Inspection des Recherches Biomédicales

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1 Inspection des Recherches Biomédicales DIU Chef de projet en recherche clinique 23 mars 2012 Anna Delepoulle DIE/Unité d inspection des essais cliniques 2 Avertissement Lien d intérêt : personnel salarié de l Afssaps (opérateur de l Etat) sans lien d intérêt avec des entreprises privées. La présente intervention s inscrit dans un strict respect d indépendance et d impartialité de l Afssaps vis-à-vis des autres intervenants. Toute utilisation du matériel présenté, doit être soumise à l'approbation préalable de l Afssaps. 1

2 3 Plan Présentation de l Afssaps Définitions et contexte réglementaire Objectifs et programmes d inspection Déroulement et conséquences d une inspection Bilan des inspections et exemples d observations Mauvaises pratiques Fraude dans les essais cliniques 4 Organisation sanitaire actuelle Ministère chargé de la Santé MINISTERES CHARGES : - DEL'AGRICULTURE, - DE L'ENVIRONNEMENT -DU TRAVAIL - DE LA CONSOMMATION Institut de Veille Sanitaire Agence Française de Sécurité sanitaire des Produits de Santé (Afssaps) Agence de Biomédecine Etablissement Français du Sang Agence nationale de sécurité sanitaire de l'alimentation, de l'environnement et du travail Etablissement Public à caractère administratif crée par la loi du 1er juillet 1998 (loi n ) ANSM (Loi du 29 décembre 2011) 2

3 5 Missions de l Afssaps L Agence participe à l application des lois et règlements relatifs ( ) aux produits à finalité sanitaire destinés à l homme et des produits à finalité cosmétique. (Art. L du code de la santé publique) 6 Compétences de l Afssaps pour les recherches biomédicales (RBM) Recherches Biomédicales (Art. L CSP) Recherches organisées et pratiquées sur l être humain en vue du développement des connaissances biologiques ou médicales Sont exclues de cette définition: Les recherches non interventionnelles (Art. R ) Les recherches en soins courants (L , L , R , R ) 3

4 7 Compétences de l Afssaps pour les recherches biomédicales (RBM) Recherches biomédicales sur les produits de santé visés au L du CSP Médicaments, dispositifs médicaux, produits biologiques, produits cosmétiques Recherches biomédicales «hors produit de santé» (depuis le 1er juin 2008) Physiologie, physiopathologie, compléments alimentaires, évaluation de stratégies thérapeutiques (chirurgie ) 8 Compétences de l Afssaps pour les recherches biomédicales (RBM) Autorisation de toutes les RBM Autorisation des modifications substantielles des RBM Modification, suspension, interdiction d une RBM Gestion et évaluation des déclarations d EIGI, des faits nouveaux, des rapports annuels de sécurité Inspection des RBM Gestion des répertoires des essais cliniques autorisés 4

5 9 L Unité d Inspection des Essais cliniques de l Afssaps Direction de l évaluation des dispositifs médicaux (DEDIM) Département veille sanitaire Direction de l évaluation des Médicaments et des produits biologiques (DEMEB) Direction de l évaluation de la publicité, des produits cosmétiques et biocides (DEPPCB) Département des Etablissements Unité inspection des essais cliniques Directeur Général Directeur Général Adjoint chargé des opérations Direction de l Inspection et des Etablissements Département inspection essais, pharmacovigilance et sécurité Unité inspection sécurité et pharmacovigilance Direction des Laboratoires et des Contrôle (DLC) Service de coordination de l information, des vigilances, des risques et des actions de santé publique (CIVRASP) Service des affaires juridiques et européennes (SAJE) Département inspection produits pharmaceutiques et biologiques Cellule inspection sécurité et sûreté biologiques Cellule veille déontologique Mission internationale et des relations européennes (MIRE) Département inspection En contrôle du marché 10 Inspection des RBM Définition Inspection (Directive 2001/20/CE article 2.l) Examen officiel par une autorité compétente des : Documents Installations Enregistrements Systèmes d assurance qualité et Tout autre élément qui, de l avis de l autorité compétente a trait à l essai clinique Et peuvent se trouver : sur le site de l essai dans les locaux du promoteur ou du prestataire de services dans tout autre site impliqué dans l essai 5

