THROMBOSE VEINEUSE ET TRAITEMENT ANTICOAGULANT

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1 THROMBOSE VEINEUSE ET TRAITEMENT ANTICOAGULANT Marcelcave 9 septembre 2003 Experts : Dr JJ BAUDOUX Dr JM ALLART Formateur : Dr JY BORGNE

2 Sommaire : o Pour le lecteur pressé page 3 o Pré-test page 4 o Cas clinique n 1 page 5 Indications des HBPM page 6 Contre-indications des HBPM page 6 Bilan biologique initial page 7 Surveillance du traitement page 8 o Cas clinique n 2 page 9 Thrombopénies page 10 o Cas clinique n 3 page 12 Prévention et voyage page 12 o Cas clinique n 4 page 13 Les AVK page 14 Dose à l instauration page 15 Relais HBPM-AVK page 16 Interactions page 17 o Cas clinique n 5 page 18 Aliments et vitamine K page 18 Valeur cible page 19 o Cas clinique n 6 page 20 Surdosage en AVK page 21 o Cas clinique n 7 page 22 AVK et chirurgie page 22 o Cas clinique n 8 page 23 Anticoagulants et grossesse page 24 o AVK : les dix commandements page 25 o Les messages page 26 o Bibliographie page

3 Pour le lecteur pressé Toutes les héparines de bas poids moléculaire (HBPM) n ont pas les mêmes indications. Leur utilisation nécessite une surveillance initiale puis bi-hebdomadaire du taux de plaquettes afin de dépister une thrombopénie induite par l héparine (TIH), évoquée devant une baisse d au moins 30% des plaquettes. Il faut également contrôler la clairance de la créatinine avant une prescription chez un sujet âgé. Le relais par les antivitamines K (AVK) doit débuter dès le premier jour en même temps que l HBPM. La surveillance d un traitement par AVK se fait par l INR dont la valeur cible dépend de la pathologie traitée. Un INR élevé entraîne une surveillance rapprochée par INR, une correction des troubles en fonction du degré de gravité mais en général à domicile, et une recherche de la cause de la perturbation. En cas de chirurgie programmée, il faut arrêter les AVK 5 jours avant l intervention et prendre le relais par HBPM à dose curative. En cours de grossesse, les AVK sont contre-indiqués aux premier et troisième trimestres, on utilise les HBPM pendant toute la grossesse et l allaitement malgré l absence d AMM dans cette indication

4 Pré-Test VRAI FAUX SO En prévention médicale d une thrombose veineuse profonde, toutes les HBPM ont l AMM X Il faut contrôler la clairance de la créatinine avant de prescrire une HBPM chez une personne âgée X Lors d un traitement par HBPM, un dosage plaquettaire dans la première semaine suffit à rassurer X En relais d une HBPM, il faut débuter les AVK dès le premier jour X L INR idéal est toujours compris entre 2 et 3 X Un INR supérieur à 6 impose l hospitalisation X En cas d intervention programmée chez un patient sous AVK, il faut le mettre sous HBPM à dose curative X Il faut utiliser les HBPM en relais des AVK pendant toute la durée d une grossesse X - 4 -

5 Cas clinique n 1 Magalie T. vous appelle à son domicile pour une fièvre élevée ; vous diagnostiquez une pneumopathie qui va la clouer au lit quelques temps. Elle n est plus toute jeune (74 ans), mais est en bonne santé par ailleurs. Allez-vous prendre une décision thérapeutique quant au risque thromboembolique qu elle pourrait présenter? Et si oui, laquelle? Et que devez-vous vérifier avant votre prescription? Seul le LOVENOX 40 a l AMM pour cette indication, et pour une durée maximum de 14 jours. Vérifier la fonction rénale par le calcul de la clairance de la créatinine : formule de Cockroft : Cl = (140-âge) x poids / O,81 x créat(µmol/l) ; pour une femme : x 0,85-5 -

