, éventuellement thermoformées ou thermomoulées, en matériau non agressif (accord professionnel). Les orthoplasties (orthèses d orteils) sur mesure peuvent être correctrices ou palliatives afin de rendre le chaussage possible (accord professionnel). Le renouvellement de la prescription des orthèses du pied doit s'appuyer sur une évaluation objective de l observance et du bénéfice individuel (réduction de la douleur, maintien ou amélioration des capacités fonctionnelles). Chaussage Les chaussures de série extralarges ou les chaussures thérapeutiques thermoformées sur le pied du patient sont recommandées quand les pieds sont déformés et douloureux ou difficiles à chausser (grade C). Elles réduisent les douleurs à la marche et améliorent les capacités fonctionnelles (niveau de preuve 4). Les chaussures thérapeutiques de série à usage prolongé sont indiquées après échec des autres types de chaussage. De façon palliative quand l atteinte des pieds est majeure, des chaussures thérapeutiques sur mesure peuvent être prescrites. 84

85 85

86 9.8. Traitement chirurgical La chirurgie fait partie de la prise en charge globale de la PR, notamment en cas de symptôme articulaire local persistant. Son action s'intègre en complément du traitement médicamenteux, seul capable de contrôler la maladie 95. Les objectifs généraux de la chirurgie sont : le contrôle de la douleur ; l amélioration de la fonction articulaire et la réduction du handicap fonctionnel ; la prévention des ruptures tendineuses ou des désaxations articulaires. Lamultiplicitédessites anatomiquesarticulaireet/outendineuxquipeuventêtreatteintsaucoursdelamaladie expliquelanécessitéderecourirfréquemmentàplusieursinterventionschirurgicaleschez unmêmepatient.laplanificationd unvéritableprojetchirurgicalestnonseulement indispensable,maiselledoits inscriredanslecadred unepriseenchargeglobaledela maladie. La décision d'une chirurgie dans la PR doit faire l'objet d'une évaluation multidisciplinaire. Cette équipe multidisciplinaire inclut le patient, le médecin traitant, le rhumatologue, le chirurgien orthopédiste habitué à la prise en charge de rhumatismes inflammatoires, l'équipe de rééducation fonctionnelle. Au terme de cette évaluation, il est recommandé d'établir une planification du projet chirurgical s'inscrivant dans le cadre de la prise en charge globale Indications de la chirurgie à un stade précoce Le traitement chirurgical à un stade précoce (continuité des structures anatomiques respectée, lésions radiologiques absentes ou minimes) doit se discuter lorsque la prise en charge médicale, incluant les infiltrations, ne parvient plus à équilibrer localement la maladie pendant au moins 6 mois. La chirurgie au stade précoce repose sur : la ténosynovectomie pour éviter les ruptures tendineuses ; la synovectomie articulaire en cas d'échec des traitements locaux ou en cas de synovite pseudotumorale. 86

87 Toute intervention chirurgicale nécessite la mise en place d un programme de rééducation postopératoire Indications de la chirurgie à un stade tardif La chirurgie à ce stade doit se planifier (le plus possible au cours de consultations médico-chirurgicales) en s intégrant dans la prise en charge globale. Certaines règles doivent être respectées dans l élaboration du projet chirurgical en cas d atteinte polyarticulaire. Si plusieurs interventions sont envisagées, il est recommandé de débuter par une intervention dont le bénéfice est important (intervention «gagnante») : classiquement, les articulations des membres inférieurs doivent être opérées avant celles des membres supérieurs, et les articulations proximales avant les articulations distales ; cependant, cette chronologie doit être modulée en fonction des impératifs mécaniques et du vécu du patient quant à la douleur et la gêne fonctionnelle. Une stabilisation chirurgicale du poignet doit obligatoirement être envisagée avant toute prise de décision de traitement chirurgical de la main. La chirurgie à un stade tardif consiste le plus souvent en : une arthrodèse en cas de chirurgie radicale (poignet, arrière et médiopied, cheville, rachis cervical) ; une arthroplastie prothétique (mise en place de prothèse articulaire : hanche, genou, coude, épaule, cheville) ; une résection arthroplastique des métatarsophalangiennes (MTP) avec souvent une arthrodèse de la première MTP. La rupture tendineuse est une urgence chirurgicale. Elle correspond à un échec de la prise en charge. Il faut la prévenir en réalisant des gestes chirurgicaux tels que la synovectomie des tendons (extenseurs, fléchisseurs de la main mais aussi tibial postérieur, fibulaires au niveau du pied). L apparition de complications neurologiques par atteinte du rachis cervical (signes neurologiques secondaires à l apparition d une myélopathie) nécessite une prise en charge chirurgicale urgente. 87

88 Dans les autres cas (douleur cervicale rebelle au traitement médical, instabilité, myélopathie non déficitaire), la chirurgie se discute dans le cadre d une consultation médico-chirurgicale. Avant toute intervention chirurgicale, il est recommandé de rechercher une atteinte C1-C2, en raison du risque lié à l intubation. Toute intervention chirurgicale nécessite la mise en place d un programme de rééducation postopératoire en milieu spécialisé selon le type d intervention et le patient Précautions prendre vis-à-vis du traitement de fond et de la corticothérapie avant et après toute intervention chirurgicale Les complications principales de la chirurgie de la PR sont celles de la chirurgie classique. Le risque infectieux est majoré en raison de la maladie elle-même et de ses traitements Corticothérapie et chirurgie : Il n est pas recommandé d arrêter une corticothérapie pendant la période périopératoire, en raison notamment du risque d insuffisance surrénale aiguë. Les principes généraux relatifs à l utilisation de la corticothérapie doivent être respectés Méthotrexate et chirurgie : Il est recommandé de poursuivre le traitement par méthotrexate selon les modalités prescrites pendant la période péri-opératoire (grade C) Anti-TNF et chirurgie : En raison du risque infectieux potentiel, il est fortement recommandé d arrêter le traitement par anti-tnf de 2 à 5 demi-vies avant l intervention (selon le type d intervention) jusqu à la cicatrisation cutanée complète. À la lumière de l expérience accumulée, les experts recommandent aujourd hui une durée d arrêt de l anti-tnfα avant l intervention d au moins 2 semaines pour l étanercept et d au moins 4 semaines pour l infliximab et l adalimumab. Ce délai d arrêt sera adapté et pourra être prolongé, au cas par cas, en fonction : 88

89 du type de chirurgie dont le risque infectieux post-opératoire peut être variable : chirurgie en «milieu stérile» (exemple : cataracte) ou chirurgie en «milieu septique» (exemple : sigmoïdite) ou situation à «risque septique» (exemple : prothèse articulaire) ; du terrain et du risque infectieux propre au patient : antécédents infectieux, existence de prothèses articulaires, d un diabète, d une corticothérapie associée etc; de la sévérité de l affection rhumatologique et de son contrôle par le traitement (un délai d arrêt plus prolongé, diminuant probablement le risque infectieux post-opératoire, n expose pas toujours le patient à une recrudescence de sa maladie). Dans tous les cas, la reprise du traitement par anti-tnfα ne sera autorisée qu après cicatrisation complète et en l absence d infection. Lorsque le geste chirurgical est urgent, les recommandations d experts sont : arrêt du traitement par anti-tnfα; discuter une antibiothérapie prophylactique de couverture en cas de chirurgie à risque septique (exemple : péritonite); surveillance rigoureuse post-opératoire; reprise du traitement autorisée uniquement après cicatrisation (et arrêt d une éventuelle antibiothérapie) et en l absence d infection. Il est recommandé une hygiène bucco-dentaire et des soins réguliers. En cas d état buccodentaire défectueux, des soins appropriés devront être effectués avant de débuter un traitement par anti-tnfα. Pour les soins usuels (caries, détartrage), Il n y a pas d éléments justifiant l arrêt des anti-tnfα, mais on peut proposer une antibioprophylaxie. Pour les soins à risque infectieux (extraction, granulome apical, abcès...), il est recommandé d arrêter les anti-tnfα et de proposer une antibioprophylaxie. Pour les implants, Il n y a pas d indication formelle à arrêter les anti-tnfα, tout en restant vigilant aux risques infectieux potentiels Rituximab et chirurgie : Pour le rituximab, il semble logique de respecter un délai d au moins 6 mois après la réalisation de la dernière perfusion de rituximab avant d autoriser une chirurgie 89

90 programmée. Toutefois, si la maladie reste bien contrôlée au-delà de ce délai de 6 mois, il est envisageable d attendre la durée nécessaire à l élimination complète du rituximab et à la normalisation du taux de lymphocytes B (de l ordre de 48 semaines). La reprise du traitement par rituximab ne sera autorisée qu après cicatrisation complète et en l absence d infection. Lorsque le geste chirurgical ne peut être différé, les experts recommandent de ne pas réaliser la 2ème perfusion de rituximab si la chirurgie doit intervenir entre 2 perfusions. Si le cycle de 2 perfusions a déjà été effectué, il faudra alors : discuter une antibiothérapie prophylactique de couverture en cas de chirurgie à risque septique (exemple : péritonite) effectuer une surveillance rigoureuse post-opératoire reprendre le traitement uniquement après cicatrisation (et arrêt d une éventuelle antibiothérapie) et en l absence d infection. Il est recommandé une hygiène bucco-dentaire et des soins réguliers. En cas d état bucco-dentaire défectueux, des soins appropriés devront être effectués avant de débuter un traitement par rituximab. En cas de soins usuels (caries, détartrage), on peut proposer une antibioprophylaxie. En cas de soins à risque infectieux (extraction, granulome apical, abcès...) : ne pas réaliser la 2ème perfusion de rituximab si le soin doit intervenir entre 2 perfusions. Mais le plus souvent, le médicament ne pourra être arrêté car le cycle de deux perfusions aura été réalisé avec des conséquences sur l immunité pendant au moins 6 mois. Il est alors recommandé de proposer une antibioprophylaxie. Pour les implants, il n y a pas de précaution particulière à prendre tout en restant vigilant sur la survenue potentielle d'infections Tocilizumab et chirurgie : La demi-vie du tocilizumab est dépendante de la concentration. A l état d équilibre, après une dose de 8 mg/kg toutes les 4 semaines, la demi-vie effective diminue de 14 à 8 jours au fur et à mesure que les concentrations diminuent entre deux perfusions. En tenant compte de la demi-vie et de la faisabilité pratique, et du fait qu il persiste une concentration active de produit à 4 semaines, les experts recommandent une durée d arrêt du tocilizumab avant l intervention d au moins 4 semaines. 90

91 Pour une chirurgie programmée, ce délai d arrêt sera adapté et pourra être modifié, au cas par cas, en fonction : du type de chirurgie dont le risque infectieux post-opératoire peut être variable : chirurgie en «milieu stérile» (exemple : cataracte) ou chirurgie en «milieu septique» (exemple : sigmoïdite) ou situation à «risque septique» (exemple : prothèse articulaire) ; du terrain et du risque infectieux propre au patient : antécédents infectieux, existence de prothèses articulaires, d un diabète, d une corticothérapie associée ; de la sévérité de l affection rhumatologique et de son contrôle par le traitement (un délai d arrêt plus long, diminuant probablement le risque infectieux post-opératoire, n expose pas toujours le patient à une recrudescence de sa maladie). Dans tous les cas, la reprise du traitement par tocilizumab ne sera autorisée qu après cicatrisation complète et en l absence d infection. Pour la chirurgie en urgence, les recommandations d experts sont : arrêt du traitement par tocilizumab ; discuter une antibiothérapie prophylactique de couverture en cas de chirurgie à risque septique (exemple : péritonite) ; surveillance rigoureuse post-opératoire : une attention toute particulière devra être portée à l état local du site opératoire et à l existence de symptômes douloureux, l appréciation de l existence d une fièvre ou d une augmentation de la CRP étant faussée par l administration de tocilizumab ; reprise du traitement autorisée uniquement après cicatrisation (et arrêt d une éventuelle antibiothérapie) et en l absence d infection. Il est recommandé une hygiène bucco-dentaire et des soins réguliers. En cas d état buccodentaire défectueux, des soins appropriés devront être effectués avant de débuter un traitement par tocilizumab Pour les soins usuels (caries, détartrage), il n y a pas d éléments justifiant l arrêt du tocilizumab, mais on peut proposer une antibioprophylaxie. Pour les soins à risque infectieux (extraction, granulome apical, abcès..), il est recommandé un arrêt du tocilizumab avant soins dentaires, d au moins 4 semaines et de proposer une antibioprophylaxie. 91

92 Pour les implants, il n y a pas d indication formelle à arrêter le tocilizumab, tout en restant vigilant aux risques infectieux potentiels. 92

93 10. Education du patient L éducation thérapeutique du patient (ETP) est recommandée pour tout patient atteint de PR (grade B) 97, 98. L ETP vise à accompagner le patient dans l acquisition de compétences d auto-soins et d adaptation, et à prévenir les complications évitables. L ETP contribue à l amélioration ou au maintien de l état de santé et de la qualité de vie du patient et de celle de ses proches. Dans le cadre de la PR, l ETP est complémentaire de la prise en charge médicale, réalisée si possible par une équipe pluridisciplinaire en accord avec le médecin spécialisé en rhumatologie et le médecin traitant. Elle contribue au développement de compétences qui permettent au patient de : connaître et comprendre la maladie et les traitements médicamenteux et non médicamenteux ; acquérir les gestes respectant les règles de protection articulaire ; mettre en œuvre des modifications de son mode de vie (équilibre diététique, programme d activité physique, etc.) ; prévenir des complications évitables ; faire face aux problèmes occasionnés par la maladie, etc. ; impliquer son entourage dans la gestion de la maladie, des traitements et des répercussions qui en découlent. L ETP a fait la preuve de son efficacité concernant l amélioration de la qualité de vie évaluée par le patient atteint de PR (niveau de preuve 2) 99. Les bénéfices observés sur la douleur, les capacités fonctionnelles et le «faire face» sont de faible pertinence clinique. Aucune recommandation spécifique à la PR ne peut être formulée quant au contenu et aux modalités précises des programmes d ETP. Les données actuelles de la littérature montrent de multiples modalités sans qu aucune en particulier ne se détache des autres (individuelle ou collective, avec ou sans les proches du patient, didactique ou interactive, de durée variable, assurée par des thérapeutes ou des patients, etc.). 93

94 Dans tous les cas, annoncer à un patient qu il a une PR nécessite du temps médical. Le médecin doit dégager du temps nécessaire pour délivrer l information à un rythme et sous une forme adaptée à la capacité du patient à recevoir et à assimiler cette information. L explication du traitement médicamenteux doit être aussi complète que possible et insister sur le rapport bénéfice/risque du traitement et l observance nécessaire par le patient. Elle comprend : l explication de la maladie ; les différentes modalités évolutives possibles ; les progrès réalisés avec les stratégies thérapeutiques actuelles ; l efficacité et la tolérance des traitements ; l importance de l observance du traitement prescrit ; la nécessité de réaliser régulièrement les examens cliniques, d imagerie et biologiques decontrôle ; la possibilité d entrer en contact avec les associations de malades ; les formalités de demande d exonération du ticket modérateur au titre d affection de longuedurée (ALD n 26) dès lors que les critères d admission en ALD sont confirmés. L adhésion du patient est recherchée après lui avoir expliqué le rapport bénéfice/risque de la mise en route du traitement de fond ou de la corticothérapie ou du traitement symptomatique. Dès le début de la maladie, il est recommandé de consigner les traitements et leurs éventuels effets secondaires dans un carnet dédié. Les autres acteurs médicaux, paramédicaux, sociaux peuvent être présentés si le contexte clinique et socioprofessionnel le justifie. Il est recommandé d informer le médecin traitant, les autres médecins spécialisés et les autresprofessionnels de santé concernés, afin d organiser le suivi conjoint. L information doit porter sur le diagnostic et les modalités de prise en charge médicale et médico-sociale du patient. 94