6 11 Inspection des RBM Contexte réglementaire UE Directive 2001/20/CE du 4 avril 2001: «Clinical Trials Directive» Définition inspection (Art. 2) Enregistrement des inspections: Base EudraCT (Art.11) Vérification conformité des IMPs aux GCP et GMP (Art. 15) Directive 2005/28/CE du 8 avril 2005: «GCP Directive» Qualification des inspecteurs (Chap.5), Procédures d inspection (Chap.6) 12 Inspection des RBM Contexte réglementaire UE EUDRALEX: The Rules Governing Medicinal Products in the UE Volume 10-Clinical trials ( Chapitre I : Soumissions et formulaire Chapitre II : Monitoring et Vigilance des essais cliniques Chapitre III : Informations sur la qualité du ME Chapitre IV : Recommandations sur les inspections Chapitre V : Informations supplémentaires, dont : Chapitre VI : Législation 6

7 13 Inspection des RBM Contexte réglementaire France Champ de compétence des inspecteurs de l Afssaps (Art. L CSP) Contrôler l application des lois et règlements relatifs aux activités et aux produits de santé et aux recherches biomédicales (Art. L du CSP). Procéder au recueil des informations nécessaires à l exercice des missions de l agence. 14 Inspection des RBM Contexte réglementaire France Accès prévus pour les inspecteurs (Art. L du CSP) Locaux Lieux Installations Véhicules de transport lorsqu ils sont à usage professionnel à l exclusion des domiciles et de la partie des locaux servant de domicile dans lesquels ont vocation à s appliquer les dispositions qu ils contrôlent 7

8 15 Inspection des RBM Contexte réglementaire France Accès aux données (Art. L du CSP) Les inspecteurs peuvent Demander communication et prendre copie de tous documents nécessaires à l accomplissement de leurs missions, quel qu en soit le support Prélever des échantillons Recueillir tout renseignement et toute justification Avoir accès aux logiciels et aux données 16 Inspection des RBM Contexte réglementaire France Accès aux données (suite) Accès aux informations relatives à l essai (Art. R CSP) Les agents ayant la qualité de médecin ont accès à toutes données médicales individuelles nécessaires à l accomplissement de leurs missions dans le respect des dispositions de l article du code pénal (secret professionnel) Délit d obstacle (Art. L du CSP) : le fait de faire obstacle aux fonctions des agents ( ) est puni de six mois d emprisonnement et de 7500 d amende 8

9 17 Inspection des RBM Contexte réglementaire France Sites inspectés Promoteurs Organismes prestataires de service Investigateurs / lieux de recherches : services hospitaliers, cabinets médicaux ou d odontologie, centres de phase I Pharmacies à usage intérieur Laboratoires réalisant des analyses dans le cadre d essais cliniques (pharmacocinétique, biologie.) Autres 18 Objectifs et programmes d inspection Objectifs de l inspection Contrôle des mesures mises en œuvre pour assurer: La protection des personnes qui se prêtent à la RBM La qualité des données recueillies au cours de la RBM Programmes Programme 1 «EVALUATION» Inspection d essais cliniques dans le cadre de demandes d AMM Programme 2 «NATIONAL» Inspection de Recherches Biomédicales réalisées en France 9

10 19 Programme «Evaluation» Procédure nationale, décentralisée ou de reconnaissance mutuelle Inspection par l Afssaps, sur demande des services d évaluation de l Afssaps (commission d AMM, groupe génériques ) Procédure centralisée Inspection par les États Membres, coordonnée par l EMA, sur demande du comité des médicaments et des produits à usage humain (CHMP) Depuis le 1er mai 2004 : reconnaissance mutuelle des inspections d essais cliniques dans l UE (dir 2001/20/CE) 20 Programme «Evaluation» Critères de déclenchement Médicament/indication: innovation particulière Plan de développement 1 seul essai «pivot», essais très anciens, résultats contradictoires entre essais Acteurs de l essai antécédents de problèmes, volume d activité élevé, site avec pratiques méconnues 10

