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1 Croissance fœtale et syndrome métabolique à l âge adulte Fetal growing and metabolic syndrome in adulthood D. Jaquet* points FORTS L altération de la croissance fœtale, ou retard de croissance intra-utérin (RCIU), qui se traduit à la naissance par un petit poids pour l âge gestationnel, est un facteur de risque de survenue du syndrome métabolique à l âge adulte. Le syndrome métabolique associé au RCIU induit le développement primitif et précoce d une insulinorésistance. Cette insulinorésistance est déterminée par des éléments très précoces de la vie intra-utérine et postnatale. Ce n est pas le petit poids de naissance lui-même, mais la maigreur à la naissance qui influence le développement ultérieur de l insulinorésistance. Le rattrapage statural des sujets nés avec un RCIU n a aucune influence sur l insulinorésistance, mais celle-ci est majorée par l intensité du rattrapage de corpulence. Cet effet n est pas expliqué par le développement consécutif d une obésité, puisque le rattrapage de corpulence est proportionnel au degré de maigreur observé à la naissance. Le rattrapage staturopondéral chez le sujet né avec un RCIU s accompagne de modifications de la composition corporelle caractérisées par un rattrapage préférentiel de la masse grasse. L ensemble de ces observations suggère fortement que cette dynamique d acquisition de l adiposité très particulière, caractérisée par une phase de déficit initiale suivie d une phase d accumulation accélérée à visée compensatoire, pourrait constituer l élément déterminant du développement de l insulinorésistance associée au RCIU. * INSERM U457, hôpital Robert-Debré, Paris. Historique Le petit poids de naissance ou, plus précisément, le retard de croissance intra-utérin (RCIU) expose à l âge adulte au développement de pathologies métaboliques et cardiovasculaires s intégrant dans le cadre du syndrome métabolique. C est au début des années 99 qu a été rapportée pour la première fois l existence d une association entre le petit poids de naissance et le développement d un diabète de type à l âge adulte. Le groupe britannique de Barker décrivait alors un risque six fois plus élevé de développer un diabète de type à l âge de 6 ans chez des sujets nés à moins de,5 kg en comparaison de ceux nés à plus de 4 kg (). Le petit poids de naissance est également associé à un cortège de complications à l âge adulte, regroupées dans le cadre du syndrome métabolique (), initialement décrit par G. Reaven sous le terme de syndrome X, et qui associe un surpoids, des dyslipidémies, une hypertension artérielle et une hyperinsulinémie avec ou sans anomalies de la tolérance aux hydrates de carbone (). Ces observations ont par la suite été confirmées dans d autres études épidémiologiques et, fait important, sur des populations ethniques différentes, génétiquement prédisposées ou non au syndrome métabolique (, ). Certaines de ces études ont montré que, outre le petit poids de naissance, ces pathologies étaient associées à une diminution de l index pondéral, indice de corpulence adapté aux nouveau-nés (, 4). Ainsi, cette association pathologique résulterait d une anomalie de la croissance fœtale plutôt que d une prématurité. Barker et al. avaient initialement émis l hypothèse selon laquelle l ensemble de ces anomalies était expliqué par un effet indépendant du petit poids de naissance sur chaque organe concerné, selon un mécanisme de programmation intra-utérine (). Néanmoins, cette hypothèse apparaît aujourd hui peu convaincante. Le syndrome métabolique a été largement étudié chez l homme, et l hypothèse la plus probable aujourd hui est qu il résulte du développement précoce et primitif d une insulinorésistance (, ). De fait, de nombreux arguments ont été récemment rapportés dans la littérature en faveur de l influence de l insulinorésistance sur l équilibre Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition (X), n, janvier/février 6

2 métabolique et le système cardiovasculaire (5). L origine de ces conséquences métaboliques et leurs liens avec le RCIU seraient donc à rechercher dans l apparition même d une insulinorésistance. Insulinorésistance et retard de croissance intra-utérin Cette hypothèse a été étayée rapidement par la description d une association épidémiologique entre le petit poids de naissance ou le RCIU et des indices biologiques d insulinorésistance (, ). La réalisation de clamps euglycémiques hyperinsulinémiques dans certaines de ces cohortes a permis par la suite de confirmer la réalité de cette insulinorésistance (). Outre le fait de confirmer l association entre la malnutrition intra-utérine et l insulinorésistance, ces observations ont également permis de révéler la précocité de son installation chez ces sujets. En effet, à partir d une cohorte de patients sélectionnés