95 11. Prise en charge médico-psychologique La prise en charge médicale de tout patient atteint d une PR doit systématiquement prendre en compte le retentissement psychologique de la pathologie (accord professionnel). L intervention d un psychologue ou d un psychiatre est une décision qui relève du patient, conseillé par le médecin traitant ou le spécialiste (accord professionnel). Cette intervention vise à apporter au patient un soutien psychologique ; elle a pour objectif soit d obtenir un changement de comportement du patient grâce à des interventions suggestives telles que les thérapies cognitivo-comportementales (TCC), soit de prendre en compte l impact affectif lié à lamaladie organique, aux soins et aux modifications existentielles incidentes grâce à des prises en charge psychodynamiques. Le choix des modalités des prises en charges psychologiques doit être personnalisé. Les types d interventions indiquées dans le cadre de la PR sont : les interventions psychodynamiques pour prendre en compte l impact affectif lié à la maladie organique (accord professionnel) ; les thérapies cognitives et comportementales (TCC) pour améliorer la perception et la gestion de la maladie par le patient (niveau de preuve 2) 100. L efficacité de l hypnose n apparaît pas spécifiquement démontrée dans le cadre de la PR, au vu des données actuelles de la littérature. Il en est de même pour l efficacité de la relaxation. 95

96 12. Prise en charge sociale et professionnelle Demande d exonération du ticket modérateur Il est recommandé au médecin traitant, après discussion avec et accord du patient, d adresser une demande d exonération du ticket modérateur pour affection de longue durée (ALD) dès que les critères d admission en ALD sont confirmés par le médecin spécialisé en rhumatologie (accord professionnel). Il est recommandé au médecin traitant d élaborer le protocole de soins en collaboration avec le médecin spécialisé en rhumatologie Procédures d aménagement professionnel Quand solliciter le médecin du travail? Il est recommandé, après discussion avec et accord du patient, de programmer un rendez-vous avec le médecin du travail dès que la PR entraîne une répercussion notable et durable dans la vie professionnelle du patient. Cette mesure vise à promouvoir le maintien de l activité professionnelle du patient. Ce rendez-vous peut être programmé au cours d un arrêt de travail (visite de préreprise). Ceci permet d envisager les aménagements éventuels à organiser si la reprise du travail ne semble pas pouvoir être effectuée dans les conditions antérieures. Il est recommandé au médecin traitant ou au médecin spécialisé en rhumatologie, après discussion avec et accord du patient et par son intermédiaire, d adresser au médecin du travail toutes les informations utiles à l évaluation de la sévérité et de l évolutivité de la pathologie. Quand solliciter une reconnaissance de la qualité de travailleur handicapé? Il est recommandé de conseiller au patient de faire une demande de reconnaissance de la qualité de travailleur handicapé dès qu il n est plus en mesure d assurer son emploi dans les conditions habituelles ou d y postuler sans aménagement, du fait d une altération durable de ses capacités physiques. Cette reconnaissance est confidentielle et son utilisation auprès de l employeur est laissée à l appréciation du patient. 96

97 Quand solliciter une mise en invalidité ou une retraite anticipée ou retraite pour inaptitude? Lorsque l état de santé stabilisé impose une cessation totale ou partielle d activité professionnelle, il est recommandé de solliciter un entretien avec un assistant de service social avant de déclencher les procédures de mise en invalidité, retraite anticipée ou retraite pour inaptitude. Du fait de la multiplicité des systèmes de protection sociale, variant sensiblement selon le statut professionnel du patient, aucune recommandation générale ne peut être proposée sans une évaluation individuelle des droits du patient Procédures de protection sociale Il est recommandé de programmer un entretien avec un assistant de service social dans les cas suivants : la situation sociale du patient est précaire ou difficile, en particulier en absence de couverture sociale (mutuelle, assurance) et en attente de la prise en charge effective à 100% des traitements et soins coûteux (délai de traitement administratif du dossier ALD) ; en cas d arrêt de travail d une durée prévisible de plus de 3 mois, afin que le patient connaisse rapidement ses droits et les adaptations prévisibles pour le maintien à l emploi ; en cas de demande de reconnaissance en qualité de travailleur handicapé, mise en invalidité ou retraite anticipée ; en cas de gêne durable pour effectuer les actes de la vie quotidienne, au travail ou à la maison, afin d évaluer ses besoins, de l orienter vers la maison du handicap pour déposer l ensemble des dossiers nécessaires et de l aider à mettre en place les aides humaines ou matérielles nécessaires Contact avec les associations de patients Il est recommandé d informer tout patient atteint de PR de l existence d associations de malades, notamment dès que le diagnostic est formellement établi, et de lui en communiquer les coordonnées s il le souhaite. 97

98 13. Stratégie thérapeutiqueglobale dans la polyarthrite rhumatoïde (adapté au contexte Marocain à partir des recommandations de l EULAR 2010) En 2010, l EULAR a formulé 15 recommandations pour la prise en charge thérapeutique de la polyarthrite rhumatoïde afin d établir un consensus européen pour traiter les malades, en se basant sur les preuves et sur les opinions d experts 101 (Annexe 13). Principes de base : Trois principes de base ont été mis en exergue unanimement: 1- Les rhumatologues sont les mieux à même pour prendre en charge les patients atteints de PR, car les patients sont diagnostiqués plus tôt, ils reçoivent plus souvent des traitements de fond et ils ont un meilleur devenir, spécialement en ce qui concerne les lésions articulaires et l état fonctionnel. 2- Les patients doivent bénéficier du meilleur traitement les concernant, la décision devant être débattue entre le rhumatologue et son patient averti des avantages et inconvénients. 3- La PR est une affection couteuse de part sa prise en charge médicale et les couts du handicap fonctionnel. Les traitements biologiques sont couteux mais leurs prix doivent être mis en balance avec les bénéfices induits sur le handicap fonctionnel. Les 15 recommandations 1 - Traitement de fond très tôt (niveau 1a- grade A). Dans la grande majorité des cas, les traitements de fond synthétiques doivent être utilisés tôt, dès le diagnostic. 2 Le traitement doit viser la rémission ou une activité faible (niveau 1b- grade A). La rémission doit être le but principal du traitement dans les PR précoces, mais on peut se contenter d une activité faible dans les PR anciennes. Pour cela, il faut 98

99 réévaluer le traitement au début tous les mois ou tous les 3 mois afin d atteindre le but en 3 à 6 mois maximum. L évaluation comporte le DAS28, le SDAI (Simplified Disease Activity Index) et le CDAI (Clinical Disease Activity Index) 3 Le méthotrexate en première intention (niveau 1a- grade A). Le méthotrexate doit être prescrit le plus rapidement possible. Les fortes doses (20 à 30 mg par semaine) sont plus efficaces que les faibles doses (10 à 15 mg par semaine). 4 Leflunomide, salazopyrine, sels d or (niveau 1a- grade A). Ces 3 produits sont efficaces et doivent être utilisés en cas de contre-indication ou d intolérance au méthotrexate. Les antimalariques n ont pas d effet structural mais peuvent être utilisés dans des formes très modérées et en cas de contre-indication aux autres traitements de fond. 5 Monothérapie ou associations (niveau 1a grade A). Aucune étude n a conclu formellement à une supériorité d une association de traitements de fond par rapport au méthotrexate seul. L adjonction de corticoïdes améliore les résultats que ce soit en monothérapie ou en cas d association. 6 Corticoïdes (niveau 1a grade A). Les corticoïdes sont efficaces dans la PR et ils ont une action de traitement de fond. En raison de leurs effets à long terme, il faut les utiliser avec précaution, aux doses les plus faibles et si possible sur une courte durée. 7 Traitement biologique ou autre traitement de fond synthétique (niveau 5- grade D). A ce stade, il faut introduire les facteurs de pronostic qui ont été définis : - Présence de FR et/ou anticorps anti peptides citrullinés (ACPA), surtout à des taux élevés, - Haut niveau d activité mesuré par les différents scores, le nombre d articulations gonflées et la CRP ou la VS - Apparition précoce d érosions osseuses. 99

100 Les patients non mis en rémission par la première phase thérapeutique mais sans les facteurs de risques ci-dessus peuvent bénéficier d un autre traitement de fond synthétique pour 3 à 6 mois. En cas de présence des facteurs de risque, un traitement biologique doit être proposé en association avec le traitement de fond. 8 Initiation des biothérapies (niveau 1b- grade A). Les traitements biologiques, anti-tnf, rituximab et tocilizumab, doivent être associés au méthotrexate sauf contre-indication ou intolérance (et dans ce cas un autre DMARDs pourra être utilisé). Le choix de la biothérapie sera discuté en fonction des caractéristiques du patient et de la maladie (terrain, contre-indications, couverture sociale, éloignement géographique ) entre les anti-tnf (infliximab, adalimumab, etanercept, golimumab, certolizumab), le rituximab, le tocilizumab (grade C, niveau 4).En Europe, il est habituel d utiliser en première intention les anti-tnf. Au Maroc, toutes les biothérapies sus-citées peuvent être utilisées en première intention pour les raisons suivantes : 1. La forte endémie tuberculeuse qui doit inciter à un dépistage rigoureux avant la prescription des anti-tnf et à éliminer tout patient à haut risque d atteinte tuberculeuse. 2. L absence de preuve scientifique de la supériorité d une biothérapie par rapport aux autres (aucune étude head-to-head). 3. Le coût variable des biothérapies. Enfin, l anakinra n est plus préconisé dans la PR. 9 Switch entre les différentes biothérapies (niveau 1b- grade A). En cas d échec d une première biothérapie, le switch vers une autre biothérapie est possible (grade A, niveau 1b). Le switch entreles anti-tnf est possible et efficace, sans qu aucune préférence ne se dégage entre les produits. Le switch vers le rituximab, l abatacept ou le tocilizumab en cas d échec des anti- TNF est efficace. 100

101 En cas d echec du rituximab ou du tocilizumab, le choix d une autre biothérapie sera discuté au cas par cas (absence de recul). 10 Azathioprine, ciclosporine, cyclophosphamide (niveau 1a- grade B). Les traitements immunosuppresseurs ne doivent être prescrits que dans des situations exceptionnelles chez des patients multi-résistants et avec une pathologie très active. D autres traitements ne sont plus utilisés : D-penicillamine, auranofin, tacrolimus, chlorambucil. 11 Stratégies intensives (niveau 1b- grade B). Les stratégies intensives concernent les PR actives avec facteurs de mauvais pronostic et comportent les associations des traitements de fond et des corticoïdes ou des traitements biologiques. 12 Diminution ou arrêt des traitements biologiques (niveau 3b- grade B). En cas de mise en rémission complète, l arrêt d un traitement de fond ne s accompagne d une rémission persistante que dans un tiers des cas. Les 2/3 des patients rechutent et la remise en rémission est plus difficile. La première mesure à faire est de stopper les corticoïdes. Ensuite les traitements biologiques peuvent être diminués progressivement, en espaçant les injections ou en réduisant les doses, tout en poursuivant les traitements de fond synthétiques. Audelà de 12 mois, la rémission peut être qualifiée de persistante. 13 Arrêt des traitements de fond synthétiques (niveau 4- grade C). Après arrêt des corticoïdes, puis des traitements biologiques, on peut discuter une baisse des traitements de fond synthétiques, aucun consensus n a été établi, mais il faut être très prudent et surveiller de très près les patients en raison des risques de rechute. 14 Traitements biologiques en première intention (niveau 2b- grade C). En cas de PR de mauvais pronostic, il est possible d utiliser d emblée des traitements biologiques en association au méthotrexate, mais cette attitude n a pas de preuve 101

102 formelle et il semble préférable, pour l instant, d utiliser le méthotrexate d emblée quitte à ajouter un traitement biologique rapidement dans les 3 mois en cas de persistance de l activité de la maladie. 15 Ajustement du traitement (niveau 3b- grade C). Il faut rester vigilant quant aux risques toxiques des traitements et des comorbidités. Mais une escalade thérapeutique rapide est parfois nécessaire dans des formes cliniques particulièrement agressives. Résumé des recommandations : En cas de non atteinte de l objectif thérapeutique par un traitement de fond classique à doses optimales pendant au moins 3 mois, l adjonction d une biothérapie peut être discutée s il existe des facteurs de mauvais pronostic. En l absence de facteurs de mauvais pronostic, le switch vers un autre traitement de fond classique doit être discutée (grade D, niveau 5). Le choix de la biothérapie sera discuté en fonction des caractéristiques du patient et de la maladie (terrain, contre-indications, couverture sociale, éloignement géographique ) entre les anti-tnf (infliximab, adalimumab, etanercept, golimumab, certolizumab), le rituximab, le tocilizumab (grade C, niveau 4). Toute biothérapie choisie doit être utilisée en association avec le méthotrexate (grade A, niveau 1b). En cas d échec d une première biothérapie, le switch vers une autre biothérapie est possible (grade A, niveau 1b). 102

103 Résumé de la stratégie thérapeutique (Adaptée au contexte Marocain selon les dernières recommandations de l EULAR 2010). Phase I 103

104 Phase II 104

105 Phase III 105

106 14. Prise en charge des complications de la PR Risque cardiovasculaire au cours de la polyarthrite rhumatoïde La pathologie cardiovasculaire est la cause principale de l augmentation de la mortalité au cours de la PR. Dans la méta-analyse d Avina-Zubieta et al., l augmentation du risque est de 59 % pour les cardiopathies ischémiques et de 52 % pour les accidents ischémiques cérébraux par rapport à la population générale. La morbidité cardiovasculaire est également augmentée et la PR est un facteur de risque cardiovasculaire aussi important que le diabète 102. Le risque cardiovasculaire est d autant plus important que la PR a une longue durée d évolution, que les facteurs rhumatoïdes ou les anticorps anti-ccp sont positifs et qu il existe des manifestations extra-articulaires. La pathologie cardiovasculaire au cours de la PR est atypique. La présence d un angor est moins fréquente alors que les infarctus asymptomatiques et les décès sont plus fréquents que dans la population générale. Les facteurs de risque traditionnels (tabagisme, diabète, hypertension artérielle, dyslipidémie) pourraient être plus fréquents chez les patients ayant un rhumatisme inflammatoire mais ils n expliquent pas à eux seuls l augmentation du risque observé. En effet, après ajustement sur les facteurs de risque cardiovasculaire traditionnels (âge, sexe, tabagisme, diabète, hypercholestérolémie, pression artérielle systolique), le risque relatif (RR) d évènements cardiaques n est que très discrètement diminué au cours de la PR et des spondylarthropathies. L élément déterminant qui semble expliquer l augmentation du risque cardiovasculaire est l inflammation qui, d une part, joue un rôle important dans toutes les phases de l athérome, de son initiation jusqu à la thrombose et qui, d autre part, potentialise l effet des facteurs de risque traditionnels. Dans la population générale, les études épidémiologiques ont montré que la CRP est un facteur prédictif indépendant d accidents cardiovasculaires. Au cours des rhumatismes inflammatoires, les marqueurs de l inflammation sont associés de façon indépendante à la morbi-mortalité cardiovasculaire. Ils sont également associés de façon indépendante aux marqueurs d athérome infraclinique qu il s agisse de la fonction endothéliale, de la rigidité artérielle, de l épaisseur intima média, des plaques carotidiennes ou des calcifications coronariennes. L inflammation entraîne une dyslipidémie qui se manifeste par une diminution du HDL cholestérol avec une augmentation de l indice athérogène (cholestérol total/hdl-cholestérol) qui 106

107 est un facteur pronostic d accidents cardiovasculaires. Cette dyslipidémie pourrait contribuer à l augmentation du risque cardiovasculaire au cours de la PR. Le contrôle de l activité de la PR par les traitements de fond conventionnels améliore le ratio CT/HDL cholestérol. L effet des traitements anti-tnf-α sur le profil lipidique reste discuté 103. Le ratio CT/HDL s améliore ou est stable dans les premiers mois. À long terme, le ratio peut rester stable ou augmenter. Le traitement par tocilizumab entraîne une augmentation du ratio CT/HDL C dans 20 % des cas de façon très précoce Prise en charge du risque cardiovasculaire Les principes de la prise en charge ci-dessous exposés font l objet de recommandations de l EULAR 104 (Annexe 14) Éviter les traitements délétères Tous les AINS inhibent la cyclo-oxygénase-2 et peuvent donc augmenter le risque cardiovasculaire mais l augmentation du risque reste difficile à apprécier que ce soit pour les AINS non sélectifs ou sélectifs. Il est important de savoir que l ibuprofène bloque l effet anti-agrégant de l aspirine lorsqu il est pris avant celle-ci. Chez le patient à risque cardiovasculaire prenant de l aspirine, la prescription d ibuprofène est à éviter. Nous rappellerons que les recommandations de l Afssaps contre-indiquent les AINS sélectifs ou non sélectifs en cas d insuffisance cardiaque et les coxibs en cas de cardiopathie ischémique avérée, d artériopathie périphérique, d antécédent d accident vasculaire cérébral constitué ou d accident ischémique transitoire. Les corticoïdes pourraient favoriser l athérome en raison de leur effet délétère sur le métabolisme lipidique, glucidique et la tension artérielle. Cependant, les corticoïdes pourraient éventuellement diminuer le risque cardiovasculaire en raison de leurs propriétés anti-inflammatoires. La posologie la plus faible possible durant la période la plus courte possible est recommandée Contrôler l activité de la polyarthrite Il est probable que le meilleur contrôle de l activité de la PR permet de réduire la mortalité cardiovasculaire. Dans une étude, les patients ayant une PR traitée par le méthotrexate (MTX) ont une diminution de la mortalité cardiovasculaire de 70 %. Il a 107