11 21 Programme «Evaluation» Critères de déclenchement (Suite) Données Incohérences, données manquantes, ratio patients sélectionnés/randomisés, nombre de patients par centre, critère principal non validé ou modifié, analyse statistique modifiée, peu d effets indésirables 22 Programme «Evaluation» Essais concernés : ++ phases I, II, III médicaments Lieu : France / UE / hors UE Référentiels ICH E6 (CPMP/ICH/135/95, GCP), ICH E3 (CPMP/ICH/137/95, structure and content of clinical study report), ICH E9 (CPMP/ICH/363/96, statistical principle for clinical trial), Annexe 13 (GMP) 11

12 23 Programme National Demande des services d évaluation de l Afssaps Inspection sur demande des services de l Afssaps services qui autorisent les recherches biomédicales. Auto-saisine de la DIE Rare 24 Programme National Critères de déclenchement Routine: programme annuel d inspection Médicaments/Indication: médicaments orphelins par ex. Acteurs de l essai Type essai: essai en réanimation par ex. Programme Thématique annuel: Plan Alzheimer, Plan Pédiatrie... Pour Cause Plaintes, dénonciations, Informations des Unités d évaluation de l Afssaps ou de CPP (fait nouveau ou sécurité des personnes) 12

13 25 Programme National Inspection RBM sur tous les produits de santé, en cours ou terminées HPS 30,86% Produits Biologiques 1,87% DM 17,38% Cosmétiques 0,22% 1818 RBM autorisées par l Afssaps en 2010 Médicaments 49,67% Systèmes: organisation, personnel, locaux, équipements, procédures 26 Programme National Référentiels pour toutes les RBM La loi n du 20 décembre 1988 modifiée relative à la protection des personnes qui se prêtent à des recherches biomédicales et les textes d application La loi n du 09 août 2004 relative à la politique de santé publique et les textes d application 13

14 27 Programme National Référentiels pour les RBM portant sur des médicaments Les règles de bonnes pratiques cliniques pour les RBM portant sur des médicaments à usage humain (Décision du 24 novembre 2006). Les bonnes pratiques de fabrication (décision du 13 janvier 2011), et notamment la ligne directrice particulière 13 relative à la fabrication des médicaments expérimentaux. 28 Programme National Référentiels pour les RBM portant sur des dispositifs médicaux Norme NF EN ISO «Investigation clinique des dispositifs médicaux pour sujets humains : Bonnes pratiques cliniques» de mars 2011 Autres Recherches Biomédicales (ex : Produits cosmétiques - TC/TG HPS) Projet de rédaction de recommandations de bonnes pratiques cliniques pour les recherches biomédicales HPS 14

15 29 Déroulement d une inspection Préparation de l inspection Sélection des sites Définition du champ d inspection Contact avec les investigateurs / promoteur / demandeur AMM Demande de pièces / Courrier de notification Plan d inspection spécifique Déroulement de l inspection Réunion d ouverture Examen de la documentation / Entretiens Visite des locaux, démonstration fonctionnement du matériel Réunion de clôture 30 Déroulement d une inspection Six questions à clarifier 1. Les sujets/patients existent-ils? 2. Les sujets/patients inclus sont-ils ceux prévus? 3. Les groupes étudiés sont-ils (restés) comparables? 4. Les traitements ont-ils été correctement administrés? 5. Quelle est la qualité du recueil des données de l essai? 6. Comment les données ont-elles été traitées et analysées? Aspects transversaux Protection des personnes Respect de l insu pendant l essai et l analyse 15

16 31 Rapports d inspection (procédure contradictoire) Rapport préliminaire d inspection Contient les informations recueillies et les constatations effectuées lors de la conduite de l inspection Ecarts formulés par rapport au Référentiels ou Remarques Classification selon la gravité: Critique, majeur ou mineur Réponses des inspectés Rapport Final d inspection Contient les réponses des inspecteurs aux observations des inspectés. Clot la procédure contradictoire. 32 Classement des observations/conséquences Possibles Mineure Conditions, pratiques ou processus qui ne sont pas susceptibles de porter atteinte aux droits, à la sécurité ou au bien-être des sujets ni à la qualité et à l'intégrité des données. Besoin d'amélioration des conditions, pratiques et processus. 16

