LA NITROGLYCÉRINE. Frédéric Giroux, T.A. / E.M.C.A. fgiroux@ .com.

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1 LA NITROGLYCÉRINE Par : Frédéric Giroux, T.A. / E.M.C.A. fgiroux@ .com Première édition : 1991 Deuxième édition : 1998 Troisième édition : 1999

2 Mise en garde Ce document a été originalement écrit pour des instructeurs en réanimation cardio-respiratoire (1991). Il a ensuite été utilisé durant des cours de physiologie et de pathophysiologie que j'ai donné dans le cadre de la formation E.M.C.A. (Emergency Medical Care Assistant ambulanciers en Ontario) donnée à Hawkesbury ( ) pour le compte de la Cité Collégiale d'ottawa. En 1998, le texte a été révisé pour une diffusion plus grande de même que plusieurs autres documents qui sont, ou seront, disponibles sur Internet ( ou par (fgiroux@ .com). D'ailleurs, vous y trouverez des documents de provenances multiples. En au début 1999, la société Rhône-Poulenc a retiré le pulvérisateur du marché pour le remplacer par une pompe sans CFC. Ce texte reflète ce changement. La lecture de ce document exige des connaissances médicales préalables. Vous pouvez distribuer ce document librement, à condition de le faire de façon intégrale. Vous ne pouvez pas distribuer ce document en partie seulement. Si vous trouvez des erreurs ou omissions, vous êtes invités à m'en faire part. Bonne lecture Frédéric Giroux

3 1 LA NITROGLYCÉRINE Par : Frédéric Giroux PHARMACOLOGIE La nitroglycérine, de la famille des nitrates, est connue en médecine depuis la fin du 19ème siècle. Son abréviation courante est NTG. La NTG est un vasodilatateur utilisé surtout comme antiangineux. Son effet est semblable à celui de tous les nitrates, soit de relaxer la musculature lisse des vaisseaux sanguins. Cet effet se fait sentir surtout au niveau veineux mais, proportionnellement à la dose, un effet artériel sera présent. Cette vasodilatation aura deux conséquences sur le plan cardio-vasculaire (voir schéma sur la page suivante) : Dilatation des artères coronaires permettant un meilleur afflux sanguin vers le myocarde qui a subit l'ischémie due au rétrécissement préalable de ces artères. Baisse de la consommation d'oxygène par le myocarde, causée par la diminution du retour veineux (pré-charge) vers le cœ ur droit. Le soulagement de l'angine s'effectue principalement en raison de la baisse de consommation d'oxygène du myocarde. Donc, la dilatation des coronaires, qui suit l'administration de NTG, n'est pas le phénomène principal expliquant son efficacité. La consommation d'oxygène du myocarde est ajustée en fonction du travail que celui-ci doit effectuer. La diminution de la pré-charge aura pour conséquence directe de diminuer la pression dans les chambres du myocarde et, ainsi, faire en sorte que le myocarde doive contracter avec moins de vigueur lors de l'éjection du sang, diminuant ainsi la consommation d'oxygène. De plus, la dilatation des lits artériels et capillaires aura pour effet de diminuer la résistance périphérique (post-charge) contre laquelle le myocarde devra travailler. Il y aura donc baisse de la consommation d'oxygène du myocarde. Les effets vasodilatateurs systémiques de la NTG entraîneront une baisse des tensions artérielles systolique, diastolique et moyenne de façon plus ou moins importante en fonction de la dose et de l'état cardio-vasculaire du patient. Pour cette raison, il est préférable de prendre une mesure de la tension artérielle avant chaque administration de NTG. Toute baisse de tension artérielle entraînera une réponse compensatrice observable sans sphygmomanomètre si elle est significative. L'état de choc est rare suite à l'administration de NTG mais l'on a qu'à penser que la NTG est souvent utilisée pour abaisser la tension artérielle sans présence de symptômes d'angine (surtout dans les cas de crise hypertensive). Cependant, dans ces cas-là, on administre habituellement plus d'une dose à la fois. Sans sphygmomanomètre, l'augmentation de la fréquence cardiaque est le premier signe de la baisse de tension artérielle. Cependant, surtout chez les personnes âgées, il peut arriver que la compensation ne se fasse pas correctement et la fréquence cardiaque ne changera pas. Dans certains cas, il y aura même une bradycardie paradoxale (par opposition à une tachycardie réflexe). Il faut donc être alerte à la présence de d'autres indicateurs de choc tels que : diaphorèse, augmentation de la fréquence respiratoire, cyanose, pâleur, etc Activité physique, période de stress (augmentation demande en oxygène)