108 été également montré une diminution de l incidence des accidents cardiovasculaires chez les patients traités par le MTX tant dans la PR que dans le rhumatisme psoriasique. Toutefois le MTX induit une hyperhomocystéinémie, qui est un facteur de risque cardiovasculaire. L acide folique peut diminuer l hyperhomocystéinémie et sa prescription avec le MTX est recommandée. Il existe une diminution du risque cardiovasculaire de 60 % chez les patients répondeurs aux agents anti-tnf-α dans le registre de la société de rhumatologie anglaise Évaluer le risque cardiovasculaire et prendre en charge les facteurs de risque traditionnels Si on évalue le risque cardiovasculaire global à partir d une équation de risque il faut selon les recommandations de l EULAR multiplier le risque par 1,5 lorsque la PR a deux des trois caractéristiques suivantes (évolution depuis plus dix ans, FR ou anti- CCP positifs, manifestations extra-articulaires). L EULAR conseille d évaluer le risque CV en utilisant l équation de Score. Score prend en compte, le sexe, l âge, l existence d un tabagisme, le cholestérol total ou le ratio cholestérol total/hdl cholestérol. Au cours de la PR, il est conseillé d utiliser Score en fonction du ratio cholestérol total/hdl cholestérol. L existence d un risque d évènements cardiovasculaires supérieur à 20 % à dix ans doit faire considérer le patient à haut risque cardiovasculaire avec un objectif pour le LDL cholestérol à 1 g/l (2,6 mmol/l) comme en prévention secondaire. 108

109 Figure : Évaluation du risque cardiovasculaire à dix ans selon Score : risque de décès de cause cardiovasculaire dans les dix ans. Le chiffre obtenu doit être multiplié par 1,5 en cas de polyarthrite rhumatoïde (PR) quand le patient a deux des trois critères suivants évolution de la PR depuis plus de dix ans, présence de FR ou d anti-ccp, présence de manifestations extra-articulaires. Si l on n évalue pas le risque cardiovasculaire par une équation de risque, l objectif du LDL-cholestérol à obtenir dépend des autres facteurs de risque cardiovasculaires. Ceux-ci comprennent l âge, le sexe, les antécédents familiaux, le tabagisme, l existence d une hypertension artérielle, d un diabète, la valeur du LDL et du HDL cholestérol. L Afssaps a émis des recommandations en ce qui concerne la valeur du LDL-cholestérol à obtenir en fonction des autres facteurs de risque cardiovasculaires (Tableau). 109

110 La prise en charge de la dyslipidémie nécessite dans un premier temps une prise en charge diététique et si cela est insuffisant la prescription de statine. En plus de leur effet hypolipidémiant, les statines ont un effet bénéfique, dans le traitement de la PR qui reste cependant modeste. Il, n est pas exclu que les statines soient dans l avenir prescrites de façon plus large. L essai Jupiter qui a inclus des patients n ayant pas de dyslipidémie (LDL-cholestérol inférieur à 1,30 g/l) mais une CRPus supérieure à 2 mg/l a montré une réduction de 44 % des évènements cardiovasculaires majeurs, de 54 % des infarctus du myocarde, de 48 % des accidents vasculaires cérébraux, de 46 % des procédures de revascularisation et 20 % de toutes les causes de mortalité chez les patients recevant 20 mg de rosuvastatine par rapport au placebo. Cette réduction est retrouvée dans le sous-groupe de patients qui en dehors d une CRPus élevée n avaient pas d autres facteurs de risque cardiovasculaire (absence de tabagisme, d hypertension artérielle, de diabète, un LDL-cholestérol bas et un HDLcholestérol élevé). Le contrôle de la tension artérielle, autre facteur majeur de risque cardiovasculaire, doit être strict. Il n existe pas de recommandations spécifiques dans la PR. Les inhibiteurs de l enzyme de conversion ou les antagonistes de l angiotensine 2 devront être choisis en première intention car ils ont des propriétés antiinflammatoires et améliorent la fonction endothéliale au cours de la PR. Le sevrage tabagique est indispensable. L amaigrissement en cas de surcharge pondérale et une activité physique régulière (30 minutes par jour, trois à quatre fois par semaine) complètent la prise en charge. En prévention secondaire, l aspirine a largement démontré son intérêt, tant en termes de morbidité que de mortalité. Ainsi, la fréquence des évènements cardiovasculaires majeurs (infarctus du myocarde non fatal, accident vasculaire cérébral non fatal et décès de cause vasculaire) a été diminuée d environ un quart avec un accroissement du risque hémorragique de plus faible amplitude. En matière de prévention primaire, c est-à-dire chez des sujets à risque mais n ayant pas présenté d évènement cardiovasculaire, les données sont beaucoup moins claires et les recommandations divergent. Les dernières recommandations américaines de 2009 ne retiennent pas d indication à un traitement antiagrégant chez les hommes de moins de 45 ans, chez les femmes de moins de 55 ans et chez les sujets de plus de 80 ans. La prescription 110

111 d aspirine chez les hommes est recommandée si le risque d infarctus du myocarde est supérieur ou égal à 4 % entre 45 et 59 ans, supérieur ou égal à 9 % entre 60 et 69 ans et supérieur à 12 % entre 70 et 79 ans. Chez les femmes, la prescription d aspirine est recommandé si le risque d accident ischémique cérébral est supérieur ou égal à 3 % chez les femmes âgées de 55 à 59 ans, supérieur ou égal à 8 % chez les femmes âgées de 60 à 69 ans, supérieur ou égal à 11 % chez les femmes âgées de 70 à 79 ans. Ces recommandations ne sont valables que chez les patients qui ne prennent pas d anti-inflammatoire non stéroïdien et lorsqu ils n ont pas de douleur abdominale ou d antécédent d ulcère. Nous rappellerons toutefois que le risque cardiovasculaire dans la population américaine ne peut être extrapolé à la population française. Les dernières recommandations proposées par les éditorialistes du Lancet après la dernière méta-analyse concernant l aspirine en prévention primaire sont largement différentes. Chez les hommes, la prescription d aspirine est justifiée à partir de 50 ans, lorsque le risque cardiovasculaire à dix ans est supérieur ou égal à 20 %. Chez la femme, un traitement ne devrait être proposé qu après 60 ans pour un risque cardiovasculaire à dix ans supérieur ou égal à 30 %. Les recommandations européennes basées sur Score recommandent la prescription d aspirine chez les sujets dont le risque cardiovasculaire à dix ans est supérieur ou égal à 10 %. Cette prescription d aspirine n est autorisée que lorsque la tension artérielle est bien contrôlée. Il n existe pas de recommandation spécifique en France, à l exclusion du diabète où la prise d aspirine est recommandée en association avec le traitement hypolipémiant chez les patients à haut risque cardiovasculaire. 111

112 Tableau : Facteurs de risque devant être pris en compte en dehors du LDLcholestérol. 112

113 14.2. L ostéoporose Aussi bien chez l'homme que chez la femme, il a été bien établi par de nombreuses études que l'ostéoporose est particulièrement fréquente dans la PR, touchant 20 à 30 % des sujets selon les études. Sa pathogénie n'est pas univoque et différents facteurs contribuent à son développement. Le rôle délétère de la corticothérapie, bénéficiant encore trop rarement d'un traitement préventif par les bisphosphonates, et de l'immobilité liée au handicap, est admis par tous. En revanche, l'impact de l'activité de la maladie, s'il a bien été démontré chez l'animal, a été plus discuté chez l'homme, mais de nombreux travaux appuient maintenant l'hypothèse d'une déminéralisation liée à l'activité de la PR elle-même. Ainsi, sur le plan physiopathologique, la production de cytokines telles que le TNF et l'il-1, au cœur du processus inflammatoire de la PR, seraient responsables de l'activation de la résorption ostéoclastique délétère pour l'os. Contrairement à l'ostéoporose postménopausique, l'ostéoporose de la PR prédomine sur l'os cortical périphérique, tandis que le squelette axial est relativement préservé. Cette perte osseuse survient dès le début de la maladie, soulignant l'importance d'une prise en charge précoce. Il a été démontré dans une étude marocaine une prévalence élevée des fractures vertébrales au cours de la PR (36%) 106. Comme cela a été rapporté par d'autres auteurs, la perte osseuse de la PR était corrélée à la durée et à la sévérité de la maladie, indépendamment de la corticothérapie. De plus, il existe une corrélation entre destruction osseuse périarticulaire radiologique et perte osseuse systémique densitométrique. Parallèlement, l'étude COBRA a montré que les marqueurs biologiques de destruction osseuse et articulaire (CTX I et II) sont tous deux prédictifs de la progression radiologique à quatre ans, soulignant le lien entre destruction osseuse et érosions périarticulaires. Contrôler l'activité de la maladie a-t-il un effet bénéfique sur l'os systémique? Il existe actuellement des données sur les effets bénéfiques osseux systémiques des traitements de fond de la PR. Il a été rapporté une stabilisation de la densité osseuse ou une diminution des marqueurs biologiques du remodelage sous l'effet de certains traitements de fond comme la salazopyrine ; un travail récent retrouve une augmentation significative de la densité au col fémoral six mois après la mise en route d'une corticothérapie, argument en faveur du fait que le contrôle de l'activité de 113

114 la maladie est bénéfique pour l'os systémique. De plus, des études récentes et préliminaires, sur de faibles effectifs, ont évalué les effets sur l'os systémique de deux des anti-tnf disponibles en clinique : deux études indépendantes rapportent une diminution précoce des marqueurs de résorption osseuse sous l'effet de l'infliximab chez des patients souffrant de PR; dans la polyarthrite chronique juvénile, l'étanercept induit, chez les enfants répondeurs, une augmentation de la densité osseuse, mais soulignons que celle-ci n'a été évaluée que par ultra-sons Dans la PR, la destruction osseuse à la fois systémique et focale doit être prise en compte. Si l'effet préventif des nouvelles biothérapies sur la destruction osseuse périarticulaire est reconnu, leurs effets sur l'os systémique restent à évaluer. Par ailleurs, pour les patients ne pouvant bénéficier de ces biothérapies, il faut imaginer, pour prévenir la destruction osseuse périarticulaire, de nouveaux schémas thérapeutiques, comme l'association de molécules à visée spécifiquement osseuse aux traitements de fond conventionnels.parmi ces molécules, les bisphosphonates ont prouvé leur efficacité dans la prévention de la perte osseuse systémique. En résumé : Les patients ayant une PR doivent avoir un examen de la densitométrie osseuse et une évaluation du risque fracturaire avec FRAX qu ils soient ou non sous corticoïdes. Un traitement préventif de l ostéoporose (calcium, vitamine D, bisphosphonates, ranélate de strontium etc) doit être proposé en cas de densité osseuse basse ou risque élevé de fracture La vascularite rhumatoïde La vascularite rhumatoïde se caractérise par son grand polymorphisme avec un spectre allant de l'atteinte cutanée isolée à une vasculite systémique sévère de type panartérite noueuse. Il s'agit d'une complication heureusement rare de la polyarthrite, survenant typiquement après de nombreuses années d'évolution. Le pronostic est très réservé dans les formes systémiques avec une morbidité et une mortalité non négligeables 107, Facteurs de risque et prédictifs Le sexe masculin, le tabagisme et la durée d'évolution sont des facteurs de risque de présenter une vascularite rhumatoïde indépendants de la maladie. D'autres facteurs, comme un fort taux de facteur rhumatoïde, le nombre de traitements de fond préalables ou la dose de corticoïdes sont également des facteurs prédictifs qui traduisent une maladie agressive. Une polyarthrite rhumatoïde destructrice est plus 114

115 susceptible de développer une vascularite qu'une polyarthrite modérée. Finalement, la présence d'autres atteintes extra-articulaires ou d'ulcérations périunguéales est fortement prédictive de la survenue d'une vascularite rhumatoïde Incidence Si la vascularite touche moins de 1% des polyarthrites rhumatoïdes, on la retrouve par contre chez 8 à 15% des polyarthrites hospitalisées. Les études épidémiologiques récentes tendent à démontrer une nette diminution de l'incidence de la vascularite rhumatoïde, avec une diminution d'un facteur trois de l'incidence sur une durée de suivi d'un peu plus de dix ans dans la même population et une diminution d'un tiers du risque d'hospitalisation pour vascularite dans une autre étude 109. L'explication en serait l'utilisation précoce des traitements de fond, un suivi spécialisé plus précoce avec une meilleure prise en charge de l'inflammation, l'introduction des anti-tnf alpha et également la diminution du tabagisme Manifestations cliniques Les manifestations cliniques sont directement liées au type de vaisseau concerné. Si les mécanismes pathogéniques impliqués dans la vascularite rhumatoïde ne sont pas encore complètement résolus, on est certain que les complexes immuns jouent un rôle déterminant comme démontré par l'importance des taux de facteurs rhumatoïdes élevés, en particulier de type IgM, la présence d'une hypocomplémentémie et d'une cryoglobuline occasionnelle. Ces dépôts d'immunoglobulines se retrouvent typiquement dans les vasa nervorum et sont responsables d'une symptomatologie de type neuropathie périphérique. On trouve également une atteinte directe des parois des vaisseaux et la vascularite rhumatoïde touche potentiellement toutes les structures vasculaires et recouvre donc le spectre entier des vasculites systémiques. En cas d'atteinte des vaisseaux de très petite taille, veinules et capillaires, la clinique sera celle d'un rash érythémateux et d'un purpura avec une atteinte à prédominance cutanée. L'atteinte des artérioles et des artères de moyen calibre entraîne des manifestations beaucoup plus graves, similaires à la polyartérite noueuse, avec des ulcérations cutanées, des gangrènes, des neuropathies de type mononévrite multiplex et des perforations ou ulcérations intestinales. De manière plus exceptionnelle, les artères de gros calibre peuvent aussi être affectées avec un tableau clinique d'artérite giganto-cellulaire. Hormis les manifestations systémiques de type fièvre et amaigrissement, les manifestations cutanées et neurologiques sont les plus fréquentes. Le spectre des 115

116 manifestations cutanées est large et de nombreuses lésions doivent faire évoquer une vascularite chez le polyarthritique : hémorragie en flammèche périunguéale, purpura, livedo, ulcères à l'emporte-pièce sus-malléolaire, etc. D'un point de vue neurologique, les atteintes du SNC sont exceptionnelles et il s'agit presque toujours d'atteinte périphérique avec en premier lieu des mononévrites sévères ou des polynévrites périphériques. Les autres manifestations d'organes sont plus rares. On peut mentionner la péricardite, la claudication vasculaire, les perforations intestinales, les pleurites, les atteintes pulmonaires interstitielles et les hémorragies alvéolaires dans les cas sévères. Au plan oculaire, l'épisclérite avec parfois scléromalacie perforante est un analogue d'une vasculite Diagnostic Le diagnostic de la vascularite rhumatoïde repose bien sûr sur la clinique, les examens paracliniques, et surtout sur la confirmation anatomopathologique. Les résultats positifs des biopsies dépendent toutefois de leur localisation. Une biopsie nerf-muscle ou musculaire semble plus rentable qu'une biopsie cutanée. Une biopsie musculaire sera même positive dans 27% des cas lors d'une vascularite avec atteinte cutanée isolée. Si l'on doit théoriquement toujours essayer de confirmer la suspicion clinique par une biopsie, celle-ci n'est pas toujours possible et les critères diagnostiques de Scott et Bacon 110 (tableau) nous rappellent que la présence de certaines manifestations cliniques dans un contexte de polyarthrite rhumatoïde a presque valeur diagnostique. Critères diagnostiques de la vascularite rhumatoïde selon Scott et Bacon. 116