6 Indications des HBPM Indication lovenox fraxiparine fragmine clivarine fraxodi innohep Prévention médecine Prévention chirurgie hémodialyse Traitement TVP + 2 INJ + 2 INJ + 2 INJ + 2 INJ + 1 INJ + 1 INJ angor Contre-indications à l utilisation des HBPM Absolues antécédents de thrombocytopénie sous héparine non fractionnée ou sous héparine de bas poids moléculaire, manifestations ou tendances hémorragiques liées à des troubles de l'hémostase, lésion organique susceptible de saigner, endocardite infectieuse aiguë, hypersensibilité à l'hbpm, insuffisance rénale sévère (clairance à la créatinine < 30ml/min). Relatives insuffisance rénale légère à modérée (clairance créatinine > 30 et < 60 ml/min), accident vasculaire cérébral hémorragique, HTA non contrôlée, en association avec l'acide acétylsalicylique (à doses analgésiques et antipyrétiques), les AINS, le dextran, la ticlopidine, le clopidogrel grossesse : absence d AMM (pourtant utilisées en deux injections )

7 Quel bilan biologique initial? Un dosage de plaquettes initial est justifié pour les HBPM, avec une surveillance bihebdomadaire pendant les 21 premiers jours et la mesure de l'inr de base avant toute introduction d'avk. Il n y a pas lieu de doser l activité anti Xa, sauf cachexie, obésité et insuffisance rénale. Quand et pourquoi évaluer la fonction rénale? Dans tous les cas, la clairance de la créatinine sera estimée selon la formule de Cockroft, à partir d'un poids récent du patient et d'un dosage de la créatinine plasmatique récent, particulièrement au-delà de 75 ans et avant d'initier un traitement à dose curative. L'utilisation des HBPM est - contre-indiquée à dose curative dans l'insuffisance rénale sévère (limite définie par Cl créat de l'ordre de 30ml/min), - déconseillée à dose préventive dans l'insuffisance rénale sévère, et à dose curative dans l'insuffisance rénale légère à modérée (Cl créat de l'ordre de 30 à 60 ml/min)

8 Pourquoi et comment surveiller le traitement? 1. Pour dépister une thrombopénie induite par héparine (TIH) Il faut impérativement contrôler la numération plaquettaire : avant le traitement ou au plus tard dans les premières 24 heures, 2 fois par semaine pendant la durée du traitement, 1 fois par semaine au-delà de 21 jours de traitement. La TIH est une thrombopénie potentiellement grave, susceptible de se manifester ou de se compliquer par la survenue de thromboses. C'est pourquoi devant un patient traité par HBPM qui présente un nouvel accident thrombotique ou une aggravation, il faut évoquer le diagnostic TIH et faire pratiquer en urgence une numération des plaquettes. Toute baisse significative (30 à 50 % de la valeur initiale) ou nombre inférieur à plaquettes/mm 3 doit donner l'alerte. Si cette chute des plaquettes est confirmée par un contrôle immédiat, le traitement par HBPM doit être immédiatement suspendu en l'absence d'une autre étiologie évidente. L'apparition d'une TIH constitue une urgence et nécessite un avis spécialisé. 2. Pour éviter une complication hémorragique liée à un surdosage La mesure de l'activité anti-xa est inutile aux doses préventives lorsque les durées de traitement sont respectées. En revanche, à dose curative, une mesure de l'activité anti-xa peut être utile pour détecter une accumulation dans les situations fréquemment associées à ce risque : insuffisance rénale légère à modérée (Cl créat de l'ordre de 30 à 60 ml/min), cachexie, hémorragie inexpliquée

9 Cas clinique n 2 M G. Padebol, 75 ans, a été opéré d une PTH il y a 7 mois. Au décours d une infection grippale qui l a cloué au lit pendant 10 jours, il présente une thrombose veineuse profonde de la jambe pour laquelle un traitement par HBPM a été mis en route. Au bout de 6 jours, l infirmière vous appelle affolée car elle a remarqué 2 nécroses cutanées au niveau des points d injections, associées à une ischémie du membre opposé. Quel est votre diagnostic? Thrombopénie induite par l Héparine (TIH) Que faites vous? Arrêt de l HBPM Hospitalisation en Urgence Comment auriez vous pu éviter cette situation dramatique? Pratiquer une numération plaquettaire avant traitement ou au plus tard 24 heures après l instauration du traitement, puis deux fois par semaine. La TIH doit être suspectée devant un nombre de plaquettes inférieur à /mm 3 et/ou une chute relative des plaquettes de 30% par rapport à la numération initiale sur 2 numérations successives