4 2 Coronaires ne suffisent pas à la demande le myocarde devient hypoxique symptômes angineux prise de nitroglycérine dilatation des coronaires dilatation veineuse dilatation artérielle systémique apport sanguin au myocarde retour veineux résistance périphérique apport d'oxygène pré-charge post-charge pression dans les chambres droites du myocarde pression dans les chambres gauches du myocarde angine consommation d'oxygène du myocarde perfusion coronaire débit cardiaque Schéma illustrant l'effet de la NTG sur la fonction cardiaque

5 3 Il est important de comprendre les concepts derrière le choc cardiogénique et l'action de la NTG dans de tels cas. Il est normalement recommandé de ne pas administrer de NTG lorsque la tension artérielle est inférieure à 100 mmhg. Il faut aussi tenir compte de la tension artérielle normale du patient car, si la tension systolique est normalement de 160 mmhg, une différence de 60 mmhg est très significative. D'un autre côté, si la tension normale est de 130 mmhg, la différence de 30 mmhg est moins significative. Donc, la valeur plancher de 100 mmhg pour l'administration de NTG n'est pas absolue. EFFETS HÉMODYNAMIQUES DE LA NTG Fréquence cardiaque : sans effet ou diminuée Post-charge : diminuée Pré-charge : diminuée ++ Contractilité : sans effet Débit cardiaque : augmenté (par diminution de la résistance périphérique) MÉTABOLISME DE LA NTG La NTG est métabolisée dans le foie (comme la majorité des médicaments) très rapidement et c'est la raison pour laquelle la NTG est administrée de façon sublinguale, par absorption parentérale et intraveineuse. Ces voies d'administration permettent ainsi d'éviter la circulation portale (qui mène de l'estomac au foie). Bien sûr, au deuxième passage (ou tour) du système vasculaire, la NTG entrera en contact avec le foie mais le potentiel de la NTG sera atteint en raison de son effet très rapide produit durant le premier passage. Le foie métabolise la NTG très rapidement soit 90% durant les 15 premières minutes. Sa demivie est de 1 à 4 minutes ce qui explique son effet rapide. Cependant, il peut arriver que des effets soient toujours présents 5 heures après la dernière dose surtout chez les patients présentant des problèmes hépatiques. INDICATIONS Toutes les formes d'angine de poitrine associées à de l'insuffisance coronaire, autres cardiopathies ischémiques, aux thromboses, aux infarctus hémodynamiquement stables, aux crises hypertensives avec ou sans angine. Utilisée aussi en prévention de l'angine (en pommade ou transdermique). CONTRE-INDICATIONS