sur leurs données de naissance et incluant plus de 5 sujets nés avec un RCIU (poids de naissance inférieur au e percentile de la distribution) ou avec des mensurations normales, il a été possible de mettre en évidence une hyperinsulinémie et une diminution de la consommation périphérique de glucose en réponse à l insuline dès l âge de ans chez des sujets des deux sexes nés avec un RCIU en comparaison au groupe témoin (, 6). D autres études montrent même l existence d une hyperinsulinémie associée au petit poids de naissance dès la période prépubertaire (). Néanmoins, l insulinorésistance ne semble affecter qu une partie des sujets nés avec un RCIU, sans que cette proportion puisse être expliquée par des facteurs de risque connus comme l obésité ou les antécédents familiaux de diabète de type. Pourtant, dans l ensemble des études cliniques réalisées jusqu à présent, l association décrite entre l insulinorésistance et le RCIU ou petit poids de naissance est largement potentialisée par ces autres facteurs de risque. Ces observations suggèrent donc que, même si l effet des anomalies de la croissance fœtale sur le développement d une insulinorésistance est certain et indépendant, il ne constitue qu un facteur contributif parmi d autres, comme le patrimoine génétique ou l obésité, dont la prise en compte est essentielle dans l analyse des données ou la prise en charge des anomalies observées. RCIU et fonction insulinosécrétoire Le déficit insulinosécrétoire est l autre composante majeure du diabète de type. Barker avait d ailleurs suggéré que le diabète de type associé au petit poids de naissance pourrait résulter d une anomalie de développement du pancréas endocrine consécutive à la malnutrition intra-utérine et se traduisant à l âge adulte par un déficit insulinosécrétoire (). De fait, ce groupe rapportait quelques années plus tard, sur des données dérivées d HGPO, que le petit poids de naissance était associé à une diminution de l insulinosécrétion dès l âge de ans. Or, une telle anomalie de la fonction des cellules n a pas été retrouvée chez les sujets nés avec un RCIU et âgés de ans d après les paramètres dérivés de l HGPO (, 6). De plus, la phase de réponse insulinosécrétoire précoce mesurée après une charge intraveineuse en glucose sur une partie d entre eux était adaptée à leur degré de sensibilité à l insuline, témoignant ainsi de l intégrité de leur fonction pancréatique (). Ces résultats ont été ultérieurement confirmés sur d autres populations d origine caucasienne du même âge (). Enfin, il a été montré plus récemment, par une étude histomorphométrique, que la morphologie des îlots de Langerhans et le nombre des cellules ß n étaient pas altérés chez des fœtus ayant un RCIU comparativement à des fœtus de poids normal, infirmant donc l hypothèse d une anomalie primitive et sévère du pancréas endocrine (7). Ces observations renforcent donc une fois de plus l hypothèse du rôle central et primitif de l insulinorésistance. Néanmoins, cette hypothèse n exclut pas la possibilité d une détérioration secondaire de la fonction pancréatique. De fait, à l inverse de ce qui est observé chez l homme, différents modèles animaux de malnutrition périnatale induisent des anomalies de la masse et de la fonction des cellules (8). Les observations cliniques faites chez l homme méritent donc d être pondérées, et l on ne peut exclure formellement l existence d anomalies modestes du pancréas endocrine dont les conséquences seraient considérablement aggravées par l insulinorésistance. RCIU, insulinorésistance et syndrome métabolique Nombreuses sont les études chez l adulte qui attestent de l association du petit poids de naissance avec les autres éléments du syndrome métabolique en dehors de l insulinorésistance, que ce soit l hypertension artérielle, les dyslipidémies, les anomalies de la coagulation, prises isolément ou intégrées à l ensemble du syndrome (, ). Se pose alors la question de l organisation chronologique de ces différents éléments. Comme nous l avons mentionné précédemment, l insulinorésistance est reconnue comme étant le pivot du développement du syndrome métabolique chez l homme (, 5). En est-il de même dans le contexte des anomalies associées au RCIU? Les données recueillies sur notre cohorte plaident en faveur de cette hypothèse. Tout d abord, tous les paramètres du syndrome métabolique Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition (X), n, janvier/février 6