10 THROMBOPENIES INDUITES PAR L HEPARINE (TIH) Il existe deux types de TIH, qu'il n'est, en pratique, pas facile de distinguer : TIH DE TYPE I Bénigne Plaquettes > /ml Précoce Transitoire Activation directe des plaquettes Asymptomatique TIH DE TYPE II Potentiellement grave Plaquettes < /ml «retardée», diminution des plaquettes différée de quelques jours. Persistante Mécanisme immunologique Accidents thromboemboliques veineux ou artériels Rares complications hémorragiques. Fréquence des TIH de type II Avec les héparines non fractionnées (HNF): entre 1 et 5 % Avec les héparines de bas poids moléculaire (HBPM): < 1% L estimation de la fréquence dépend de plusieurs facteurs&: - Définition retenue -Catégories de patients (cardiovasculaire, orthopédie.) -Origine de l HNF et des HBPM -Critères méthodologiques Comment diagnostiquer une TIH de type II? Le diagnostic doit s appuyer sur une chronologie minutieuse des faits cliniques et biologiques: Numération de plaquettes avant traitement (numération de référence) Numération plaquettaire en cours de traitement: < /ml ou diminution relative supérieure à 30% Délai d exposition: cassure évocatrice à partir du 5ème jour de traitement. Récapitulation des autres traitements en cours. Investigation d une autre cause (infection, transfusion.) Recherche d une CIVD

11 Les tests biologiques Ils sont de deux types, sont du ressort des laboratoires spécialisés et sont fiables à 80-90%. Ces tests sont complémentaires car il est possible qu un seul test soit positif. Il faut toujours contrôler la numération des plaquettes pour éliminer une agglutination à l EDTA. Les tests fonctionnels: Le test d agrégation plaquettaire: le plus simple et le plus couramment utilisé. Le test de libération de la sérotonine marquée. Les tests Immunologiques: Le test ELISA En cas de suspicion de TIH : Ne pas avoir recours à des transfusions de plaquettes (sauf saignement grave) Prendre contact avec une équipe spécialisée Discuter l arrêt de l héparine et la mise en route d un traitement antithrombotique de substitution. Déclarer le cas au Centre régional de pharmacovigilance

12 Cas clinique n 3 Sandy QUILLOT, 40 ans, contraception par oestro-progestatifs, tabagisme, varices négligées. Elle vient de gagner un voyage aux Antilles. Quels conseils lui donnerez-vous pour ce long voyage? Hydratation, déambulation, port de vêtements larges Contention veineuse pendant le voyage Veinotoniques LOVENOX 40 une sous cutanée 1 heure avant le décollage, à l aller comme au retour (attention pas d AMM)

13 Cas clinique n 4 Eva Rhisse, fumeuse, sous oestro-progestatifs, 60 kg pour 1m65, revient de son voyage de groupe organisé par le comité d entreprise. Cuba, c est superbe, mais le voyage en classe économique, c est un peu long. Sa grosse jambe, vous le soupçonniez, est due à une thrombose veineuse profonde : l écho-doppler que vous aviez demandé en urgence confirme votre impression clinique : Madame Rhisse s offre un thrombus de la poplitée. Quel(s) type(s) d anticoagulant(s) allez-vous choisir? En première intention : Héparine SC et AVK dès J1 De préférence une HBPM, à une seule injection par jour AVK : 1/2 vie longue : PREVISCAN (fluindione) ou COUMADINE (warfarine) un comprimé le soir Pas de surveillance anti Xa pour elle Mais un dosage de plaquettes le premier jour, puis deux fois par semaine pendant la durée du traitement

14 Les AVK Acénocoumarol (Sintrom ) Phénindione (Pindione ) Tioclomarol (Apegmone ) Fluindione (Préviscan ) Warfarine (Coumadine ) Demie-vie courte Demie-vie longue ½ vie Posologie (mg) Dose par cp (mg) Retour à une coagulation normale (jours) ou ou 5 4 Conduite du traitement AVK Les doses de charge en AVK sont inutiles lors de la mise en route du traitement. La dose nécessaire à l'équilibre est imprévisible, variable d'un sujet à l'autre. Elle doit être augmentée ou diminuée par paliers en fractionnant les doses jusqu'à l'obtention de l'hypocoagulabilité souhaitée. L'utilisation de molécules à demi-vie longue est recommandée en raison d'une meilleure stabilité du traitement et d'une meilleure observance du patient (une prise par jour au lieu de deux prises pour les AVK à demi-vie courte). La prescription de l'avk à demi-vie longue se fera de préférence le soir, afin de pouvoir corriger les doses le jour même du contrôle biologique

