ECOLE DOCTORALE DES SCIENCES DE LA VIE, SANTE, AGRONOMIE, ENVIRONNEMENT. Dossier de demande d'allocation de recherche pour la rentrée 2012

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1 ECOLE DOCTORALE DES SCIENCES DE LA VIE, SANTE, AGRONOMIE, ENVIRONNEMENT Dossier de demande d'allocation de recherche pour la rentrée 2012 Laboratoire d'accueil : Inserm/UdA1107, Neurodol, Équipe : Douleur Trigéminale et Migraine Directeur du laboratoire : Alain ESCHALIER Directeur de thèse : Radhouane DALLEL Co-Directeur: Date d'obtention de l'hdr du Directeur de thèse : 1995 Date d'obtention de l'hdr du co-directeur éventuel : Date d'obtention de l'hdr du co-directeur éventuel : (même commentaire que ci-dessus)

2 Titre de la thèse : Rôle des interneurones PKCγ dans l hypersensibilité mécanique Exposé du sujet proposé: La douleur aigue est un processus physiologique nécessaire à la survie : elle prévient l organisme d un danger imminent et permet la mise en œuvre de réponses adaptées qui visent à en limiter les effets délétères. Lorsqu elle devient chronique ou persistante, la douleur n offre plus aucun avantage et provoque, au contraire, détresse et souffrance. Cette douleur peut être due à une lésion tissulaire (douleur inflammatoire) ou nerveuse, périphérique ou centrale (douleur neuropathique). Les traitements disponibles à ce jour ne sont souvent que partiellement efficaces et peuvent s accompagner d effets secondaires importants. Il est donc essentiel de découvrir de nouveau médicaments, et pour ce faire, de disséquer les mécanismes responsables de la genèse d une douleur chronique. Les douleurs chroniques, quelle qu en soit l étiologie, se manifestent par deux types de symptômes : des douleurs spontanées, continues ou paroxystiques, et provoquées. Il s agit alors soit de l exagération d une douleur (hyperalgésie), soit d une douleur évoquée par une stimulation normalement non douloureuse, notamment mécanique (allodynie). Ainsi, l allodynie mécanique est-elle le symptôme le plus fréquemment rencontré chez les patients atteints de neuropathies. Comment le toucher peut-il devenir douleur? Les informations tactiles et douloureuses aboutissent, respectivement, dans les couches profondes (III-V) et superficielles (I-II) du sous-noyau caudal du complexe sensitif du trijumeau (Sp5C), pour la face et les méninges, et de la corne dorsale de la moelle épinière, pour le reste du corps. Ces deux modalités sensorielles (tact et douleur) sont ainsi dissociées dans les conditions normales. Pour que le tact devienne douleur, il faut donc que les messages tactiles accèdent aux couches superficielles et excitent les neurones de projection de la couche I. Cela se fait par l intermédiaire d un circuit polysynaptique récemment mis en évidence et qui inclue un type particulier d interneurones situés dans la couche II interne et exprimant spécifiquement la protéine kinase C gamma (PKCγ). Comment ces interneurones contribuent-ils à l expression de l allodynie mécanique? Nous étudierons les propriétés morphologiques, électrophysiologiques (enregistrements en patch-clamp de neurones sur tranches de tronc cérébral) et moléculaires (expression génique) de ces interneurones PKCγ chez les rats contrôles et douloureux chroniques (modèles de douleur inflammatoire et neuropathique). La mise en évidence des changements cellulaires et/ou moléculaires de ces interneurones permettra de mieux comprendre les mécanismes physiopathologiques de l hypersensibilité mécanique. Miraucourt LS, Dallel R, Voisin DL: Glycine inhibitory dysfunction turns touch into pain through PKCgamma interneurons. PLoS One 2(11):e1116, 2007 Miraucourt LS, Moisset X, Dallel R, Voisin DL: Glycine inhibitory dysfunction induces a selectively dynamic, morphine-resistant, and neurokinin 1 receptor- independent mechanical allodynia. J Neurosci 29: , 2009 Peirs C, Patil S, Landry M, Artola A, Dallel R: Organization and anatomical properties of Protein Kinase C gamma interneurons in the medullary dorsal horn. 8 th FENS Forum of Neuroscience. Barcelona, July 2012.