17 33 Classement des observations/conséquences Possibles Majeure Conditions, pratiques ou processus qui peuvent porter atteinte aux droits, à la sécurité ou au bien-être des sujets ou à la qualité et à l'intégrité des données. Conséquences possibles Les données peuvent être refusées et des sanctions administratives ou des poursuites pénales peuvent être engagées. 34 Classement des observations/conséquences Possibles Critique Conditions, pratiques ou processus qui portent atteinte aux droits, à la sécurité ou au bien-être des sujets ou à la qualité et à l'intégrité des données. Conséquences possibles Les données sont refusées et des sanctions administratives ou des poursuites pénales sont engagées. Refus D AMM Décision de Police sanitaire (Suspension d essai par ex.) Poursuites Pénales (transmission au procureur de la République compétent) 17

18 35 Activité inspection Répartition des inspections en fonction des produits 5% 2% 4% 5% med DM cosm TC/TG/PTA HPS 111 Inspections 84% Répartition des inspections en fonction du type de Programme 8% "National" 48% "Evaluation" OMS 44% 36 Activité inspection France : Union Européenne : 7 (Allemagne, Espagne) France EU pays tiers Pays tiers : 45 dont Inde (30), Kenya, Thaïlande, Corée du sud, Australie inspections 18

19 37 Activité inspection Répartition des inspections par type de site Lieu de recherches autorisé Laboratoire PUI Site investigateur +++ (48%) CRO Laboratoire Bioanalyse Promoteur Investigateur 38 Observations relevées Classification des observations (106 rapports) 5% 48% 47% observations mineures observations majeures 1418 Observations observations critiques En moyenne: 13 observations/rapport 10 rapports d inspection avec 20 observations 19

20 39 Observations relevées Observations critiques relatives aux droits/sécurité des patients Absence de recueil du consentement préalablement à la mise en œuvre d une recherche biomédicale Etiquetage des conditionnements d AVK insuffisant ayant entrainé plusieurs décès Observations critiques relatives à la sécurité des patients /qualité des données Inclusion de patients dans un recherche biomédicale avant avis favorable du CPP ou autorisation Afssaps Suivi de l essai par le promoteur (portant sur un DM invasif) inexistant sur randomisation, monitoring, EIG, comité de surveillance 40 Observations relevées Observations critiques relatives à la qualité des données Maintien de l évaluation en insu par les investigateurs non assuré par les procédures mises en place par le promoteur Recommandations d un audit sur la qualité chez un investigateur non suivies Bioéquivalence: erreurs dans le suivi et l identification des échantillons biologiques lors de l analyse Bioéquivalence: Validation de la méthode d analyse non démontrée (précision, exactitude) 20

21 41 Observations relevées Observations relatives à la gestion globale de l essai 13% 17% 14% 17% Organisation délégation SMQ Qualité documents 493 observations Qualification Autres 39% 42 Observations relevées Observations relatives à la gestion globale de l essai Système de management de la qualité et POS Organisation, personnel, délégations de tâches Qualification, formation du personnel 21

22 43 Observations relevées Observations imputables au promoteur 28% 29% Qualité documents Gestion données 222 observations Suivi monitoring 43% 44 Observations relevées Observations imputables au promoteur/gestion des données Patients randomisés non inclus dans le rapport de l essai (répartition des patients) et dans l analyse statistique Réalisation d une analyse intermédiaire non prévue Rapport final de l essai ne respectant pas le plan d analyse statistique de l essai sur la définition du critère d évaluation principal Dégel de la base pour le codage de données, après un contrôle de qualité précédant insuffisant ou pas de documentation sur les dates de gel de base et de levée d insu des données 22

23 45 Observations relevées Observations imputables au promoteur/ Suivi, Monitoring Données patients recueillies non validées par l investigateur Contrôle de qualité sur site inexistant, insuffisant en fréquence ou non pertinent par rapport au déroulement de l essai sur le site 46 Observations relevées Observations imputables à l investigateur 22% 54% Report des données Respect critères inclusion 160 observations 24% Respect protocole 23