15 Détermination de la dose d AVK à l instauration du traitement Pour un INR entre 2 et 3 (valeur cible : 2,5) J1 : mise en route du traitement, à la dose arbitraire de 1 comprimé le Soir (PREVISCAN ) J2 +/- 12 heures : 1 er INR (dépistage d une hypersensibilité aux AVK) J4 : contrôle de l INR puis déterminer la dose d entretien quotidienne en vous référant au tableau ci-dessous : INR 1,1 1,3 1,6 1,8 2,2 2,7 3,4 5 cp mg Chez plus de 80% des patients, la dose à J4 correspond à la dose d entretien 30 jours après l atteinte de l équilibre. Ce tableau permet de réduire de moitié le temps nécessaire pour atteindre la dose moyenne d équilibre (6,5 jours contre 12). Chez le sujet âgé, le traitement doit être débuté avec une dose plus faible. Les contrôles doivent être pratiqués tous les deux à quatre jours jusqu à stabilisation de l INR, puis avec un espacement progressif, jusqu à un intervalle maximum de un mois. L équilibre du traitement n est parfois obtenu qu après plusieurs semaines. Après un changement de posologie, le premier contrôle doit être fait deux à quatre jours après une modification de dose, les contrôles doivent être pratiqués jusqu à stabilisation tous les quatre à huit jours

16 Modalités du relais Héparine-AVK Très souvent, les antivitamines K sont prescrits en relais d'un traitement par l'héparine. Lorsqu'il s'agit d'héparine non fractionnée, la surveillance biologique associe le temps de céphaline activée et l'inr. Lorsqu'il s'agit d'héparine de bas poids moléculaire, la surveillance se résume à l'inr. Le traitement antivitamine K est commencé à raison de 1 comprimé par jour et l'héparine est maintenue à dose inchangée jusqu'à ce que l'inr soit dans la zone thérapeutique recherchée, 2 jours consécutifs. En pratique, les deux traitements sont associés pendant quelques jours. Pour une meilleure efficacité clinique, l'héparine et les AVK doivent se chevaucher pendant 5 à 6 jours en cas de thrombose récente. Les AVK peuvent être commencés dès le premier jour du traitement anticoagulant

17 POTENTIALISATION Contre-indication absolue : Aspirine à forte dose ( 3 g par jour) Miconazole (danger +++) Phénylbutazone par voie générale Association déconseillée ou nécessitant des précautions d emploi : Aspirine < 3 g par jour Anti-inflammatoires non stéroïdiens par voie générale, inhibiteurs COX2 Chloramphenicol Diflunisal Allopurinol Amiodarone Androgènes Ticlopidine, clopidrogel Antidépresseurs sérotoninergiques purs Benzbromarone Cephalosporine Cisapride Cimétidine > 800 mg/j Corticoïdes par voie générale Cyclines par voie générale Cytotoxiques Fibrates Fluconazole, itraconazole, voriconazole Fluoroquinolones INHIBITION Héparines Hormones thyroïdiennes Inhibiteurs de l HMG coa-réductase Macrolides (sauf Spiramycine ) Nitro-5-imidazolés Orlistat Pentoxiphylline Phénytoïne Propafénone Raloxifène, tamoxifène Ritonavir Sulfaméthoxazole Tibolone Viloxazine Vit E > 500 mg/j Alcoolisme aigu Thrombolytiques antibiotiques Association déconseillée ou nécessitant des précautions d emploi : Aminogluthémide Carbamazépine Colestyramine Inducteurs enzymatiques (phénobarbital, primidone, rifampicine, griséofulvine, rifabutine) phénytoïne Sucralfate Millepertuis Alcoolisme chronique Efavirens Névirapine