3 Liste des 8 meilleures publications du Directeur de thèse de 2007 à Miraucourt LS, Dallel R, Voisin DL. Glycine Inhibitory Dysfunction Turns Touch into Pain through PKCgamma Interneurons. PLoS ONE 2(11):e1116, (article sélectionné par Faculty of 1000 Medicine). Coste J, Voisin DL, Luccarini P, Dallel R. A role for windup in trigeminal sensory processing: intensity coding of nociceptive stimuli in the rat. Cephalalgia 28:631-9, (a fait l objet d un editorial dans Cephalalgia) Coste J, Voisin DL, Miraucourt L, Dallel R, Luccarini P. Dorsal horn NK1-expressing neurons control windup of downstream trigeminal nociceptive neurons. Pain 137:340-51, Alvarez P, Dieb W, Hafidi A, Voisin DL, Dallel R. Insular cortex representation of dynamic mechanical allodynia in trigeminal neuropathic rats. Neurobiol Dis 33:89-95, Lapirot O, Chebbi R, Monconduit L; Artola A, Dallel R, Luccarini L. NK1 receptorexpressing spinoparabrachial neurons trigger Diffuse Noxious Inhibitory Controls through lateral parabrachial activation in the rat. Pain 142: , Miraucourt L, Moisset X, Dallel R, Voisin DL. Glycine inhibitory Dysfunction Induces a Selectively Dynamic, Morphine Resistant and NK1-receptor Independent Mechanical Allodynia. J Neurosci 29: , (a fait l objet d un communiqué de presse de l Inserm). Miraucourt LS, Peirs C, Dallel R, Voisin D. Glycine inhibitory dysfunction turns touch into pain through astrocyte-derived D-serine. Pain 152:1340-8, Lapirot O, Melin C, Modolo A, Nicolas C, Messaoudi Y, Monconduit Y, Artola A, Luccarini P, Dallel R. Tonic and phasic descending dopaminergic controls of nociceptive transmission in the medullary dorsal horn. Pain 152: , Liste des thèses dirigées ou co-dirigées par le Directeur de thèse de 2007 à Miraucourt L (2007), Bourse MRT (co-direction) - Alvarez P (2008), Bourse Inserm (Direction) - Lapirot O (2009), Bourse région (co-direction) - Devoize L (2010), statut MCU-PH (co-direction) - Peirs C (soutenance 2012), Bourse MRT (Direction) Liste des publications issues de la thèse des étudiants mentionnés ci-dessus Coste J, Voisin DL, Miraucourt L, Dallel R, Luccarini P. Dorsal horn NK1-expressing neurons control windup of downstream trigeminal nociceptive neurons. Pain 137:340-51, Alvarez P, Dieb W, Hafidi A, Voisin DL, Dallel R. Insular cortex representation of dynamic mechanical allodynia in trigeminal neuropathic rats. Neurobiol Dis 33:89-95, Lapirot O, Chebbi R, Monconduit L; Artola A, Dallel R, Luccarini L. NK1 receptor-expressing spinoparabrachial neurons trigger Diffuse Noxious Inhibitory Controls through lateral parabrachial activation in the rat. Pain 142: , Miraucourt L, Moisset X, Dallel R, Voisin DL. Glycine inhibitory Dysfunction Induces a Selectively Dynamic, Morphine Resistant and NK1-receptor Independent Mechanical Allodynia. J Neurosci 29: , (a fait l objet d un communiqué de presse de l Inserm). Devoize L, Doméjean S, Melin C, Raboisson P, Artola A, Dallel R. Organization of projections from the spinal trigeminal subnucleus oralis to the spinal cord in the rat: a neuroanatomical substrate for reciprocal orofacial-cervical interactions. Brain Res 1343:75-82, Devoize L, Alvarez P, Monconduit L, Dallel R. Representation of dynamic mechanical allodynia in the ventral medial prefrontal cortex of trigeminal neuropathic rats. Eur J Pain 15:676-82, Miraucourt LS, Peirs C, Dallel R, Voisin D. Glycine inhibitory dysfunction turns touch into pain through astrocyte-derived D-serine. Pain 152:1340-8, Lapirot O, Melin C, Modolo A, Nicolas C, Messaoudi Y, Monconduit Y, Artola A, Luccarini P, Dallel R. Tonic and phasic descending dopaminergic controls of nociceptive transmission in the medullary dorsal horn. Pain 152: , Devenir des anciens étudiants mentionnés ci-dessus - Miraucourt L (2007), Posdoctorant, McGill University, Canada (Ruthazer ES) - Alvarez P (2008, Posdoctorant, University of California San Francisco, USA (Levine JD) - Lapirot O (2009) : Posdoctorant, University of Zurich, Zurich, Switzerland (Zeilhofer HU) - Devoize L (2010), MCUPH, UFR Odontologie