6 4 Les contre-indications de la NTG sont relatives. Elle n'a pas de contre-indication absolue. Il est important de mesurer les risques versus les bienfaits que la NTG peut apporter. Normalement, cette évaluation sera faite par le médecin traitant. La première contre-indication est l'hypersensibilité qui entraînera une baisse de tension artérielle importante. L'hypersensibilité est plus fréquente que généralement admis mais la métabolisation rapide fait en sorte que l'hypotension ne dure pas longtemps et les patients s'en remettent facilement. Cependant, il existe des cas où il y aura présence de choc avancé et, possiblement, arrêt cardiaque suite à l'hypoperfusion coronaire (qui était déjà en place avant la NTG mais qui est empirée). L'augmentation de la pression intracrânienne (telle que dans un A.V.C. hémorragique ou suite à un traumatisme à la tête) est une contre-indication presque inviolable. En effet, la vasodilatation associée à la NTG entraînerait un afflux sanguin supplémentaire vers le cerveau et augmenterait ainsi la pression intracrânienne. De la même façon, un glaucome (augmentation de la pression intraoculaire) entraînera davantage de pression à l'intérieur de l'œ il. Le glaucome est cependant une contre-indication relative à la sévérité de l'augmentation de la pression intraoculaire. Seul un médecin sera en mesure d'évaluer le risque correctement. L'anémie sévère constitue une contre-indication très importante car, étant donné la baisse d'hémoglobine, l'oxygène est déjà difficilement délivré aux cellules. Une baisse de tension artérielle rendra le transport d'oxygène encore plus difficile et, dans certains cas, peut causer la mort par hypoxie cellulaire. On doit être prudent face à un patient présentant une hypovolémie (possible ou certaine) et chez les personnes âgées qui sont souvent déshydratées (malnutrition, diarrhées, vomissements, etc ) car une augmentation du diamètre des vaisseaux sanguins peut faire chuter la pression soudainement sans possibilités de compensation en raison du fait que les mécanismes de compensation sont parfois épuisés. Heureusement, les cas de choc persistant sont rares. De façon générale, il suffira d'élever les jambes en présence de syncope et la tension artérielle se rétablira d'elle-même. La vaste majorité de ceux qui éprouveront des problèmes sont ceux qui auront dépassé la dose prescrite. De nombreux patients croient que s'ils prennent plusieurs doses, la situation se corrigera mieux et plus rapidement. ON DOIT TOUJOURS SURVEILLER La NTG, lorsque utilisée avec un patient ayant une hémodynamie compromise, exige une surveillance constante, On doit toujours appliquer la pommade avec des gants pour éviter l'absorption par les mains, Certains matériaux plastiques absorbent la NTG. Cela peut être le cas de gants alors il faut les retirer sans tarder. De plus l'administration I.V. exige une tubulure spéciale et une pompe volumétrique (à infusion), La NTG n'entraîne pas de dépendance. Cependant, l'utilisation excessive et prolongée pourrait possiblement entraîner de l'angine de Prinzmétal (spasmes coronariens) lors du sevrage (ceci n'a jamais été clairement démontré). Il est fortement recommandé d'effectuer un sevrage graduel chez les patients utilisant beaucoup de NTG, La tolérance à la NTG a été démontrée. Il est donc possible qu'elle devienne moins efficace au même dosage que préalablement. C'est pourquoi on utilise la dose minimale efficace. Il est important de noter que si la réponse à la NTG est moindre ou absente qu'à

7 5 l'habitude, on doit assumer un infarctus jusqu'à preuve du contraire. C'est d'ailleurs pour cette raison qu'il est fortement recommandé qu'il y ait une période de 10 à 12 heures par jour sans exposition à la NTG. Les applications parentérales sont habituellement cessées durant la nuit lorsqu'il y a moins de risque d'angine. Il y a normalement aucun risque de tolérance avec la NTG sublinguale utilisée seule, L'alcool abaisse la contractilité du myocarde (ainsi la tension artérielle) et la NTG peut donc potentialiser cet effet éthylique, La pommade de NTG est conçue pour absorption parentérale et celle-ci est absorbée selon les besoins physiologiques du corps. Lorsque l'angine se présente, on doit utiliser l'aérosol ou le comprimé sublingual. L'utilisation parentérale vise la prévention de l'angine, On doit être prudent avec les patients atteints d'insuffisance hépatique ou rénale car la NTG sera métabolisée et / ou excrétée moins rapidement. L'accumulation des doses peut abaisser la tension artérielle très rapidement, La NTG a peu d'interaction avec les autres médicaments. Bien sûr, elle peut potentialiser les effets de tous les hypotenseurs. L'acide acétylsalicylique (AAS Aspirine) est connue pour diminuer le métabolisme de la NTG. L'héparine est moins efficace lors de l'administration de NTG. Ces derniers (AAS et héparine) touchent surtout l'administration I.V. de la NTG, Lorsqu'il y a présence de pommade de NTG au niveau du thorax (patch), celle-ci doit être retirée avant la défibrillation sans quoi il pourrait y avoir formation d'un arc électrique, EFFETS SECONDAIRES L'effet secondaire le plus fréquent de la NTG est la céphalée (plus ou moins forte). La littérature parle de présence dans 50% des patients et celle-ci résulte de la dilatation des vaisseaux cérébraux. Cette dilatation entraîne un léger œ dème cérébral (ce qui donne la douleur). L'acétaminophène (Tylenol ) peut être utilisée contre la céphalée. On note aussi des effets secondaires cutanés lors de l'administration en pommade (allergie, dermatite, irritation). Les allergies systémiques sont très rares mais peuvent parfois conduire à une légère anaphylaxie (présence de dyspnée légère). Les effets secondaires les plus sérieux à considérer sont liés aux effets hypotenseurs de la NTG dont nous avons discuté plus tôt : hypotension, bradycardie paradoxale, syncope, tachycardie réflexe, palpitations et, par ricochet, augmentation de l'angine par diminution paradoxale de la perfusion coronaire. Selon le manufacturier, il existe d'autres effets secondaires qui ne sont pas énumérés ici en raison de leur extrême rareté. SURDOSAGE Les signes et symptômes du surdosage à la NTG sont tout simplement les effets thérapeutiques accentués. L'hypotension en résultant peut entraîner la mort.