24 47 Observations relevées Observations imputables à l investigateur/ Respect du protocole Calendrier de suivi dans l essai non respecté (dont ECG de sécurité non effectués) Modification d un critère de non inclusion (de sécurité) Non respect de la méthodologie de randomisation par IVRS (serveur vocal) Ordre chronologique de randomisation non respecté par investigateurs (randomisation manuelle) Augmentation de la posologie du médicament, sans amendement du protocole 48 Observations relevées Observations imputables à l investigateur/ Qualité des données Investigateurs ayant fait une réévaluation en réponse au gestionnaire de données sur un critère subjectif d un autoquestionnaire patient Absence de transmission ou retard dans la transmission des EIG au promoteur Documents sources insuffisants, perdus Incohérence de dates (en années) entre examen complémentaire pour évaluation Critère Evaluation Principal et données du cahier d observation (donnée de survie) 24

25 49 Observations relevées Pas placebo? AUTRE SITE! Numéro de lot? 50 Observations relevées AUTRE ESSAI! 25

26 51 Conséquences inspection Programme «évaluation» Dossiers Génériques (16) Refus Correction des données Retrait de la demande 8 dossiers Dossiers AMM non génériques (8) 3 pas de conséquence AMM 2 retraits de la demande 1 refus des données 2 en cours 52 Conséquences inspection Programme «national» : 5 dossiers avec conséquences pénales 1 dossier avec conséquence administrative (suspension de la recherche) 26

27 53 Mauvaises Pratiques- Fraude Du recueil des données jusqu à l expression des résultats Investigateur Monitoring C.Q. B.D.D. Analyse statistique Expression des résultats Rapport Rdm Analyse des données Article Présentation 54 Mauvaises Pratiques- Fraude Du patient à la Base de données Contrefaçon invention de patients / de données (duplication, ) De la base de données au rapport Manipulation/orientation des données analysées Exclusion de patients Analyse intermédiaire non prévue Modification des paramètres / critères primaires de l essai Modification du plan statistique ou des tests au vu des premiers résultats 27

28 55 Mauvaises Pratiques- Fraude Les essais «à risque» Motivation scientifique douteuse: essais post AMM Evaluation sous la seule appréciation de l investigateur Pas d équipe de soins Pas de docs sources indépendants (EVA, échelles, ) Examens complémentaires absents ou distants Monitoring «lâche» / inadapté / absent 56 Mauvaises Pratiques- Fraude Situations devant conduire à une vigilance particulière Rythme d inclusion élevé Dossier médical dédié à la recherche, pauvre, contenu stéréotypé d un patient à l autre Absence d AE ou SAE pour les patients inclus Absence de traitement associé Documents sources non disponibles (CR Rx, CR bio) CRF non complété Aspect des médicaments expérimentaux 28

29 57 Mauvaises Pratiques- Fraude Conduite Recueil de faits précis et vérifiables ; recueil de pièces «Reporting» factuel et précis Hiérarchie Promoteur (si prestation de services) Audit orienté et réalisé par un professionnel 58 Mauvaises Pratiques- Fraude INFORMATION DE L AFSSAPS BPC : «Si une déviation grave ou délibérément répétée, de la part d un investigateur ou d une autre personne impliquée dans la recherche, aux dispositions législatives et réglementaires en vigueur ou aux présentes bonnes pratiques cliniques est décelée à l occasion du suivi de la recherche, du contrôle de qualité ou d un audit, le promoteur met un terme à la participation de cette personne à la recherche. Le promoteur en informe l Afssaps.» 29

30 59 Mauvaises Pratiques- Fraude Faits qui peuvent être constatés Code Pénal Faux, usage de faux (Art du code pénal) 3 ans d'emprisonnement et de euros d'amende Escroquerie (Art du code pénal) 5 ans d'emprisonnement et de euros d'amende Subornation de témoins (Art du code pénal) 3 ans d'emprisonnement et de euros d'amende 60 Mauvaises Pratiques- Fraude Code Pénal (suite) Mise en danger de la vie d autrui (Art code pénal) 1 an d'emprisonnement et de euros d'amende Recel complicité de recel (Art code pénal) 5 ans d'emprisonnement et de euros d'amende Négligence (Art code pénal) 30