117 Traitement En raison de la rareté de cette affection, il n'existe aucune étude randomisée du traitement de la vascularite rhumatoïde et il n'y a pas non plus de consensus concernant la prise en charge des formes graves. Les traitements généralement utilisés peuvent paraître relativement lourds, mais il faut être conscient que, selon les séries, le taux de mortalité à cinq ans peut atteindre 28 à 44% 111. La corticothérapie à haute dose reste de nos jours le traitement de base de la vascularite rhumatoïde, et une corticorésistance est un facteur de mauvais pronostic. Par analogie aux autres vasculites, le cyclophosphamide est largement utilisé en première intention dans les formes sévères, même si son efficacité n'a été démontrée que dans des études ouvertes. Le cyclophosphamide, en association aux corticostéroïdes, amène une réponse précoce, diminue le nombre de récidives et semble supérieur à une monothérapie de méthylprednisolone. Si une association corticoïdes et azathioprine semble également supérieure à un traitement de fond conventionnel en termes de rémission et de risque de récidive, il est surtout utilisé de nos jours comme traitement d'entretien une fois la rémission acquise par un traitement de cyclophosphamide et prednisone, encore une fois schéma similaire à ce qui se fait dans les autres vasculites. Les autres traitements de fond immunomodulateurs (méthotrexate, chlorambucil, D-pénicillamine) n'ont pas fait l'objet d'études mais ne semblent pas apporter de bénéfice clair dans la prise en charge des vascularites rhumatoïdes. 117

118 Les échanges plasmatiques peuvent par contre être utiles dans le traitement des vascularites rhumatoïdes très sévères. Ils restent un traitement d'appoint quand la maladie n'est pas contrôlée par les traitements usuels, en particulier le cyclophosphamide. Il faut toutefois noter la morbidité importante associée à ce type de traitement, la fréquence des rechutes à son arrêt, et l'absence de toutes études contrôlées. Les biothérapies pourraient constituer une alternative intéressante au cyclophosphamide, en particulier en raison de la toxicité de ce dernier. L'utilisation des anti-tnf alpha dans la vascularite rhumatoïde a fait l'objet de nombreuses descriptions de cas de rémission sous ce type de traitement, même après échec du cyclophosphamide. Toutefois, il faut également faire mention de déclenchement de vascularite sous ces mêmes traitements. Une fois encore, il manque des études contrôlées. Le rituximab (MabThera) est un autre traitement biologique qui semble prometteur dans cette indication. Le nombre de cas rapportés est faible, mais ce traitement a déjà démontré son efficacité dans la prise en charge des polyarthrites rhumatoïdes séropositives et surtout d'autres vasculites, les vasculites nécrosantes à anticorps anticytoplasme (ANCA). Les désavantages sont peut-être un certain délai d'efficacité par rapport aux anti-tnf et l'absence de schéma posologique clair. 118

119 15. Cas particuliers Polyarthrite rhumatoïde et hépatite virale. La prescription de traitements hépatotoxiques chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde et porteurs d une infection virale par l hépatite B ou C est une situation rare mais qui pose des problèmes en pratique courante. Les médicaments hépatotoxiques habituellement utilisés par les rhumatologues concernent le paracétamol, les AINS, les corticoïdes, les DMARD et les biothérapies Paracétamol : C est la principale cause d hépatite fulminante pouvant conduire à une transplantation en urgence. Selon une étude américaine, le paracétamol était responsable de 39 % d'hépatite aiguë médicamenteuse. Le pronostic est habituellement très mauvais avec parfois 50 % de décès en l'absence de transplantation. La toxicité du paracétamol est dose dépendante, et apparaît pour des posologies supérieures à 10 g par jour ou 150 mg/kg/jour. Cette toxicité peut apparaître pour des posologies inférieures à 10 g par jour notamment en cas de déplétion en glutathion (jeûne prolongé, dénutrition, grossesse). L'alcoolisme chronique augmente également le risque de toxicité hépatique en cas de prise unique et massive et pour des posologies variant entre 2 et 4 grammes. Les données concernant le paracétamol et l hépatite virale aigue sont rares est contradictoires. Dans une étude française, l'hépatite virale était plus grave quand les patients ont reçu du paracétamol au cours de la phase prodromique à des posologies supérieures à 7,5 g par jour. Le paracétamol, même à faible dose, pourrait avoir un rôle contributif dans la gravité des hépatites virales aiguës et son emploi devrait donc être limité. Il n'existe pas de données indiquant une toxicité accrue du paracétamol à des doses thérapeutiques en cas de cirrhose. Toutefois, il existe des facteurs de risque de diminution de la cleareance du paracétamol, incitant à la prudence en cas de cirrhose hépatique. Par ailleurs, il existe peu de données concernant la toxicité du paracétamol à des doses thérapeutiques en cas d hépatopathies chroniques. En 119

120 pratique le paracétamol est souvent prescrit en association avec l'interféron, et il n'a pas été constaté de toxicité particulière chez ces patients recevant également des traitements viraux Les AINS : La prise des anti-inflammatoires non stéroïdiens peut engendrer des hépatites médicamenteuses 112. Il s'agit le plus souvent d'élévation des transaminases. Des hépatites sévères voire fulminantes sont possibles mais exceptionnelles. Dans des études rétrospectives, l'incidence des hépatites sévères et estimées à 1,7 pour prescriptions. Le risque relatif et 5,7 fois plus grand chez les sujets âgés de plus de 75 ans, et pourrait être plus important en cas de polyarthrite rhumatoïde. En cas de cirrhose, les AINS sont contre indiqués en cas d hypertension portale, du fait du risque d'hémorragie par rupture des varices œsophagiennes. Il n'existe pas d'études suggérant un effet délétère des AINS au cours de l'hépatite virale Corticoïdes : Corticoïdes et hépatite B : L'utilisation des corticoïdes au long cours et à faibles doses a un effet délétère sur l'évolution de l'hépatite virale. Dans une étude, la prescription de prednisolone à des posologies de 15 à 20 mg par jour puis à 10 mg par jour en traitement d'entretien, avait un effet négatif sur les paramètres biologiques, la réactivation de la maladie, les paramètres histologiques et la survie. La prescription de corticoïdes à forte dose sur une courte période, améliore de manière transitoire les transaminases, mais s'accompagne d'un effet de rebond quelques semaines après l'arrêt du traitement, et pourrait s'accompagner d'une réactivation de l hépatite virale, de l aggravation des lésions histologiques voire le risque de survenue d hépatite fulminante à l arrêt de la corticothérapie. Corticoïdes et hépatite C : Les corticoïdes à fortes doses peuvent aggraver l'hépatite C. Cependant, utilisés à faibles doses, les corticoïdes sont considérés comme peu toxiques en cas d'hépatite virale C

121 Traitements de fond et hépatite virale : Il existe peu d'études qui se sont intéressés à la toxicité des traitements de fonds 114, 115, 116. classiques au cours de l'hépatite virale Il paraît qu en cas d'hépatite virale B, les immunosuppresseurs peuvent être plus toxiques qu en cas d'hépatite virale C, et qu'il existe un risque de réactivation de l'hépatite, voire d'hépatite fulminante surtout à l'arrêt du traitement. En cas d'hépatite virale C, les données sont plus rassurantes mais incite à la prudence. Quelques cas d'hépatite fulminante ont été décrits à l'arrêt du méthotrexate. Dans tous les cas, la prescription d'un traitement de fond classique chez un patient atteint de polyarthrite rhumatoïde et surtout porteurs du virus de l'hépatite B, doit se faire en concertation avec l hépatologue et en cas de nécessité absolue. Un bilan pré-thérapeutique et une surveillance étroite doivent être instaurés. Un traitement antiviral préventif pourra être discuté en cas d'hépatite virale B. En effet, des cas d hépatite fulminante ont été rapportés à l arrêt du méthotrexate Biothérapies: Anti TNF et hépatite virale : Etat des connaissances face au risque d infection virale aiguë ou chronique Dans les infections chroniques par le VHC, plusieurs études ouvertes incluant de petits effectifs de patients n ont pas retrouvé d augmentation significative des transaminases et de la charge virale sous anti-tnfα 117. Une étude randomisée étanercept versus placebo, a même suggéré un intérêt de l adjonction d étanercept pendant 6 mois au traitement antiviral, en terme de négativation de l ARN viral. Dans les infections chroniques par le VHB, les anti-tnfα sont dans un premier temps capables d induire une réplication virale puis, lorsqu ils sont arrêtés, ils exposent à un risque d agression hépatocytaire aigu par l immunité de type cellulaire. En effet, les cellules de l immunité dont l activité reprend à l arrêt des anti-tnfα, vont agresser les hépatocytes infectés par le VHB. Quelques cas de traitement par infliximab chez des patients atteints d hépatite B chronique contrôlée par la lamivudine n ayant pas provoqué de réactivation virale ont été rapportés. À l opposé, 121

122 des cas d hépatite aiguë par réactivation du VHB (dont une mortelle) ont été rapportés dont 2 à l arrêt de l infliximab, au cours de maladies de Crohn sans traitement antiviral, 1 au cours d une PR traitée par infliximab sans traitement antiviral, et 1 au cours d une spondylarthropathie traitée par infliximab sans antiviral (notons que l infliximab a pu être réintroduit ensuite sous contrôle de la lamivudine) 118. Que faire avant le début du traitement? Les sérologies de l VHC et l VHB doivent être faites de principe en informant le patient et en obtenant son accord avant de débuter le traitement par anti-tnfα. Le paient doit être informé du risque d infection virale par l hépatite virale, en particulier, le prévenir des modes de contamination des virus transmissibles et de la nécessité de consulter en cas de symptômes. En cas d infection virale chronique, le traitement anti-tnfα doit être discuté en fonction du virus, de son statut réplicatif et des lésions tissulaires viro-induites. Les anti-tnfα sont globalement contre-indiqués en cas d infection par un virus hépatotrope (VHB et VHC). Concernant le VHC, les anti-tnfα peuvent être utilisés avec prudence en cas d infection non ou faiblement réplicative, après avis d un hépatologue, et sous surveillance de la virémie à 1 mois, 3 mois, 6 mois et 1 an et en cas d'augmentation des transaminases. Concernant les cas d infection active ou persistante par le VHB (présence d antigène HBS positif), le recours aux anti-tnfα est contre-indiqué en l absence de traitement anti-viral actif associé. Il peut être envisagé de façon exceptionnelle, sous couvert d un traitement antiviral adapté conduit par un hépatologue, chez un patient informé 119, 120. Conduite à tenir en cas d infection virale sous anti-tnfα? La découverte d une infection par un virus hépatotrope responsable d une atteinte hépatique justifie l évaluation de la réplication virale, l évaluation objective des lésions hépatiques (biopsie hépatique sur avis d un hépatologue), l arrêt des anti- TNFα en cas d infection réplicative associée à une atteinte hépatique et un traitement anti-viral spécifique en accord avec le spécialiste. 122

123 Quand reprendre le traitement par anti-tnfα? Le traitement doit être définitivement arrêté en cas d hépatite B ou C réplicative responsable de lésions viscérales. La reprise du traitement peut être discutée en cas d infection virale chronique stabilisée par un traitement anti-viral à condition qu il n y ait pas de lésions tissulaires importantes. Le traitement peut être repris après la guérison d une infection aiguë ou chronique, spontanément ou après traitement Rituximab et hépatite virale : Quelques infections graves à virus du groupe herpès (CMV, VZB et HSV) ont été rapportées, en grande majorité chez des patients recevant une chimiothérapie associée au rituximab dans le cadre du traitement d un lymphome, donc chez des patients ayant reçu d autres thérapeutiques immunosuppressives, agissant notamment sur les lymphocytes T 121. Quelques observations de réactivation d une hépatite B ont également été mentionnées, là encore au cours du traitement de lymphomes 122 mais aussi au cours de la PR 123. Récemment, 64 cas d infections virales graves ont été colligés chez des patients traités pour lymphome par rituximab. Les infections virales les plus fréquemment rapportées étaient dues au virus de l hépatite B (39.1%), au cytomegalovirus (CMV) (23.4%), et au varicella-zoster virus (VZV) (9.4%). Le risque est discuté concernant l augmentation de la réplication du VHC, chez des patients traités pour une cryoglobulinémie 124. Que faire avant traitement en cas de signes patents d infection virale? Les sérologies pour le VHC et le VHB doivent être systématiques avant la mise en route du traitement. Si des sérologies de moins de 5 ans sont disponibles, elles ne seront pas refaites sauf en cas de facteurs de risque ou de geste médical à risque dans l'intervalle. En cas d infection virale active par le VHB ou le VHC, l avis d un hépatologue sera requis avant toute décision thérapeutique Tocilizumab et hépatopathie: Que faire avant le traitement en cas d antécédent de pathologie hépatique? 123

124 Le traitement par le tocilizumab, en particulier lorsqu il est administré en association avec le méthotrexate, peut être associé à des augmentations des transaminases hépatiques. Aucune étude spécifique concernant l effet de l insuffisance hépatique sur les propriétés pharmacocinétiques du tocilizumab n a été effectuée. Par conséquent, le Résumé des Caractéristiques du Produit stipule que toutes les précautions doivent être prises lorsqu un traitement par tocilizumab est envisagé chez des patients présentant une pathologie hépatique active ou une insuffisance hépatique, car la sécurité d emploi du tocilizumab chez ces patients n a pas été évaluée 125. En pratique : En cas de pathologie hépatique, avec augmentation des ALAT ou des ASAT > 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) mais < 5 x LSN, l instauration d un traitement par tocilizumab est envisageable mais doit être effectuée avec précaution. L avis d un hépatologue semble nécessaire pour préciser la cause et la sévérité de l hépatopathie sous-jacente, avant d envisager d initier le traitement. Le traitement étiologique d'une hépatopathie préexistante (métabolique, alcoolique, virale, surcharge hémochromatosique...) est souhaitable pour faciliter la conduite d'un traitement par tocilizumab). La sévérité de l hépatopathie évaluée par des tests non invasifs de fibrose (biochimiques et élastométriques) pourra justifier une adaptation des posologies. Dans cette situation d hépatopathie préexistante si le traitement est initié, une surveillance systématique des transaminases est conseillée, au minimum tous les 15 jours pendant les 3 premiers mois de traitement puis au moins tous les 3 mois. En cas d élévation des ALAT ou ASAT > 5 x LSN, le traitement n est pas recommandé. En cas d hépatite virale chronique B ou C, avec ou sans élévation des transaminases, l instauration d un traitement par tocilizumab est envisageable mais doit être effectuée avec précaution. L avis d un hépatologue est indispensable avant d envisager d initier le traitement, en particulier afin de discuter un traitement dit «préemptif» par des analogues nucléosidiques (lamivudine, entécavir) ou nucléotidiques (ténofovir) pour éviter une réactivation virale

125 Quand et comment surveiller les transaminases et que faire en cas de découverte d une élévation des transaminases? Au cours des études cliniques, des augmentations transitoires ou intermittentes, légères à modérées, des transaminases hépatiques ont été rapportées fréquemment lors du traitement par tocilizumab, sans atteinte hépatique clinique. Une augmentation de la fréquence de ces élévations a été observée lorsque des médicaments potentiellement hépatotoxiques (par exemple, le méthotrexate) ont été utilisés en association avec tocilizumab. Surveillance des transaminases D après le RCP, les ALAT ou ASAT doivent être contrôlées toutes les 4 à 8 semaines pendant les 6 premiers mois du traitement et par la suite toutes les 12 semaines. À noter que dans les recommandations édictées au Japon, où le tocilizumab est le plus souvent donné en monothérapie, il n est pas fait mention de nécessité de surveillance des transaminases. En pratique : il est nécessaire de réaliser un dosage des transaminases (ALAT et ASAT) avant chaque perfusion lors des 3 premiers mois de traitement (4 perfusions) et d avoir le résultat pour débuter la perfusion. Au-delà, le contrôle des transaminases pourra être espacé tous les 3 mois. En cas d hépatite virale sous-jacente, si le traitement par tocilizumab est instauré, une surveillance systématique des transaminases, au minimum tous les 15 jours pendant les 3 premiers mois de traitement puis tous les 3 mois, est conseillée. Conduite à tenir en cas d élévation des transaminases En pratique, on devra tout d abord adapter la posologie du méthotrexate si nécessaire. Les experts proposent deux algorithmes pour la conduite à tenir en cas d élévation persistante des transaminases (figures). Autres perturbations du bilan hépatique Une augmentation de la bilirubine totale < 3 x LSN est notée chez 0,1-11% des patients traités par tocilizumab en monothérapie ou en association avec un DMARD. Les augmentations de transaminases dans les études n ont pas été associées à une élévation cliniquement significative de la bilirubine conjuguée, marqueur classique d hépatotoxicité sévère. Une augmentation de la bilirubine totale (aux dépens de la 125