8 6 Il n'existe pas d'antidote spécifique à la NTG et le traitement se veut avant tout de support : Arrêt du traitement s'il y a lieu, Si ingestion de comprimés, on considère l'ipéca (pour faire vomir), le lavement gastrique le charbon activé et une purge intestinale (généralement peu efficace en raison de la rapidité d'absorption de la NTG), Contre l'hypotension : élévation des jambes et Salin I.V. devraient être suffisants en raison de la demi-vie très courte de la NTG. Cependant, dans certains cas, on devra utiliser des vasoconstricteurs (tel l'adrénaline). PRÉSENTATION On retrouve la NTG sous plusieurs formes : Le comprimé sublingual est blanc et rond. On le retrouve en préparation de 0,3 mg et de 0,6 mg (bien que le 0,3 mg soit plus fréquent). Il est très petit et les patients ayant à le manipuler ont beaucoup de difficultés (sont souvent âgés et ayant une perte de dextérité). Le comprimé doit être placé sous la langue ou entre la gencive et la joue pour y fondre et être absorbé par la muqueuse. Ces comprimés deviennent rapidement périmés après avoir été exposé à l'air et la date de péremption indiquée sur le contenant n'est valable que si le contenant n'a pas été ouvert. Pour savoir si le comprimé est efficace, on peut demander au patient s'il sent un léger "picotement" au site où le comprimé est en contact avec la muqueuse. L'absence de cette sensation indique normalement une absence d'efficacité. A la fin des années 1980, on a créé la NTG en aérosol pour faciliter l'utilisation et la conservation de la NTG. En effet, la manipulation est relativement facile et la conservation des 200 doses pré-mesurées est de deux ans. Contrairement à la croyance populaire, le contenant ne doit pas être agité avant l'usage. Ceci expulse le médicament du doseur et la première dose après l'agitation sera moindre. Si le contenant a été agité, simplement envoyer une dose dans l'air et utiliser la deuxième. En janvier 1999, l'aérosol a été remplacé par un pulvérisateur en pompe dans une bouteille transparente. Ceci permet de connaître la quantité exacte qui reste dans le contenant et ne contient aucun CFC pour respecter les nouvelles normes environnementales (voir photo plus loin). La pommade est un onguent blanc contenant 2% de NTG dans un tube et est fournie avec un applicateur, La méthode d'application "transdermique" ou communément appelée "patch" s'installe sur la peau et agit de la même façon que la pommade. La différence est que la NTG n'a pas à être appliquée puisqu'elle l'est déjà sur la "patch", Utilisée exclusivement en milieu hospitalier, la NTG intraveineuse permet un dosage très précis et est normalement utilisée pour de courtes périodes,