4 Contrats obtenus pendant la période Responsable d'une équipe participante : - Contrat ARC/INCA (2007) : Conseil régional d'auvergne (2010) : Allocation postdoctorale 18 mois - Conseil régional d'auvergne ( ) : Allocation doctorale+ équipement Seule bénéficiaire : - Fondation Gueules cassées (2008, 2011) : Laboratoire Pierre Fabre (2011) : Programme PHC-Utique Ministère affaires étrangère (2011) : Allocation postdoctorale + fonctionnement (20000 ) - Neurodis (2011) : Allocation postdoctorale 3 ans + fonctionnement (45000 ) Observations Fondateur et Coordinateur du Réseau Insern de recherche clinique et fondamentale sur la douleur. Ce réseau composé de 30 équipes de recherche issues des différents organismes de recherche français (INSERM, CNRS, INRA, CHU, Université), ce qui représente un potentiel humain de 350 personnes (chercheurs, enseignants-chercheurs, étudiants, ingénieurs, techniciens ).

5 UMR Inserm/UdA 1107, Neuro-Dol Directeur de thèse : R Dallel (PU-PH/HDR) radhouane.dallel@u-clermont1.fr Rôle des interneurones PKCγ dans l hypersensibilité mécanique Les douleurs chroniques, d origine inflammatoire ou neuroptahique, restent encore insuffisamment traitées. Il est donc indispensable d en disséquer les mécanismes. L allodynie mécanique, douleur provoquée par une stimulation tactile, est le symptôme le plus fréquemment rencontré chez les patients atteints de douleurs chroniques. Pour que le toucher devienne douleur, les messages tactiles, non douloureux, transmis par les fibres Aβ, qui se terminent dans les couches profondes de la corne dorsale, doivent accéder aux couches superficielles et exciter les neurones de projection de la couche I. Ceci met en jeu un circuit polysynaptique incluant un type particulier d interneurones de la couche II interne qui expriment spécifiquement la protéine kinase C gamma (PKCγ). Comment ces interneurones contribuent-ils à l expression de l allodynie mécanique? Nous étudierons les propriétés morphologiques, électrophysiologiques (enregistrements en patch-clamp de neurones sur tranches de tronc cérébral) et moléculaires (expression génique) de ces interneurones PKCγ chez les rats contrôles et douloureux chroniques (modèles de douleur inflammatoire et/ou neuropathique). La mise en évidence des changements cellulaires et/ou moléculaires de ces interneurones permettra de mieux comprendre les mécanismes physiopathologiques de l hypersensibilité mécanique. Miraucourt LS, Moisset X, Dallel R, Voisin DL: Glycine inhibitory dysfunction induces a selectively dynamic, morphine-resistant, and neurokinin 1 receptor- independent mechanical allodynia. J Neurosci 29: , 2009