126 bilirubine non conjuguée) ne nécessite pas de surveillance particulière ni de prise en charge spécifique. Dans les recommandations, il n est d ailleurs pas stipulé qu une surveillance de la bilirubine, des GT ou des phosphatases alcalines soit nécessaire. Cependant, dans l étude LITHE, le tocilizumab était interrompu en cas d élévation à plus de 2 fois la limite supérieure de la normale, de la bilirubine indirecte. Hépatites virales et traitement préemptif Pour le virus de l hépatite B, la positivité de l antigène HBs, et d autant plus si l évaluation hépatique ne suggère pas de fibrose significative, ne constitue pas une contre-indication à l utilisation du tocilizumab ; mais elle devra conduire à un traitement dit «préemptif» par des analogues nucléosidiques (lamivudine, entécavir) ou nucléotidiques (ténofovir) pour éviter une réactivation virale parfois sévère. Cela est vrai pour tout type d immuno-suppresseur, incluant le tocilizumab. Le traitement «préemptif» sera poursuivi pendant toute la durée du traitement immunosuppresseur, si la situation hépatique le justifie, selon les recommandations usuelles et pendant les 6 à 12 mois suivant la fin du traitement immuno-suppresseur. Enfin, en cas d hépatite virale sous-jacente si le traitement par tocilizumab est institué, une surveillance systématique des transaminases, au minimum tous les 15 jours pendant les 3 premiers mois de traitement puis tous les 3 mois, est conseillée. 126

127 Conduite à tenir face à une élévation des transaminases ASAT/ALAT entre 1,5 et 3 x LSN. (En cas d élévation des ASAT/ALAT entre 1,5 et 3 x LSN, effectuer une surveillance des transaminases au minimum tous les mois). 127

128 Conduite à tenir face à une élévation des transaminases ASAT/ALAT > 3 x LSN. (En cas d élévation des ASAT/ALAT > 3 LSN, rapprocher la surveillance des transaminases tous les 15 jours) Polyarthrite rhumatoïde et grossesse Polyarthrite rhumatoïde et grossesse: données cliniques L amélioration de la PR durant la grossesse a été observée pour la première fois en 1938 par Hench et confirmée, par la suite, dans de nombreuses études, le plus souvent rétrospectives. Cette amélioration survient chez environ trois patientes sur quatre, habituellement de façon précoce, au cours du premier trimestre de la grossesse, et persiste ou s accentue au cours des deuxième et troisième trimestres. 128

129 Elle peut apparaître plus tardivement, au cours du second trimestre chez 20 % des patientes et durant le 3 ème trimestre chez 5 %. Les douleurs articulaires, la raideur matinale et des synovites vont progressivement s atténuer. La diminution du handicap fonctionnel, évaluée par le HAQ semble plus discutable. L influence de la grossesse sur les manifestations extra-articulaires n est pas connue. Les rémissions complètes sont plus rares, et sont observées chez 16 à 65 % des patientes selon les études et selon la définition de la rémission. Un traitement actif reste le plus souvent nécessaire pendant toute la durée de la grossesse. L amélioration de la PR au cours des grossesses n est, cependant, pas constante. Chez un tiers des patientes, l activité de la PR ne sera pas modifiée. Plus rarement, les douleurs articulaires peuvent s accentuer. Il n existe pas de facteurs prédictifs connus de l évolution de la maladie pendant la grossesse. Aucune relation entre l activité de la polyarthrite pendant la grossesse et l âge de la mère, la parité, la durée de la maladie, les facteurs rhumatoïdes, le handicap fonctionnel initial, le sexe du fœtus ou le poids du placenta n a été constatée. Il est admis que l évolution de la PR lors des grossesses ultérieures sera souvent identique à celle observée lors de la première grossesse L effet de la PR sur le déroulement de la grossesse La présence d une polyarthrite n a pas de conséquence majeure sur le déroulement de la grossesse. Il n est pas décrit d augmentation des complications obstétricales, d avortements spontanés, de pré-éclampsies ou de prématurité, en dehors de quelques cas isolés. Le pronostic fœtal est identique à celui des femmes sans PR, que la maladie survienne avant ou après la grossesse. Seuls, les cas de polyarthrite sévère avec vascularite sont susceptibles d entraîner un retard de croissance fœtale. L influence d une atteinte des articulations coxo-fémorales sur l accouchement est soulignée, pouvant rendre parfois nécessaire la césarienne, mais cela n est pas constant. Une attention particulière doit être apportée à l atteinte du rachis cervical qui peut rendre difficile l anesthésie ou l intubation L évolution de la PR dans le post-partum 129

130 Une reprise de l activité de la PR va survenir, chez 90 % des femmes, dans l année qui suit l accouchement. La poussée douloureuse articulaire survient le plus souvent entre la 4 ème et la 6 ème semaine mais peut être plus tardive. Une rechute douloureuse est également observée dans les suites d un avortement Influence de la grossesse sur l histoire de la PR L influence des grossesses sur l évolution à long terme de la PR n est pas connue avec certitude. L évolution de la maladie pourrait être plus sévère en fonction du nombre de grossesses. La grossesse pourrait même protéger contre la dégradation radiologique. L allaitement pourrait également être un facteur de moindre sévérité de la PR, comme le montre, avec des arguments indirects, une grande étude rétrospective réalisée à partir d une cohorte de femmes suivies dans un programme de dépistage d un cancer du sein Médicaments rhumatologiques et grossesse Introduction D une façon générale, au cours de la PR, il est indispensable de contrôler la maladie avant la conception et durant la grossesse pour s assurer de la qualité de santé de la mère et du fœtus. La prudence va présider à la prescription des médicaments. L adaptation du traitement va prendre en compte la mère et l enfant à naître selon le degré de maturation embryonnaire puis fœtale. Il faut remarquer qu il n y a pas de consensus sur la prescription des médicaments même les plus courants comme les antalgiques et les AINS. On peut faire appel, pour valider certains points de vue, aux recommandations de l agence française de sécurité sanitaire des produits de santé (Afssaps) ( notamment du groupe grossesse et médicaments, de l American College of Rheumatology (ACR) ( le centre de renseignements sur les agents tératogènes (CRAT) de l hôpital Armand-Trousseau à Paris, qui dispose d une banque de données internationale ( auxquelles s ajoutent les avis d experts du crinet.com en ce qui concerne les biothérapies. Doivent être pris en compte le risque évolutif propre de la maladie, celui de l arrêt des traitements, souvent supérieur à ceux du traitement lui-même, et les risques 130

131 iatrogènes, en particulier sur le développement du fœtus. L imputabilité d un effet secondaire médicamenteux en termes de risque fœtal est donc d analyse sémiologique difficile Antalgiques Antalgiques de niveau I : paracétamol C est l antipyrétique et l antalgique de référence pendant la grossesse. Il doit être toujours employé de première intention. Les doses optimales de 4 g/jour peuvent être utilisées. Antalgiques de niveau II Ils n ont pas l AMM mais sont utilisés au cours de la grossesse. Les preuves d un effet tératogène sont très discutées et limitées à quelques cas isolés. C est le cas du dextropropoxyphène qui est l antalgique de niveau II à utiliser si besoin ; son emploi est possible avec une bonne sécurité sur l ensemble de la grossesse. Ce traitement a été retiré du marché européen et pourrait l être du marché marocain. Les dérivés codéïnés peuvent être prescrits à partir du 3 ème mois avec un profil de sécurité satisfaisant. Les dérivés opioïdes sont impliqués dans la survenue de neuroblastome de l enfant dans une étude nord-américaine portant sur 504 cas de neuroblastome. Le risque relatif était de 2,4 en cas d exposition à des dérivés opiacés et de 3,4 pour la codéine durant la grossesse ou l allaitement. Le tramadol n a pas encore un recul suffisant et ne doit être proposé qu en dernier recours. D une façon générale, il faut garder à l esprit que les dérivés opiacés exposent à majorer la constipation de la grossesse. Un syndrome de sevrage du nouveau-né à la naissance est possible. Antalgiques de niveau III Les opiacés sont à utiliser avec précaution. La morphine n a pas d effet tératogène mais est responsable de retard de croissance et de prématurité. Son arrêt brutal peut déclencher un syndrome de sevrage fœtal in utero ou un syndrome de sevrage clinique à la naissance. 131

132 stéroïdiens Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) et AINS Les AINS sont formellement contre-indiqués par l Afssaps dès le 6 ème mois de grossesse.cette interdiction est commune à tout AINS, COXIB et formes topiques compris. Comme les AINS peuvent prolonger le travail et majorer les risques hémorragiques du post-partum. Ils sont responsables d insuffisance rénale aiguë, parfois anurique, et d hypertension artérielle (HTA). Ces phénomènes ne dépendent pas de la dose et un seul jour de traitement peut suffire. Ce risque ne doit pas être oublié en particulier en cas de prise d AINS à faible dose utilisé comme antalgique. Quel que soit l AINS, il n y a pas de risque tératogène démontré. En revanche, ils entraînent une fermeture prématurée du canal artériel même à faible dose quel que soit l AINS. Les AINS ne sont donc pas formellement contre-indiqués au cours des six premiers mois de grossesse. Ils sont de préférence à éviter au cours du premier trimestre. Il faut donner la préférence aux formes à demi-vie courte, aux posologies faibles et de durée courte. Aspirine Ce médicament est largement utilisé durant la grossesse. Un élément rassurant est la bonne tolérance de l aspirine à faible dose administrée chez des femmes atteintes de toxémie gravidique ou de syndrome des anti-phospholipides qui n ont pas développé plus fréquemment d anomalies. En revanche, son utilisation dans les jours qui précèdent la délivrance est associée à un risque hémorragique. Il est recommandé ainsi d arrêter l aspirine dans les jours qui précèdent l accouchement. Comme l aspirine passe la barrière placentaire, les concentrations fœtales peuvent être quatre fois plus élevées que chez la mère ; le risque hémorragique chez l enfant n est observé que pour des posologies élevées d aspirine chez la mère (1,5 à 4 132

133 g/jour). Pour des posologies inférieures, le risque hémorragique semble nul pour le nouveau né. Glucocorticoïdes Leur emploi est large, en relais des AINS, au cours de grossesses survenant chez des femmes atteintes de PR. Ils n ont pas d effet tératogène. La prednisone est le médicament de référence en raison de sa demi-vie courte et de son faible passage placentaire car elle est catabolisée dans le placenta. À l inverse, la bêtaméthasone et la dexaméthasone passent la barrière placentaire. Ainsi, pour traiter la mère, priorité sera donnée à la prednisone ; pour l enfant in utero, on utilisera la bêta- ou la dexaméthasone. Les risques de la corticothérapie concernent la mère : intolérance au glucose et HTA accompagnée de son risque de pré-éclampsie et de toxémie gravidique. Pour l enfant à naître, la sécurité d emploi de la prednisone est satisfaisante avec toutefois des risques de retard de croissance modérés avec des différences de poids de naissance de l ordre de 500 g environ. Le risque d HTA de l enfant semble limité et mal connu à la naissance mais potentiellement plus élevé à l âge adulte Traitements de fond classiques D une façon générale, la grossesse doit être médicalisée en ce sens qu il est indispensable de planifier l arrêt des traitements potentiellement tératogènes avant la conception. Une contraception efficace est indispensable pour certains traitements de fond ou immunosuppresseurs. Hydroxychloroquine et chloroquine L hydroxychloroquine (HCQ) est autorisée au cours de la grossesse, notamment chez les femmes lupiques, et ne doit pas être interrompue en raison du risque de poussée. En revanche, la chloroquine, peu utilisée désormais, est à éviter car elle a été associée à des anomalies congénitales. L allaitement est possible si la maladie traitée l autorise ; il n est plus jugé utile d arrêter l HCQ qui passe la barrière foeto-placentaire et se retrouve en forte concentration dans le lait maternel mais sans effet toxique chez l enfant. Sulfasalazine 133

134 Les données de pharmacovigilance et l expérience acquise avec la sulfasalazine (SAZP) au cours de la PR et des maladies inflammatoires chroniques de l intestin (MICI) n ont pas montré d excès de malformations dans l espèce humaine. La bonne pratique pourrait être d utiliser la dose efficace minimale selon chaque pathologie. Selon le Vidal, en cas de fortes doses (> 3 g/jour), une surveillance échographique rénale est recommandée car des cas d hyper-échogénécité et de malformations rénales ont été rapportés. Méthotrexate Le MTX est contre-indiqué durant la grossesse en raison du risque tératogène et ne doit être prescrit qu associé à une contraception efficace. Une étude française des centres de pharmacovigilance a répertorié le risque chez 26 femmes atteintes de diverses maladies inflammatoires qui ont été exposées au MTX au cours du 1 er trimestre de leur grossesse (huit semaines de grossesse en moyenne).vingt-huit grossesses ont été analysées. Quatre fausses couches sont survenues et cinq IVG ont été décidées. Dix-neuf grossesses dont trois prématurées ont pu être étudiées. Le poids de naissance était celui attendu. Un seul enfant avait de petites anomalies (métatarsus varus et angiome d une paupière). Cela suggère pour les auteurs, avec toutes les précautions dues à la méthodologie, qu il n y a pas de signal de gravité suite à une exposition au MTX en début de grossesse, à condition que l arrêt du médicament ait lieu précocement. Toutefois, une expérience nord-américaine portant sur 65 grossesses dont 38 après exposition au MTX a signalé trois malformations survenues dans le seul sous-groupe MTX. À noter que les doses de MTX utilisées dans la PR sont bien inférieures à celles utilisées en association au misoprostol pour induire une IVG. Après arrêt du MTX, il faut veiller à assurer ou à renforcer une supplémentation en folates car la carence relative est associée à un risque malformatif (fente palatine, anomalie de fermeture du tube neural). Il faut arrêter le MTX trois mois avant la conception et poursuivre la contraception pendant ces trois mois. Chez l homme, une durée d interruption du MTX est recommandée trois mois avant l éventuelle conception. Léflunomide Le léflunomide (LEF) possède une demi-vie prolongée et s accumule dans l organisme. Il est tératogène chez l animal et donc potentiellement chez l homme. La grossesse est contre-indiquée durant cette prescription. Des cas de grossesses 134

135 menées à terme ont été décrits sans malformation mais les effectifs sont trop faibles pour apporter une conclusion et les effets à long terme chez les enfants sont inconnus. Il ne doit pas être utilisé durant l allaitement. En cas de grossesse chez une patiente sous LEF, une méthode d élimination rapide du métabolite est l administration pendant 11 jours en moyenne, souvent difficile à mener au terme, de cholestyramine à la dose de 8 g 3/jour ou de charbon actif 50 g 4 fois/jour. La même procédure est à appliquer en cas de désir de grossesse avec le risque de poussée évolutive de la PR. En cas de grossesse débutée sous LEF, sous MTX ou tout autre immunosuppresseur, il n y a pas de recommandation systématique d interruption thérapeutique de grossesse. L attitude vis-à-vis du fœtus n est pas univoque et doit être discutée avec le couple et le gynécologue. Le centre de renseignements sur les agents tératogènes (CRAT) propose d arrêter le médicament, d assurer un «washout» dans le cas du LEF, et d adapter la poursuite de la grossesse aux résultats des échographies de surveillance. Celles-ci ne sont plus alors limitées au nombre légal (trois échographies à la 12 ème, 22 ème et ème semaines d aménorrhée) mais réalisées selon les malformations connues chez l animal et susceptibles d être ciblées par échographie. Les échographies seront réalisées au mieux par le centre de référence échographique de la région de résidence. Ces observations doivent être l objet d une déclaration de pharmacovigilance au centre de pharmacovigilance et au laboratoire pharmaceutique. Azathioprine Une bonne sécurité d emploi de l azathioprine (AZA) a été obtenue au moins dans deux situations d immunosuppression : grossesse chez la femme transplantée d organe et grossesse au cours des MICI. À ce titre, les experts considèrent qu il est inapproprié d interrompre l AZA avant la conception en cas de MICI active. Dans le résumé des caractéristiques du produit, les études disponibles n'ont pas mis en évidence de malformation chez les enfants nés de femme enceinte sous traitement. Néanmoins, il est déconseillé de commencer un traitement chez la femme enceinte. Si une grossesse survient sous traitement, l attitude vis-à-vis du fœtus n est pas univoque et doit être discutée avec le couple et le gynécologue. Cyclophosphamide 135