9 7 Le comprimé bucco-gingival est l'ancêtre de la pommade ou la "patch". La libération contrôlée de ce comprimé se fait lorsque ce dernier est appliqué entre la gencive et la lèvre inférieure. Celui-ci demeure en place pendant toute la durée de l'absorption. On le voit de moins en moins. TIRÉ D'UNE PUBLICITÉ DE LA COMPAGNIE PHARMACEUTIQUE RHÔNE-POULENC

10 8 LA NOUVELLE POMPE - RHONE-POULENC

11 9 POSOLOGIE La posologie de la NTG peut varier passablement en fonction de l'état hémodynamique du patient. Les posologies suivantes sont donc un guide seulement. Sublingual (comprimé, aérosol ou pompe) : 0,3 à 0,8 mg au besoin, maximum de 1 dose X 5 minutes jusqu'à 3 doses en 15 minutes. Il est important de ne pas inhaler le produit pour qu'il puisse faire effet. Le produit peut aller sur ou sous la langue et est vendu sous le nom de Nitrospray (aérosol), Nitrostat (comprimé) ou Nitrolingual Pompe (pompe). Pommade : Application sur la peau aux 4 à 8 heures (selon besoin), 1,25 X 1,25 cm de surface. La pommade contient 2% de NTG et est vendue sous le nom de Nitrol. On devrait respecter un arrêt de l'administration pendant 10 à 12 heures par jour. Devrait se mettre avec des gants pour éviter l'absorption via les mains (retirer rapidement ensuite). On recherche un endroit du corps sans pilosité. Application transdermique (patch) : Le dosage varie en fonction de l'évaluation médicale du médecin. La dose initiale est normalement de 0,02 mg/cm 2 /heure. Vendu sous le nom de Transderm-Nitro. On devrait respecter un arrêt de l'administration pendant 10 à 12 heures par jour. On recherche un endroit du corps sans pilosité. On doit bien nettoyer le site d'application après le retrait. Intraveineuse : Se donne exclusivement en milieu préhospitalier. Ne doit jamais être donné en bolus (directement). Doit être dilué avec Normal Salin ou dextrose 5% et ne doit pas être dilué avec d'autres médicaments. Dosage initial est de 5 à 10 µg/min. Une pompe à infusion doit être utilisée. Un monitorage des signes vitaux doit se faire en tout temps.

12 10 CONCLUSION La NTG est un médicament puissant et son utilisation exige des connaissances médicales de base lors d'un usage professionnel. Beaucoup de patients ont tendance à s'en servir à la légère et les conséquences fâcheuses, bien que rares, existent. En raison de son âge vénérable, la NTG est très bien connue depuis longtemps. La NTG est en vente libre contrôlée au Canada. C'est à dire que la demande doit être faite au pharmacien et l'achat ne se fait pas à partir des tablettes. Les patients connus angineux qui ont épuisé leur NTG n'ont pas à revoir leur médecin pour en obtenir d'autre à moins de directives contraires du médecin. Ceux qui désirent en connaître davantage sur la NTG, peuvent consulter les moteurs de recherche Internet en utilisant le mot "nitroglycerin". Vous y retrouverez beaucoup d'information. BIBLIOGRAPHIE Canadian Pharmaceutical Association, Compendium of Pharmaceuticals and Specialties (CPS), 34nd edition, Ottawa, Daily, E.K. and Schroeder, J.S., Techniques in bedside hemodynamic monitoring, 4th edition, C.V. Mosby Corp., Saint-Louis (Mo), Mattson-Porth, Carol, Pathophysiology : Concepts of altered health states, 2nd edition, J.B. Lippincott Corp., Philadelphia (Pa), Cosgriff, J.H. and Anderson, D.L., The practice of emergency care, 2nd edition, J.B. Lippincott Corp., Philadelphia (Pa), Merci à toutes les personnes qui ont révisé ce texte, dont : Élaine Burroughs, TA, BSc Mario Bolduc, il Tous mes instructeurs en RCR et plusieurs autres