31 61 Mauvaises Pratiques- Fraude Code Pénal+ Code de Déontologie Violation du secret professionnel Art du code pénal 1 an d'emprisonnement et de euros d'amende Art. R et -4 du code de la santé publique 62 Mauvaises Pratiques- Fraude Code de la Santé Publique Absence de recueil du consentement (Art. L ) 3 ans d emprisonnement et de euros d amende Non respect dispositions relatives aux personnes protégées, aux RBM à mettre en œuvre dans des situations d urgence (Art. L ) 3 ans d emprisonnement, euros d amende 31

32 63 Mauvaises Pratiques- Fraude Code de la Santé Publique (Suite) Pratiquer ou faire pratiquer une RBM o Sans AF CPP/AEC Afssaps préalable ; o Autre RBM simultanément/période exclusion ; o Interdite/suspendue par Afssaps ; o Lieu non autorisé ; 1 an emprisonnement / euros amende (Art. L ) 64 Mauvaises Pratiques- Fraude Code de la Santé Publique (Suite) Responsabilité civile promoteur non garantie 1 an emprisonnement / euros amende (Art. L ) Non communication aux investigateurs des informations relatives à l essai et aux ME 2 ans d emprisonnement / euros d amende (Art. L ) Non fourniture gratuite des ME par le promoteur euros d amende (Art. L ) Non information préalable PUI par le promoteur euros d amende (Art. L ) 32

33 65 Mauvaises Pratiques- Fraude Transmissions par l Afssaps au TGI Investigateurs (18) Faux et usage de faux : 15 + escroquerie (12) + violation du S.P. (2) + mise en danger de la vie autrui (2) + subornation de témoins (2) Obstacle à l exercice d inspection (1) Exercice illégal de la pharmacie (1) Absence de documents sources et de documents de recueil du consentement (1) 66 Mauvaises Pratiques- Fraude Laboratoire d analyse (2) Faux et usage de faux : 1 LABM + 1 PK Promoteurs (3) Faux et usage de faux: 2 Non déclaration d essai: 1 Fabricant médicament expérimental (1) Faux et usage de faux: 1 Pas de transmission par l Afssaps des fraudes détectées à l étranger 33

34 67 Mauvaises Pratiques- Fraude Exemple 1 Essai clinique de phase III - Essai «pivot» Demande d AMM France / Reconnaissance mutuelle Traitement local AINS (vs placebo) / tendinite, entorse Sur 1 lieu de recherches, 10 patients inclus : Date de réception des ME postérieure à la date de début du traitement / cahier d observation pour 4 patients Contact de 9 des 10 patients inclus : - n ont pas signé de consentement - n ont pas reçu le médicament expérimental données relatives à l essai transmises au promoteur fausses, inventées Transmission au procureur pour faux/ usage de faux/subornation de témoin 68 Mauvaises Pratiques- Fraude Exemple 2 Essai clinique de phase IV - Psychiatrie Site investigateur 19 patients inclus Aspect signature DM / IC différent (3 patients) : contact patient non concluant Authenticité des données générées par l investigateur: tracés ECG recueillis lors de l inspection : tracés provenant de patients différents ; pour 2 patients, le ME mentionné dans le dossier médical (random) ne correspond pas au médicament qu a reçu le patient pour cette même période (ordonnance) Transmission au procureur pour faux/ usage de faux / escroquerie 34

35 69 Mauvaises Pratiques- Fraude 70 Conclusion Inspection des RBM Contrôle de l application des lois et règlements relatifs aux RBM Programmes National: toutes les RBM, essais en cours ou finis Programme Evaluation o Médicaments o Inspection conjointe avec inspecteurs européens Partenariat avec les Autorités des Pays Tiers (FDA, PMDA) Conséquences administratives pour un site, un essai, une AMM ou conséquences pénales 35

36 71 Conclusion Cadre réglementaire encadrant les RBM: strict Protection des personnes qui bénéficieront des médicaments mis sur le marché (qualité des essais) qui participent à des recherches biomédicales en France Qualité des données Evolution du cadre réglementaire Révision de la directive 2001/20/CE Promulgation de la loi Jardé (Loi du 5 mars 2012) 72 Quelques sites utiles en RBM pharmaceuticals /eudralex /index.htm/ MERCI DE VOTRE ATTENTION!! 36