18 Cas clinique n 5 Mr Rémi Traal, 55 ans, porteur d une valve mitrale artificielle, est bien équilibré sous 1 comprimé et ½ de Préviscan depuis 10 ans. Lors du dernier contrôle biologique la valeur de l INR est de 2,4. Quelle est votre attitude? INR trop bas pour une prothèse valvulaire mécanique : la valeur cible est de 3,7 (INR de 3 à 4,5) Interrogatoire à la recherche : D un oubli D une modification alimentaire D une prise de médicaments Si interrogatoire négatif >>> rechercher problème de labo ou de prélèvement Refaire INR le lendemain Sources de Vitamine K dans l alimentation en µg de vit K pour 100 g de produit frais < > 100 Lait Fruits Pain Pomme de terre Carottes Farine Fromages Beurre Huiles végétales Haricots verts Pois Foie de bœuf Cresson Asperges Salades Brocolis Choucroute Epinards Laitues Choux rouge Choux vert Choux de Bruxelles Persil

19 Valeur cible Infarctus du myocarde Fibrillations auriculaires Prothèses mécaniques tricuspides Prothèses biologiques Thrombose veineuse profonde Embolie pulmonaire Prothèses mécaniques mitrales ou aortiques Valvulopathies mitrales

20 Cas clinique n 6 Mr Paul Lakiurie, aux antécédents de cancer de la prostate, est sous AVK au long cours pour une TAC/FA. Il vous appelle car son INR est à 9. Il ne présente pas d hématome, ni de saignement extériorisé. Sa tension est 130/85. Que faites vous? Arrêter l AVK Prescrire 1 à 2 mg de Vit K1 per os INR quotidien Reprendre AVK à plus faible dose lorsque l INR revient dans la zone thérapeutique

21 Surveillance d un traitement par AVK (Modifié d après Hirsh, Chest 1998 ; 114 : 445s-69s) Circonstances INR < 5 Pas de saignement, pas d intervention chirurgicale prévue INR entre 5 et 9 Pas de saignement ou minime INR > 9 Pas de saignement, bonne compréhension des consignes INR > 9 Hémorragie même minime ou doute sur la capacité à suivre les consignes Saignement majeur ou INR très élevé Conduite à tenir Supprimer la prochaine prise Réduire les doses ultérieures Arrêter les prises Prescrire 1 à 2 mg de Vitamine K1 per os INR quotidien Reprendre l AVK à plus faible dose lorsque l INR revient dans la zone thérapeutique 3 à 5 mg de Vitamine K1 per os (ou 1 à 1,5 mg IV en perfusion lente mais risque de choc anaphylactique) INR 6 heures après (renouveler Vit K1 si l INR n a pas suffisamment diminué) Reprendre l AVK à plus faible dose lorsque l INR revient dans la zone thérapeutique Idem + hospitalisation Hospitalisation Vitamine K1 10 mg en IV lent, à renouveler si nécessaire toutes les 6 heures selon le degré d urgence PPSB (Kaskadil ) et si besoin perfusion de plasma frais congelé Après traitement par de fortes doses de Vitamine K1, un délai sera observé avant le retour à l efficacité des AVK. Dans ce cas, il faudra de l héparine en attendant que les AVK soient efficaces, et surtout éviter de trop augmenter la posologie de ces derniers

22 Cas clinique n 7 Mr Jean BOITE est sous Préviscan au long cours pour une TAC/FA. Il doit se faire opérer d une PTH le mois prochain. Rédiger les modalités du relais thérapeutique. Arrêt des AVK 5 jours avant l intervention Relais par HBPM à dose curative Contrôle plaquettes à J0 J5 Contrôle INR la veille de l intervention

23 Cas clinique n 8 Mme Béatrice Cuspide, 28 ans, porteuse d une valve mécanique, sous AVK au long cours, consulte pour un retard de règles de 15 jours. La grossesse est très désirée. Quels sont les risques du traitement par AVK? Malformations : 2 à 4 % des grossesses Avortement spontané Quel traitement allez vous lui proposer pendant la grossesse? Pendant l allaitement? HBPM pendant toute la grossesse et l allaitement