136 La tératogénicité du cyclophosphamide est établie chez l être humain. Il est contreindiqué durant la grossesse. Il faut s assurer d un arrêt de trois mois au moins du traitement avant d autoriser une tentative de conception. Ciclosporine A Aucun effet tératogène n a été décrit chez l animal ou chez l homme. En clinique, l emploi de la ciclosporine A n a pas donné lieu à des malformations. Toutefois, des naissances prématurées et un retard de croissance intra-utérin ont été rapportés sans que la responsabilité de la maladie sous-jacente ne puisse être exclue. L attitude recommandée est toutefois de ne poursuivre la ciclosporine A au cours de la grossesse que si l indication est clairement maintenue. L allaitement maternel est déconseillé Biothérapies et grossesse Anti TNF et grossesse En l absence de données suffisantes, les anti-tnfαsont contre-indiqués pendant la grossesse et une contraception efficace est donc requise lors de l instauration du traitement. Toutefois, et même si la prudence s impose, les données rassurantes s accumulent concernant la normalité des grossesses chez des femmes exposées aux anti-tnfα lors de la conception. Les données concernant les grossesses exposées aux anti-tnfα lors des 2 ème et 3 ème trimestres sont plus limitées En cas de désir de grossesse Avant le traitement par anti-tnfα Il faut s enquérir d un désir éventuel de grossesse chez les patientes en période d activité génitale lors de la consultation d initiation d un traitement par anti-tnfα. Si une grossesse est envisagée dans les mois qui suivent, l instauration du traitement n est pas recommandée. Toutefois, il faudra évaluer la sévérité de la maladie, l indication pouvant être impérative pour l avenir fonctionnel de la patiente, ce qui inciterait alors à différer le projet de grossesse (permettant ainsi de stabiliser la maladie, un arrêt ultérieur des anti-tnfα étant alors possible pour permettre cette grossesse dans de meilleures conditions. Au cours du traitement par anti-tnfα 136

137 Chez une patiente sous anti-tnfα, un souhait de grossesse impose l arrêt de ces derniers. Ce souhait impose en premier lieu l arrêt du méthotrexate au moins 3 mois avant la conception, si ce traitement est associé aux anti-tnfα. Les recommandations pour la durée d arrêt des anti-tnfαavant la conception sont : Durée d arrêt des anti-tnfavant conception INFLIXIMAB 6 mois ADALIMUMAB 5 mois ÉTANERCEPT Pas de recommandations Durée d arrêt des anti-tnfα avant la conception (chez la femme et l homme) selon les données du «Résumé des Caractéristiques Produits» (RCP). Cette durée théorique d arrêt ne repose sur aucune donnée réelle et reflète un «principe de précaution» à comparer à l analyse des demi-vies des produits. En respectant un délai de 5 demi-vies (considéré comme le délai permettant une élimination plasmatique complète), une grossesse serait possible après 2 mois d arrêt de l infliximab et de l étanercept, et 3 mois d arrêt de l adalimumab (avis du CRAT). Les éléments suivants doivent également être pris en compte : les délais prolongés avant conception proposés par les RCP exposent à des situations cliniques difficiles (recrudescence de la maladie rhumatismale), ce d autant plus que le début effectif de la grossesse est souvent retardé ; chez l homme, les données de l effet des anti-tnfαsur la spermatogenèse sont rares. Une étude très récente a montré, chez des hommes traités par infliximab pour une maladie de Crohn, une diminution de la mobilité et des anomalies de forme des spermatozoïdes. Toutefois, aucune conséquence sur la fertilité ou un éventuel effet tératogène n ont été rapportés à ce jour. Selon les experts du CRAT, compte-tenu de l absence d effets mutagènes et clastogènes observés avec ces molécules, il ne semble pas justifié d interrompre le traitement par anti-tnfα chez un homme qui souhaite concevoir un enfant. les grossesses menées sous anti-tnfα, et notamment avec l infliximab, semblent avoir un pronostic identique aux grossesses sans anti-tnfα; 137

138 enfin, le méthotrexate dont l effet tératogène et l effet abortif ont été montrés, est le plus souvent associé à l anti-tnfα et doit absolument être arrêté au moins 3 mois avant la conception. Pour toutes ces raisons, il semble logique d autoriser la conception après une durée d arrêt de l anti-tnfα chez la femme de 3 semaines pour l étanercept et de 2 mois pour l infliximab et l adalimumab (le délai entre l arrêt du méthotrexate et la conception étant impérativement d au moins 3 mois) En cas de grossesse sous anti-tnfα Plusieurs dizaines de grossesses ont été menées à terme sans problème sous anti- TNFα, notamment avec l infliximab, chez des patientes ayant une maladie de Crohn ou une PR. Une série américaine de 146 grossesses, principalement chez des patientes traitées par infliximab pour une maladie de Crohn, suggère un déroulement normal des grossesses; en effet, sur ces 146 grossesses (131 directement exposées à l infliximab, traitement du partenaire dans 15 cas), les données obtenues chez 96/131 montrent : une naissance normale pour 64 (67 %) ; une fausse couche pour 14 (15 %) (dont 8 avant 10 semaines de gestation) ; une interruption thérapeutique pour 18 (19 %) ; l absence de malformation spécifique (1 tétralogie de Fallot ; 1 malrotation intestinale chez un enfant dont la mère prenait également du léflunomide). Ces résultats sont comparables à ceux attendus pour la population générale ou pour des patientes ayant une maladie de Crohn non traitée par infliximab. En 2005 et 2006, plusieurs publications sont venues conforter ces données préliminaires. La plupart des cas rapportés concernent des patientes exposées aux anti-tnfαlors de la conception ou durant le premier trimestre. Le premier cas d exposition à l adalimumab durant la grossesse et l allaitement. La grossesse s est déroulée normalement, l enfant ayant un développement normal à l âge de 6 mois. Le registre de la British Society of Rheumatology a permis de colliger la série la plus importante (32 grossesses sous anti-tnfα) lors du traitement d affections 138

139 rhumatologiques (91 % de PR). Parmi les 91 % de patientes ayant choisi de poursuivre leur grossesse, 76 % ont conduit à la naissance d un enfant en bonne santé et 24 % ont occasionné une fausse couche lors du premier trimestre (chiffre attendu dans la population générale), aucune malformation congénitale n ayant été constatée. Le registre espagnol (BIOBADASER) a colligé 14 grossesses chez 13 femmes exposées aux anti-tnf ; 7 enfants normaux sont nés, une fausse couche est survenue et 3 interruptions thérapeutiques ont été pratiquées.. Toutefois, une présentation au congrès américain de Rhumatologie en Novembre 2007 est venue jeter le trouble. Les auteurs ont colligé 41 déclarations à la FDA de malformations congénitales après exposition à un anti-tnf pendant la grossesse (22 sous étanercept, 19 sous infliximab) ; 37 % avaient plus d une anomalie et 59 % présentaient une anomalie pouvant s intégrer dans le syndrome VACTERL [anomalies Vertébrales, Anales, Cardiaques, Trachéales, oesophagiennes, Rénales, Limbs (des membres)] dont l incidence dans la population générale est de 1,6/ naissances. Toutefois, l incidence dans cette population sous anti-tnf ne peut être calculée et il est absolument impossible de tirer des conclusions formelles. À ce jour, l ensemble des données disponibles, notamment de tous les registres internationaux, restent donc rassurantes. Toutefois, si ces données sont rassurantes, la survenue d une grossesse pendant le traitement impose, à ce jour : un arrêt immédiat du traitement anti-tnfα (et bien sûr du méthotrexate associé, si cela n est pas déjà fait) ; une surveillance échographique ; une déclaration à la Pharmacovigilance. Ainsi, si une grossesse survient chez une femme n ayant pas arrêté l anti-tnfα, il faut en premier lieu rassurer le couple. Les données récentes de la littérature sont en effet rassurantes. Si la surveillance obstétricale ne retrouve pas d anomalie, la poursuite de la grossesse peut être recommandée. Enfin, on sait que l activité de la maladie inflammatoire est la première cause d hypofertilité dans les rhumatismes inflammatoires chroniques. Ainsi, dans des 139

140 situations exceptionnelles de maladie très active malgré les traitements que l on peut autoriser avant la grossesse, chez des femmes bien informées dont le désir d enfant est la priorité des priorités, on peut être amené à autoriser la conception sous anti- TNFα en conseillant l arrêt dès la grossesse déclarée Allaitement Les anti-tnfαétant sécrétés dans le lait maternel, l allaitement n est pas recommandé. En pratique, cela ne pose pas de problèmes : en effet, les recommandations de la British Society of Rheumatology pour l utilisation des anti- TNFα indiquent un délai de 6 mois à respecter entre la dernière perfusion d infliximab et la possibilité d allaitement, en raison de sa longue demi-vie. L infliximab étant arrêté 3 mois avant le début de la grossesse, l allaitement ne sera donc pas interdit, l infliximab étant depuis longtemps éliminé de l organisme maternel (il en est de même pour l étanercept et l adalimumab). En cas de désir d allaitement, la reprise du traitement par anti-tnfα ne sera autorisée qu après arrêt de l allaitement. En cas de reprise évolutive de la maladie rhumatismale après l accouchement (situation assez fréquente au cours de la polyarthrite rhumatoïde), la reprise du traitement par anti-tnfα, et donc l interdiction de l allaitement, sera discutée au cas par cas Rituximab et grossesse En l absence de données suffisantes, le rituximab est contre-indiqué pendant la grossesse et une contraception efficace est donc requise lors de l instauration du traitement. Toutefois, les rares cas publiés et l analyse des caractéristiques du produit autorisent à émettre un avis d experts. Études animales Données disponibles 140

141 Il n y a pas d études sur le pouvoir carcinogène ou mutagène du rituximab, ni d études sur la fertilité chez l animal mâle ou femelle. Les études de toxicité effectuées chez le singe n ont pas révélé d embryotoxicité in utero. Propriétés pharmacologiques Les études de pharmacocinétique ont montré que le rituximab n était plus détectable dans le sang périphérique 48 semaines après l exposition chez l homme. Après deux perfusions intraveineuses de 1000 mg à 14 jours d intervalle, la demi-vie moyenne tait de 20,8 jours. Après l administration intraveineuse de doses de 500 et 1000 mg à deux reprises, à deux semaines d intervalle, les demi-vies moyennes étaient respectivement de 17,9 jours et 19,7 jours. Cas publiés dans la littérature Chez l humain, aucune étude clinique n a mesuré les taux de lymphocytes B chez le nouveau-né après exposition maternelle au rituximab. Comme les immunoglobulines (Ig) G passent la barrière placentaire, le rituximab devrait théoriquement provoquer une déplétion lymphocytaire B chez le fœtus. Six grossesses exposées au rituximab ont été rapportées dans la littérature, dont 2 au premier trimestre de grossesse et aucune au cours de la polyarthrite rhumatoïde : Une patiente a reçu 4 injections de rituximab pour un lymphome nonhodgkinien. Une patiente a reçu 4 injections de rituximab pour une anémie hémolytique autoimmune. Une patiente a été traitée pour un lymphome non-hodgkinien. Une patiente traitée pour un lymphome non-hodgkinien. Une patiente a été traitée pour un lymphome de Burkitt. Une patiente a été traitée pour un purpura thrombotique thrombocytopénique. Au total : Les deux enfants exposés au 1er trimestre de la grossesse avaient une baisse légère et transitoire des lymphocytes B à la naissance sans complication clinique importante. Pour les 2 grossesses exposées au 2 ème et/ou 3 ème trimestres, les concentrations plasmatiques de rituximab mesurées chez les enfants à la naissance étaient très élevées. Ils avaient une baisse importante des lymphocytes B périphériques, sans conséquence clinique, se normalisant en quelques semaines (3-141

142 4 mois post-natal). Chez ces 2 patientes, l accouchement a eu lieu 8 et 12 semaines après l arrêt du traitement par rituximab. Les nouveau-nés étaient en bonne santé. Aucun cas de malformation n a été observé Situations cliniques Avant l initiation d un traitement par rituximab Il faut s enquérir d un désir éventuel de grossesse chez les patientes en période d activité génitale lors de la consultation d initiation d un traitement par rituximab. Si une grossesse est envisagée dans les mois qui suivent, l instauration du traitement n est pas recommandée. Toutefois, il faudra évaluer la sévérité de la maladie, l indication pouvant être impérative pour l avenir fonctionnel de la patiente, ce qui inciterait alors à différer le projet de grossesse (permettant ainsi de stabiliser la maladie et de débuter une grossesse dans de meilleures conditions. Délai entre la dernière perfusion de rituximab et la conception Chez une patiente traitée par rituximab, un souhait de grossesse impose un délai après la réalisation de la dernière perfusion. Ce souhait impose également l arrêt du méthotrexate au moins 3 mois avant la conception, si ce traitement est associé au rituximab (cadre actuel de l autorisation de mise sur le marché). Les recommandations (RCP - résumé caractéristiques produit) pour la durée d arrêt du rituximab (et la poursuite d une contraception efficace) avant la conception sont : «En raison de la présence durable du rituximab chez les patients présentant une déplétion en lymphocytes B, les femmes en âge de procréer devront utiliser des mesures contraceptives efficaces tout au long du traitement par rituximab et pendant 12 mois après son arrêt». Les éléments suivants doivent être pris en compte : Les délais prolongés avant conception proposés par le RCP (12 mois) exposent à des situations cliniques difficiles (recrudescence de la maladie rhumatismale après une réponse initiale au traitement), ce d autant plus que le début effectif de la grossesse est souvent retardé. Les rares grossesses, au cours desquelles un traitement par rituximab a été réalisé, semblent avoir un pronostic identique aux grossesses sans rituximab. Le méthotrexate dont l effet tératogène et l effet abortif ont été montrés, est le plus souvent associé au rituximab et doit être arrêté au moins 3 mois avant la conception. 142

143 Schématiquement, 2 situations cliniques peuvent être rencontrées : Absence de réponse au traitement par rituximab : l absence de contrôle de la maladie rhumatismale incite à recourir à une autre thérapeutique imposant, le plus souvent, un report du projet de grossesse. Réponse au rituximab et contrôle de la maladie rhumatismale : arrêt du méthotrexate et poursuite d une contraception efficace au moins 3 mois avant la conception. Compte tenu de sa demi-vie d élimination, le délai qui pourrait être proposé entre la dernière perfusion de rituximab et la conception est de 6 mois (délai correspondant à 5 demi-vies en prenant une valeur maximale de 36 jours, 5 demi-vies permettant d éliminer 97% d un produit en cinétique linéaire). Compte tenu de données rassurantes observées chez les enfants des patientes traitées par rituximab à un stade précoce de la grossesse, il est raisonnable de penser qu un traitement administré 6 mois auparavant n aura pas d effet délétère pour l enfant. En l absence de données spécifiques chez l homme, et notamment d impact sur la spermatogénèse, un délai identique semble possible à conseiller. Grossesse débutée lors d un traitement par rituximab Si les rares données de la littérature sont rassurantes, la survenue d une grossesse pendant le traitement impose, à ce jour : un arrêt immédiat du traitement par rituximab (et bien sûr du méthotrexate associé, si cela n est pas déjà fait) une surveillance échographique une déclaration à la pharmacovigilance Si une grossesse survient chez une femme traitée par rituximab, la décision de poursuivre la grossesse appartient au couple. Les données récentes de la littérature sont rassurantes. Si la surveillance obstétricale ne retrouve pas d anomalie, la poursuite de la grossesse peut être recommandée. Une information rigoureuse lors de l instauration du traitement doit permettre d éviter ces situations. Instauration d un traitement par rituximab lors d une grossesse La polyarthrite rhumatoïde expose rarement à cette éventualité, la maladie étant habituellement améliorée au cours de la grossesse. 143

144 Dans l état actuel des connaissances, l instauration d un traitement par rituximab en cours de grossesse n est pas recommandée. Allaitement Le passage du rituximab dans le lait maternel n est pas connu, mais les IgG maternelles passent dans le lait et du rituximab a été détecté dans le lait maternel chez le singe; de ce fait, l allaitement n est pas recommandé. En pratique, cela ne pose pas de problèmes : en effet, le rituximab étant arrêté 6 mois avant le début de la grossesse, l allaitement ne sera donc pas interdit puisqu il intervient 15 mois au minimum (6 mois avant la grossesse et 9 mois de grossesse) après la dernière perfusion de rituximab, le produit étant alors totalement éliminé de l organisme. En cas de désir d allaitement, la reprise éventuelle d un traitement par rituximab ne sera autorisée qu après arrêt de l allaitement. En cas de reprise évolutive de la maladie rhumatismale après l accouchement (situation assez fréquente au cours de la polyarthrite rhumatoïde), la reprise du traitement par rituximab (si les perfusions précédentes ont été réalisées au moins 6 mois auparavant), et donc l interdiction de l allaitement, sera discutée au cas par cas Tocilizumab et grossesse En l absence de données suffisantes, le tocilizumab est contre-indiqué pendant la grossesse et une contraception efficace est donc requise lors de l instauration du traitement Données de pharmacocinétiques La demi-vie du tocilizumab est dépendante de la concentration. A l état d équilibre, après une dose de 8 mg/kg toutes les 4 semaines, la demi-vie effective diminue de 14 à 8 jours au fur et à mesure que les concentrations diminuent entre deux perfusions Données de la littérature Les données pré-cliniques ne suggèrent aucun effet sur la fertilité sous traitement par tocilizumab. Aucun effet sur les organes endocriniens et le système reproducteur n a été identifié au cours d une étude de toxicité chez le singe, et les capacités de reproduction n ont pas été altérées chez des souris déficientes en IL-6. Le 144

145 tocilizumab administré à des singes au cours des phases précoces de la gestation n a entraîné aucun effet nocif direct ou indirect sur la grossesse ou le développement embryonnaire et fœtal. Cependant, une légère augmentation des avortements et de la mortalité embryonnaire et fœtale a été observée à la suite d une exposition systémique élevée (supérieure à 100 fois l exposition chez l homme) dans un groupe recevant une dose élevée de 50 mg/kg/jour, en comparaison avec les groupes placebo ou recevant des doses plus faibles Situations cliniques En cas de désir de grossesse Avant le traitement par tocilizumab Il faut s enquérir d un désir éventuel de grossesse chez les patientes en âge de procréer lors de la consultation d initiation d un traitement par tocilizumab. Si une grossesse est envisagée dans les mois qui suivent, l instauration du traitement n est pas recommandée. Toutefois, il faudra évaluer la sévérité de la maladie, l indication pouvant être impérative pour l avenir fonctionnel de la patiente, ce qui inciterait alors à différer le projet de grossesse (permettant ainsi de stabiliser la maladie, un arrêt ultérieur du tocilizumab étant alors possible pour permettre cette grossesse dans de meilleures conditions. Au cours du traitement par tocilizumab Pour le méthotrexate, s il est associé au tocilizumab chez une patiente sous tocilizumab, un souhait de grossesse impose l arrêt de ce dernier 3 mois avant la conception. Chez l homme, il est recommandé d arrêter le méthotrexate et d attendre au moins un cycle complet de spermatogenèse, c est-à-dire 3 mois avant la conception. Pour le tocilizumab, les recommandations, selon les données du Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP), pour la durée d arrêt du tocilizumab (et la poursuite d une contraception efficace) chez la femme, avant la conception sont de 6 mois. Cette durée théorique d arrêt ne repose sur aucune donnée réelle et reflète un «principe de précaution» à comparer à l analyse des demi-vies des produits. 145

146 En respectant un délai de 5 demi-vies (considéré comme le délai permettant une élimination plasmatique de 97,5 % du produit), et en prenant en compte par prudence les valeurs supérieures rapportées de ces demi-vies (soit 5 x 14 jours = 70 jours), une grossesse serait possible après 3 mois d arrêt du tocilizumab. Les éléments suivants doivent également être pris en compte : les délais prolongés avant conception proposés par le RCP exposent à des situations cliniques difficiles (recrudescence de la maladie rhumatismale), ce d autant plus que le début effectif de la grossesse est souvent retardé ; chez l homme, l effet du tocilizumab sur la spermatogenèse n est pas connu. De ce fait, les mêmes modalités que chez la femme doivent être appliquées (délai de 3 mois entre la dernière perfusion et la conception). Pour toutes ces raisons, il semble logique d autoriser la conception après une durée d arrêt du tocilizumab de 3 mois chez la femme et chez l homme En cas de grossesse sous tocilizumab La survenue d une grossesse pendant le traitement impose, à ce jour : un arrêt immédiat du traitement par tocilizumab (et bien sûr du méthotrexate associé, si cela n est pas déjà fait), une surveillance échographique, une déclaration à la Pharmacovigilance. Ainsi, si une grossesse survient chez une femme n ayant pas arrêté le tocilizumab, et si la surveillance obstétricale ne retrouve pas d anomalie, la poursuite de la grossesse peut être recommandée. En cas de poursuite de la grossesse, un dépistage prénatal ciblé sur les malformations décrites est nécessaire ; les intervenants prenant en charge le nouveau-né devront être avertis du traitement maternel En cas de conception chez un homme sous tocilizumab La survenue d une conception pendant le traitement impose, à ce jour : une surveillance échographique, une déclaration à la Pharmacovigilance. Si la surveillance obstétricale ne retrouve pas d anomalie, la poursuite de la grossesse peut être recommandée. 146

147 Allaitement Il n existe pas de donnée concernant l excrétion du tocilizumab dans le lait maternel, aucune étude n ayant été réalisée chez l animal. En cas de désir d allaitement, la reprise du traitement par tocilizumab ne sera autorisée qu après arrêt de l allaitement. En cas de reprise évolutive de la maladie rhumatismale après l accouchement (situation assez fréquente au cours de la polyarthrite rhumatoïde), la reprise du traitement par tocilizumab, et donc l interdiction de l allaitement, sera discutée au cas par cas Polyarthrite rhumatoïde et vaccination Introduction : Malgré les succès des diverses vaccinations pour lutter contre bon nombre de maladies infectieuses, les vaccinations sont l objet de controverses fréquentes. La perception du risque d un vaccin est amplifiée lorsque le risque des effets secondaires est handicapant et quand le bénéfice n est pas clairement perçu. Cela peut être le cas pour la vaccination anti-grippale, anti-pneumococcique ou encore contre l hépatite B, contrairement à des vaccins qui protègent contre des maladies catastrophiques comme la polio ou la méningite. Même si des effets secondaires existent, on peut retenir de manière générale que les vaccins ont montré leur efficacité et que chaque personne doit envisager une vaccination optimale en tenant compte de son risque personnel. Ce risque dépend notamment de l âge, du milieu de vie et des pays visités ainsi que de l état de santé, des maladies prédisposantes et des traitements reçus. Le déficit immunitaire secondaire à la maladie elle-même, ou plus souvent au traitement corticoïde et immunosuppresseur ; expose à deux types de risque : une inefficacité de la vaccination. Ceci a été démontré en particulier avec les vaccins antigrippaux, et antipneumococciques. Le défaut de 147

148 seroconversion est aggravé en cas de traitement immunosuppresseur significatif (Azathioprine, Methotrexate ou anti-tnf) une complication infectieuse avec les vaccins vivants atténués qui sont contre indiqués en cas de traitement corticoïde et immunosuppresseur. En pratique, la polyarthrite rhumatoïde ne contre-indique pas les vaccinations et la réponse obtenue, en l absence de traitement immunosuppresseur, est adéquate. Dès lors qu un traitement potentiellement immunosuppresseur est prescrit, la question de la possibilité de vaccinations se pose. C est théoriquement une préoccupation médicale constante, qui devient une obligation dans les situations des biothérapies. Des données épidémiologiques en Europe montrent une insuffisance des vaccinations par exemple contre la grippe et le pneumocoque 127. Le statut vaccinal des patients traités par biothérapies doit être évoqué : avant la mise en route du traitement (il faut alors en particulier vérifier systématiquement si le patient ou la patiente est à jour avec ses vaccinations obligatoires, en particulier tétanos, poliomyélite, et conseillées selon le contexte), lors du changement de biothérapie, annuellement à la fin de l été, et en cas de voyage à l étranger Rappel sur les différents vaccins : De façon générale, ils sont soit vivants atténués, soit inactivés, ou composés d un antigène non pathogène. Vaccins vivants atténués BCG Fièvre jaune Rougeole-Oreillons-Rubéole (ROR) 148

149 Polio par voie buccale (réservé uniquement aux situations épidémiques) Varicelle Vaccins inactivés ou composés d'un antigène Grippe Pneumocoque Méningocoque Haemophilus influenza Hépatites A et B Pentacoq : Diphtérie-Tétanos-Poliomyélite-Coqueluche-Haemophilus influenza B Fièvre typhoïde Polio par voie injectable Anti TNF et vaccination : Les vaccins «vivants» atténués doivent être utilisés avec précaution chez les patients présentant une PR non traités par anti-tnfα. Ils sont contre-indiqués en cas de traitement par anti-tnfα selon le «Résumé des Caractéristiques du Produit» (RCP) 128. Avant le traitement par anti-tnfα : Il est souhaitable de s assurer que toutes les vaccinations nécessaires ont été effectuées avant de débuter le traitement par anti-tnfα, en particulier la vaccination par le ROR chez les enfants. Par contre, si l IDR à la tuberculine est négative, il ne faut surtout pas faire ou refaire le BCG avant de débuter la biothérapie (risque de bécégite). La vaccination anti-pneumococcique doit être proposée les patients plus encore s ils sont à risque (splénectomisés, bronchopathes chroniques, 149

150 diabétiques, sujets âgés institutionnalisés...) pour lesquels l indication d une biothérapie a été finalement retenue. Une étude a suggéré que la réponse vaccinale était moins bonne chez les malades déjà sous anti- TNFα. Cependant dans un autre travail, la réponse vaccinale des sujets traités par anti-tnfα en monothérapie apparaît identique à celle de sujets sains et même supérieure à celle des malades traités par méthotrexate seul ou associé à un anti-tnfα. De même, une étude contrôlée a montré que l efficacité de la vaccination anti-pneumococcique des sujets atteints de PR était strictement comparable qu ils soient traités ou non par adalimumab. Ces données confortent l intérêt de revacciner les malades tous les 5 ans comme il se doit. Il est aussi souhaitable de vérifier si le patient est susceptible de se rendre à court ou moyen terme dans un pays ou la vaccination anti-amarile est obligatoire. Si tel est le cas, la vaccination, efficace pendant 10 ans, doit être effectuée dans un centre agréé au moins 3 semaines avant de débuter la biothérapie. Il faut cependant noter qu aucune étude spécifique n a été consacrée à ce sujet. Pendant le traitement par anti-tnfα La vaccination annuelle contre la grippe doit être systématiquement proposée. Son efficacité apparaît identique à celle observée chez les sujets sous traitement de fond classique et/ou corticoïdes 129, 130. Nous ne disposons pas à ce jour de données suffisantes pour conseiller la réalisation de la vaccination contre l Haemophilus. La vaccination contre la fièvre jaune pose problème. Les recommandations des experts sont : se renseigner sur son éventuelle obligation avant de réserver un voyage à l étranger ; en cas de voyage dans des pays où la vaccination anti-amarile est obligatoire, la balance bénéfice-risque devra être soigneusement 150

151 évaluée par un praticien spécialisé dans ce domaine. Il pourra envisager d aménager une fenêtre thérapeutique telle que celle-ci : o après un délai correspondant à au moins 5 demi-vies de la biothérapie, la vaccination pourrait être envisagée ; o le délai de reprise du traitement anti-tnfα après la vaccination sera d au moins 3 semaines (période de réplication virale). En cas de force majeure nécessitant de se rendre très rapidement en zone d endémie amarile, un certificat de contre-indication à la vaccination anti-amarile peut être établie dans les centres agréés ; ce qui évitera au voyageur d être refoulé ou vacciné (inutilement eu égard au délai d immunisation de 10 jours) à l entrée dans le pays. La prophylaxie dans ce cas exceptionnel repose sur la protection vis-à-vis des piqûres de l insecte vecteur (moustiquaires, produits anti-moustiques efficaces ) Rituximab et vaccination : Sous rituximab, les vaccins vivants atténués sont contre-indiqués à cause d'un risque de réversion de l'atténuation du virus ou de la bactérie lié au traitement 131, 132. Les vaccins inactivés ou composé d'un antigène sont par contre autorisés. Deux situations sont à envisager: avant et après l'instauration du traitement par rituximab. Situation avant l'instauration du traitement par rituximab On tient compte des données anamnestiques du patient. Dans le cas où le rituximab fait suite à un traitement par anti-tnf, on vérifie si le patient a eu la stratégie adaptée vis-à-vis de la prévention des infections : dépistage de la tuberculose, mise à jour des vaccinations obligatoires (en particulier tétanos, poliomyélite), réalisation ou non du vaccin anti-pneumococcique et si oui date inférieure ou supérieure à cinq ans. Les vaccinations nécessaires non à jour sont refaites avant le début du traitement parrituximab, et idéalement au moins quatre semaines avant la première perfusion de rituximab. 151

152 Si la vaccination anti-pneumococcique n'a pas été faite, il est recommandé de la réaliser. Si le patient est susceptible de se rendre à court ou moyen terme dans un pays où la vaccination anti-amarile est obligatoire, cette vaccination efficace dix ans doit être effectuée dans un centre agréé au moins quatre semaines avant de débuter le rituximab. Selon la période de l'année où le traitement par rituximab est envisagé, la vaccination contre la grippe réalisée au début de l'hiver doit être faite. Des données récentes justifient cette stratégie en confirmant au cours d'une autre affection, le lupus érythémateux systémique, une conservation du taux des anticorpsanti-pneumococciques et anti-tétaniques une fois le traitement par rituximab entrepris. Vaccinations recommandées au cours du Rituximab 1. Rappel tétanos, polio si nécessaire 2. Vaccination contre le pneumocoque (à renouveler tous les 5 ans) 3. Vaccination contre la grippe avant chaque hiver Situation après la mise en route du rituximab Les vaccins vivants atténués sont formellement contre-indiqués une fois le traitement par rituximab effectué (comme sous anti-tnf) pour une période prolongée. Le délai à respecter pour une vaccination contre la fièvre jaune après le traitement par rituximab peut être d'une année ou bien seulement de six mois sous réserve de l'absence de lymphopénie B complexe et ou de baisse significative des IgM et des IgG. Les vaccins inactivés ou à base d'antigènes sont autorisés mais on ne sait pas si le système immunitaire est suffisamment fonctionnel pour donner une immunité durable contre l'infection bactérienne ou virale prévenue. 152

153 Une fois le patient sous rituximab, la vaccination annuelle au début de l'hiver contre la grippe reste ainsi possible, mais en précisant au médecin traitant et au patient que l efficacité vaccinale est incertaine. La vaccination contre le pneumocoque si elle doit être réalisée ou refaite est elle aussi possible mais son efficacité est plus incertaine. Un délai minimal de trois ans est nécessaire entre deux vaccinations contre le pneumocoque (en général vaccination contre le pneumocoque tous les quatre à cinq ans). Un sujet ayant présenté une infection à pneumocoque confirmée ou non n a pas de contreindication à la vaccination contre le pneumocoque. La vaccination contre le pneumocoque peut être réalisée en même temps que celle contre la grippe (si cette situation se présente), mais pas au même point d'injection. Pour certains vaccins inactivés ou recombinants (vaccination contre le tétanos, l'hépatite B, le pneumocoque), le dosage sanguin des anticorps correspondants, s'il est accessible, peut avoir un intérêt dans certaines circonstances particulières. La recherche d'anticorps anti-vhb est justifiée surtout chez un professionnel de santé pour s'assurer de la persistance d'une immunité vaccinale après rituximab. Une attention particulière est portée pour la prévention des infections des sujets proches du patient Tocilizumab et vaccination : Quelle vaccination faut-il proposer avant traitement par tocilizumab? On vérifie systématiquement que le patient est à jour avec ses vaccinations obligatoires (en particulier tétanos, poliomyélite) et conseillées selon le contexte et, le cas échéant, on effectue les vaccinations, si nécessaire. En automne, si un traitement par tocilizumab est envisagé, la vaccination contre la grippe doit être conseillée. La vaccination contre le pneumocoque est conseillée tous les 3 à 5 ans, a fortiori chez les patients à risque infectieux pulmonaire. Un antécédent d infection à pneumocoque confirmée ou non ne représente pas une contre-indication à la 153