24 Emploi des anticoagulants au cours de la grossesse Traitement curatif Les indications d un traitement anticoagulant à dose curative sont les mêmes chez les femmes enceintes qu en dehors de la grossesse. En revanche, les modalités thérapeutiques sont différentes. Les héparines non fractionnées et de bas poids moléculaire ne franchissent pas la barrière placentaire et sont donc dépourvues de risque tératogène ou hémorragique pour le fœtus. Elles ne sont pas sécrétées dans le lait maternel tout comme la warfarine qui peut aussi être utilisée chez la femme allaitante. Cependant les héparines de bas poids moléculaire n ont pas à ce jour d autorisation de mise sur le marché au cours de la grossesse. Les antivitamines K sont contre-indiqués au 1 er et 3 ème trimestre de la grossesse. Un traitement anticoagulant institué au cours de la grossesse doit être impérativement poursuivi pendant au moins 3 mois après l accouchement. Un antivitamine K (warfarine en cas d allaitement) est alors employé. Traitement prophylactique L embolie pulmonaire est la première cause de mortalité maternelle dans les pays occidentaux ce qui justifie une stratégie de prévention. Parmi les femmes porteuses d une anomalie constitutionnelle de l hémostase, seul le déficit en antithrombine justifie un traitement par héparine. Pour les autres anomalies, une prophylaxie n est recommandée qu en cas d antécédent thrombotique. En l absence d anomalie constitutionnelle, le traitement prophylactique est indiqué s il existe un antécédent de maladie veineuse thrombo-embolique lors d une grossesse antérieure ou sous contraception orale. Les thrombophilies, en particulier la mutation du gène du facteur V sont associées à un risque accru de fausse couche durant le 2 ème trimestre de la grossesse. La mutation du gêne du facteur V et l homozygotie pour le variant thermolabile de la méthylène tétrahydrofolate réductase (génératrice d hyperhomocystéinémie) sont associées à la survenue d éclampsie. Un traitement préventif associant de faibles doses d aspirine et de l héparine peut être proposé aux femmes porteuses d une thrombophilie et ayant un antécédent de fausse-couche ou de pré-éclampsie

25 AVK : Les dix commandements 1 La nécessité d une bonne observance, il faudra. Les comprimés à la même heure, tu prescriras 2 Les risques du traitement tu évalueras 3 L INR régulièrement tu contrôleras 4 L information sur l INR cible à ton patient tu donneras 5 La tenue d un carnet de suivi tu instaureras 6 La nécessité d une consultation rapide en cas d hémorragie tu imposeras 7 Des dangers de l automédication tu parleras 8 Du danger des injections intramusculaires tu informeras 9 De la prise d AVK, les autres soignants tu préviendras 10 Chez la femme une contraception tu donneras et si une grossesse est programmée le traitement tu adapteras

26 Messages Sujet âgé, contrôler la fonction rénale avant toute prescription d HBPM Attention, toutes les HBPM n ont pas les mêmes indications Evoquer une TIH devant toute baisse des plaquettes d au moins 30% ATCD de thrombose :HBPM 1 heure avant l envol En relais des héparines, vous n AVK commencer le 1er jour Valeur cible = Valeur sûre INR élevé, surveillance rapprochée Chirurgie programmée = 5 jours avant : arrêt AVK et relais par HBPM à dose curative Grossesse : AVK contre-indiqués aux 1er et 3ème trim. HBPM utilisables mais pas d AMM

27 Bibliographie Médicaments antithrombotiques, Pr BONEU ; Revue du Praticien 1999 ; Pages 1615 à 1669 AFSSAPS, dossier AVK ; 2001 Prophylaxie de la maladie thromboembolique veineuse en milieu médical par héparine de bas poids moléculaire. Dr Patrick MISMETTI, groupe de recherche sur la thrombose au CHU de St Etienne ; juin Les AVK en pratique quotidienne, Pr BONEU, monographie du laboratoire PROCTER et GAMBLE ; Les thrombopénies induites par l Héparine. Comment construire le diagnostic Dr De Maistre et Lecompte, monographie de RIOM laboratoire- CERM 2000 Utilisations des héparines en pratique médicale courante. BONEU B., POTRON G., GRUEL Y., NGUYEN P., AIACH M., Sang thrombose et vaisseaux 2000 ; 12 : Traitement anticoagulant et éducation du patient : une nécessité. De MOERLOOSE P., BONEY B., Sang thrombose et vaisseaux 1999 ; 11 :