154 vaccination contre le pneumocoque. La vaccination contre le pneumocoque peut être réalisée en même temps que celle contre la grippe saisonnière (si cette situation se présente), mais pas au même point d injection. Quelle vaccination faut-il proposer en cas de switch d une précédente biothérapie vers le tocilizumab? Les conseils prodigués pour les deux biothérapies portant sur les mêmes vaccins, les conseils sont les mêmes en cas de switch qu en cas de maintien de l un des deux traitements. Quelle vaccination faut-il proposer lors d un traitement au long cours par tocilizumab? Il faut penser à vérifier régulièrement que le patient ou la patiente est à jour avec ses vaccinations obligatoires (en particulier tétanos, poliomyélite) et conseillées selon le contexte. La vaccination contre la(les) grippe(s) doit être conseillée en automne et celle contre le pneumocoque tous les 3 à 5 ans. Doit-on proposer une vaccination de l entourage? Une vaccination de l entourage (enfants, petits enfants) peut être envisagée (notamment pour la grippe) pour diminuer le risque de contage du patient sous biothérapie. Cas particulier de la vaccination avec un vaccin vivant atténué Modalités d administration d un vaccin vivant atténué avant traitement par tocilizumab : Si un vaccin vivant atténué doit être fait avant traitement, il doit l être chez un patient non immunodéprimé (n ayant plus d effet d une éventuelle biothérapie antérieure) et il faudra attendre au moins 2 semaines et idéalement 4 semaines avant de débuter le traitement par tocilizumab. En pratique, la question se pose surtout pour la fièvre jaune. La notion de voyages en pays d endémie de fièvre jaune doit donc être systématiquement évoquée avec le 154

155 patient ou la patiente avant puis sous traitement. Si le patient ou la patiente est susceptible de se rendre à court ou moyen terme dans un pays où la vaccination anti-amarile est obligatoire, cette vaccination, efficace 10 ans doit être effectuée après que le traitement antérieur ait perdu son effet immunosuppresseur, s il y en avait un, et au moins 2 semaines et idéalement 4 semaines avant de débuter le tocilizumab. Si le patient est traité par le MTX, la vaccination contre la fièvre jaune est possible si le taux de CD4 est supérieur à 250 /mm3. Dans le cas contraire, il est recommandé d interrompre le MTX avant d effectuer la vaccination. Peut-on vacciner avec un vaccin vivant atténué sous tocilizumab? Les problèmes posés par la vaccination avec un vaccin vivant atténué sont ceux de leur tolérance sous biothérapie et ceux de leur efficacité. Sous tocilizumab, comme avec les autres biothérapies, les vaccins vivants atténués sont contre-indiqués à cause d un risque de réversion de l atténuation du virus ou de la bactérie liée au traitement, ce qui impose une plus grande prudence. Les vaccins vivants atténués ne devraient pas être administrés en même temps que le tocilizumab, car on ne dispose d aucune donnée clinique sur la sécurité de telles associations. Aucune donnée n est disponible sur la transmission secondaire, à partir de personnes ayant reçu un vaccin vivant, d une infection à des patients traités par tocilizumab. De même, on ne dispose d aucune donnée sûre concernant la virémie ou les effets sur les réactions vaccinales après vaccination active. La formation d anticorps en réaction à une vaccination préventive peut être perturbée. La production d anticorps ne semble cependant pas plus affectée par le tocilizumab que par les traitements de fond classiques ou les anti-tnf. Modalités d administration d un vaccin vivant atténué sous tocilizumab : Si un vaccin vivant doit être fait chez un patient sous tocilizumab, il faudra arrêter le traitement au moins 70 jours avant le vaccin (5 demi-vies) et attendre au minimum 2 semaines et idéalement 4 semaines après la vaccination avant de reprendre le tocilizumab. 155

156 Vaccination avec un vaccin inactivé Modalités d administration d un vaccin inactivé sous tocilizumab : Les problèmes posés par la vaccination sont en effet ceux de leur efficacité. Pour les vaccins inactivés ou composés d un antigène, il est donc toujours possible de faire la vaccination (au pire avec une perte d efficacité). Si un vaccin inactivé doit être fait chez un patient sous tocilizumab, en particulier la vaccination anti-grippale à l automne, cette vaccination pourra être faite à tout moment et ne nécessite pas de report de la perfusion du tocilizumab. L efficacité vaccinale sous tocilizumab ne peut être garantie mais il a été montré avec d autres biothérapies qu une réponse immunitaire post-vaccinale est possible sous traitement. La balance bénéfices/risques est donc en faveur des vaccinations sous traitement si nécessaire. 156

157 16. Modalités de suivi L objectif du suivi du patient est d adapter rapidement la stratégie de prise en charge thérapeutique (grade A) afin d obtenir une rémission ou à défaut un faible niveau d activité de la maladie, et prévenir l atteinte structurale. Le suivi est réalisé conjointement par le rhumatologue et le médecin traitant. Au cours du suivi, le médecin doit : évaluer l activité de la maladie (grade A) ; rechercher la survenue de manifestations extra-articulaires ; mesurer l évolution structurale (progression radiologique) ; apprécier le degré de réponse au traitement et la tolérance du traitement. Il est recommandé de réaliser dans le cadre du suivi de la première année de la PR une évaluation mensuelle (à chaque consultation) jusqu au contrôle de la maladie (rémission ou activité faible), puis tous les 3 mois : de l activité de la maladie en évaluant les paramètres cliniques et biologiques permettant lecalcul du score du DAS 28 (grade A) : o le nombre d articulations gonflées (NAG), o le nombre d articulations douloureuses (NAD), o l échelle visuelle analogique (EVA) globale de l activité de la maladie complétée parle patient, o la raideur matinale, o la VS, la CRP ; de la réponse au traitement. Il est recommandé de mesurer l efficacité thérapeutique sur l activité de la maladie en utilisant notamment le DAS

158 du suivi de la tolérance du traitement prescrit, en adéquation avec les résumés descaractéristiques du produit et du contexte clinique du patient (incluant les comorbidités) ; de la recherche des manifestations extra-articulaires (ténosynovites, nodules rhumatoïdes,vascularite, syndrome sec, syndrome de Raynaud, etc.). Une évaluation radiologique des mains-poignets de face, des pieds de face et de 3/4, et des autres articulations en fonction de la symptomatologie doit être effectuée. Les radiographies sont réalisées en grandeur normale (1/1) et de préférence selon la même technique que celle utilisée lors du bilan initial. Il est proposé de réaliser cette évaluation tous les 6 mois, puis au minimum tous les ans pendant les 3 à 5 premières années et en cas de changement de stratégie thérapeutique, puis de manière plus espacée. Le retentissement fonctionnel de la PR doit être régulièrement évalué au moins une fois par an soit d une manière globale par le médecin à l interrogatoire soit en utilisant des indices tels que le score HAQ. Compte tenu de la fréquence de la morbidité cardio-vasculaire associée à la PR, les autres facteurs de risque cardio-vasculaire doivent être systématiquement et régulièrement recherchés, et si possible corrigés (arrêt du tabac, dyslipidémie, HTA, diabète, obésité, décroissance d une corticothérapie) (grade B). Les détails des examens biologiques et radiologiques utiles dans la surveillance sont dans l annexe 15. Un récapitulatif des abréviations utilisées est présenté dans l annexe 16. Le suivi des patients traités par biothérapie : Cette surveillance doit comprendre en plus des éléments cités ci-dessus : sur le plan clinique : la recherche d événements indésirables notamment infectieux.la présence d un syndrome infectieux doit faire arrêter momentanément le traitementpar biothérapie. Dans ce cas, un avis spécialisé en rhumatologie estrecommandé ; 158

159 sur le plan biologique : un hémogramme et un dosage des transaminases. Cettesurveillance doit être réalisée à 1 mois, à 3 mois, puis tous les 3 mois pourl étanercept et l adalimumab, lors de chaque perfusion pour l infliximab et le tocilizumab. L objectif thérapeutique est la réponse EULAR. En cas de non-réponse EULAR à12 semaines, il est recommandé d arrêter le traitement biothérapie et de modifierla stratégie thérapeutique. 159

160 17. Recommandations aux patients Plusieurs recommandations et conseils doivent être expliqués aux patients lors de la consultation initiale (et éventuellement lors du suivi) : - Nécessité d un suivi régulier chez le rhumatologue selon le rythme défini par ce dernier, et ce sauf évènement clinique nouveau ou urgent ou la consultation doit se faire sans délai. - Nécessité de faire exercices physiques réguliers (respiratoires, de posture, et étirements musculaires...). - Nécessité de prendre son traitement en respectant scrupuleusement la durée et les modalités des prescriptions. 160

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168 Annexes 168

169 Annexe 1 Les critères de classification ACR Les critères ACR (American College of Rheumatology) sont des outils de classification de la PR. Ils comprennent : Des critères cliniques : la raideur matinale (articulaire ou péri-articulaire) d au moins une heure, une arthrite d au moins 3 articulations (gonflement simultané, observé par un médecin par hypertrophie des tissus mous ou épanchement hors hypertrophie osseuse, sur 14 sites articulaires possibles [interphalangiennes proximales, métacarpophalangiennes, poignets, coudes, genoux, chevilles, métatarsophalangiennes)] ; une arthrite touchant la main (site articulaire concerné les poignets, les métacarpophalangiennes et interphalangiennes proximales) ; une arthrite symétrique. Ces critères doivent exister depuis au moins 6 mois. Il s y ajoute un autre critère clinique, celui relatif à la présence de nodules rhumatoïdes définis comme des nodules sous cutanés par un médecin, sauf ceux situés sur les crêtes osseuses, les faces d extension ou péri-articulaires. Un critère biologique : la présence du facteur rhumatoïde à titre élevé par toute technique donnant un résultat positif chez moins de 5 % de la population normale. Un critère radiologique : la présence de lésions typiques de la PR sur les radiographies des mains et poignets, paume contre plaque : érosions osseuses, déminéralisation en bande indiscutable. Il faut 4 critères pour avoir une sensibilité de 91,2 % et une spécificité de 89,3 %. 169

170 Annexe 2 Les critères ACR/EULAR 2009 pour le diagnostic d une polyarthrite rhumatoïde débutante. Devant une polyarthrite débutante avec des radiographies normales et en l absence d un diagnostic d une autre maladie : Type d atteinte articulaire (0-5) 1 articulation moyenne ou grosse articulations moyennes ou grosses petites articulations petites articulations 3 >10 articulations (au moins 1 petite articulation) 5 Sérologie (0-3) Ni FR ni ACPA 0 Au moins un test faiblement positif 2 Au moins un test forement psositif 3 Durée de la synovite (0-1) <6 semaines 0 >6 semaines 1 Marqueurs de l inflammation (0-1) Ni CRP ni VS élevée 0 CRP ou VS élevée 1 Le diagnostic de PR est posé si le score est

171 Annexe 3 EVA appréciation globale de la maladie par le patient L appréciation globale de l activité de la maladie par le patient. Il s agit d une échelle visuelle analogique horizontale de 10 cm, portant la mention «maladie inactive» à extrémité gauche et «maladie très active» à droite. La question à formuler au patient est : «En tenant compte de votre douleur et des conséquences de votre douleur et des conséquences de votre polyarthrite sur votre vie quotidienne, conjugale, familiale et sociale, comment évalueriez-vous l activité de votre polyarthrite durant la semaine précédente sur cette échelle où 0 représente une maladie inactive et 100 une maladie très active? Maladie inactive Maladie très active 171

172 Annexe 4 Le DAS (Disease Activity Score) Le DAS 44 (Disease Activity Score) est un indice composite d activité de la PR élaboré par l EULAR (European League against rheumatism) développé initialement pour 44 articulations pour le nombre de synovites et 53 sites de l indice de Ritchie. Le DAS 28 correspond à une simplification du DAS.C est le plus utilisé actuellement. L analyse articulaire se fait sur 28 sites articulaires (10 métacarpophalangiennes, 8 interphalangiennes proximales des mains, 2 interphalagiennes du pouce, 2 poignets, 2 genoux, 2 coudes, 2 épaules). Il prend en compte le nombre de synovites et d articulations douloureuses à la palpation (indice de Ritchie), le résultat de la vitesse de sédimentation et l appréciation globale de la maladie évaluée par le patient sur une échelle visuelle analogique. Le calcul du DAS 28, se fait selon la formule suivante : DAS 28 = [0,56 TJC] + [0,28 SJC] + [0,7 Ln (vitesse de sédimentation)] + [0,014 (appréciation globale de la maladie par le patient)]. Définition du niveau d activité avec le DAS 28 : PR de faible niveau d activité : DAS 28 3,2 PR active : DAS 28 > 3,2 PR modérément active : 3,2 < DAS 28 5,1 PR très active > 5,1 L évaluation de la réponse thérapeutique : La mesure de l efficacité thérapeutique sur l activité de la maladie : Lorsque le score du DAS 28 final (deuxième mesure) est inférieur ou égal à 3,2 : o une bonne réponse thérapeutique se définit par une amélioration du score du DAS 28 supérieure à 1,2, o une réponse thérapeutique modérée se définit par une diminution du score du DAS 28 supérieure à 0,6 et inférieure ou égale à 1,2, 172

173 o une non-réponse thérapeutique se définit par une diminution du score du DAS 28 inférieure ou égale à 0,6. Lorsque le score du DAS 28 final (deuxième mesure) est inférieur ou égal à 5,1 et supérieur à 3,2 : o une réponse thérapeutique modérée se définit par une diminution du score du DAS 28 au moins supérieure à 0,6, o une non-réponse thérapeutique se définit par une diminution du score du DAS 28 inférieure ou égale à 0,6. Lorsque le score du DAS 28 final (deuxième mesure) est supérieur à 5,1 : o une réponse thérapeutique modérée se définit par une diminution du score du DAS 28 supérieure à 1,2, o une non-réponse thérapeutique se définit par une diminution du score du DAS 28 inférieure ou égale à 1,2. La valeur du seuil de rémission définie pour le DAS 28 est le suivant : DAS 28 < 2,6. Un DAS 28 modifié et ayant la même valeur a été défini en remplaçant la VS par la CRP. 173

174 Annexe 5 Health Assessment Questionnaire (HAQ) Il s agit d un outil d incapacité fonctionnelle spécifique de la polyarthrite rhumatoïde. L évaluation porte sur la semaine écoulée et porte sur 8 domaines étudiant l activité physique. Pour chacun des domaines d activité, 2 à 3 items sont décrits. Quatre types de réponses sont possibles : cotation de 0 à 3 (sans aucune difficulté, avec quelque difficulté, avec beaucoup de difficulté, incapable de le faire). Un score global de «0» signifie l absence d incapacité, alors qu un score à «3» correspond à une incapacité maximale. HAQ Ce questionnaire est destiné à connaître les répercussions de votre maladie sur vos capacités à effectuer les activités de la vie quotidienne. Répondez à toutes les questions et n hésitez pas à ajouter vos commentaires au dos de ce questionnaire. 174

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176 Annexe 6 Critères EULAR Critères d activité et de réponse EULAR (European League against rheumatism) L activité de la PR pour le DAS 28 et le DAS 44 selon les critères européens EULAR est classée ainsi : La réponse thérapeutique EULAR sur l activité de la maladie, entre 2 mesures selon l évolution du DAS 28 au cours d une période, est qualifiée comme suit : L évaluation de la réponse thérapeutique sur l activité de la maladie entre 2 mesures du DAS 28 peut se libeller également ainsi. Lorsque le score du DAS 28 final (deuxième mesure) est inférieur ou égal à 3.2 : une bonne réponse thérapeutique se définit par une amélioration du score du DAS 28 supérieure à 1,2, une réponse thérapeutique modérée se définit par une diminution du score du DAS 28 supérieure à 0,6 et inférieure ou égale à 1,2, 176