3 diffèrent significativement de ceux du groupe contrôle chez les sujets nés avec un RCIU de notre cohorte : élévation du rapport taille/hanche, élévation de la pression artérielle systolique, diminution du HDL-cholestérol, élévation de la triglycéridémie, élévation de la glycémie à jeun et minutes après une charge orale en glucose. Mais, surtout, ces anomalies sont d autant plus marquées que les indices d insulinorésistance sont élevés, renforçant ainsi le rôle central de l insulinorésistance dans le développement des autres éléments du syndrome (figure ) (6). Ces observations tendent à prouver que, dans ce contexte, l insulinorésistance reste l anomalie primitive et centrale. D une façon plus générale, l ensemble des observations faites jusqu à présent nous conduit à la conclusion suivante : les anomalies métaboliques ou cardiovasculaires associées au retard de croissance intra-utérin ne semblent pas obéir à un mécanisme physiopathologique spécifique mais plutôt rejoindre les mécanismes déjà suspectés dans d autres contextes cliniques comme l obésité. L origine de ces conséquences métaboliques et leurs liens avec le RCIU sont donc à rechercher en amont, dans ce qui pourrait conduire à l apparition d une insulinorésistance. Insulinémie à jeun (tertile) p =, Déterminants anténatals et néonatals de l insulinorésistance associée au RCIU mmhg mmol/l mmol/l 9 7 5,4,,,8 5,7 5,4 5, 4,8 4,5 4,,9 TA systolique p =,5 HDL-cholestérol p =, Glycémie à jeun p =, TA diastolique p =,5 Triglycérides p =, Glycémie heures Figure. Influence du degré d insulinorésistance sur les autres paramètres du syndrome métabolique dans un groupe de jeunes adultes nés avec un RCIU (n = 74). Le groupe de sujets nés avec un RCIU a été initialement divisé en tertiles d insulinémie à jeun, les sujets les plus insulinorésistants figurant dans le troisième tertile. L analyse a été faite après prise en compte des facteurs confondants (âge, sexe, IMC, rapport taille sur hanche, antécédents familiaux des différents éléments du syndrome métabolique). Comme nous l avons vu, l insulinorésistance ne semble affecter qu une partie des sujets nés avec un RCIU. Quels sont les déterminants anté- et néonatals susceptibles d influencer la survenue ultérieure de l insulinorésistance? Au sein d un groupe d adultes nés avec un RCIU, ni la prématurité ni la sévérité du RCIU évaluée par le poids de naissance pour l âge gestationnel n influencent les indices d insulinorésistance mesurés à l âge adulte (6). À l inverse, ceux-ci sont significativement majorés par la maigreur à la naissance (6). Ainsi, l insulinorésistance associée au RCIU résulterait d un déficit pondéral préférentiel. Or, l ensemble des données de la littérature démontre clairement que, si la souffrance tissulaire fœtale est globale dans le RCIU, elle paraît particulièrement sévère pour l adiposité, notamment dans les formes dysharmonieuses, c est-à-dire associées à une maigreur (, 9). Cette diminution traduit l absence de stockage et d accumulation intracellulaire de graisses, aisément expliquée par la carence énergétique. Cette observation suggère donc que l acquisition anténatale de l adiposité pourrait jouer un rôle primordial dans la survenue ultérieure d une insulinorésistance, hypothèse raisonnable si l on considère le rôle déterminant que jouent l adiposité et le tissu adipeux plus généralement dans la physiopathologie de l insulinorésistance. Qu en est-il à présent de l évolution postnatale de l adiposité en présence d un RCIU? Influence du rattrapage staturopondéral sur l insulinorésistance associée au RCIU Contrairement à ce qui a pu se passer lors de la vie fœtale, les enfants nés avec un RCIU ont, au cours des premiers mois de vie, une dynamique de croissance exa- Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition (X), n, janvier/février 6

4 A Insuline/glucose à jeun B IMC (DS) p =,5 Tertiles d IMC,5 -,5 - -,5 - -,5 IMC naissance p <, Naissance Insuline/glucose à jeun Tertiles d'imc ans p =, p =,5 Figure. Résultats obtenus dans un groupe de jeunes adultes nés avec un RCIU (n = 74). A:Influence du degré d index de masse corporelle sur la sensibilité à l insuline. B:IMC à l âge adulte en fonction du chiffre mesuré à la naissance. Le groupe de sujets nés avec un RCIU a été initialement divisé en tertiles d index de masse corporelle (IMC), les sujets ayant l IMC le plus élevé figurant dans le troisième tertile. L analyse a été faite après prise en compte des facteurs confondants (âge, sexe, IMC, rapport taille sur hanche, antécédents familiaux des différents éléments du syndrome métabolique). gérée, dite de rattrapage, permettant une correction au moins partielle du déficit initial. L hypothèse d un rôle délétère de ce rattrapage staturopondéral sur la sensibilité à l insuline a été largement débattue au cours de ces dernières années. Certains auteurs ont suggéré que ce rattrapage serait potentiellement responsable d un surpoids ou d une obésité à l âge adulte à l origine de l insulinorésistance (). Il convient néanmoins de distinguer le rattrapage pondéral du rattrapage statural. Certaines études ont permis de démontrer que l insulinorésistance chez l enfant né avec un RCIU n était pas influencée par la croissance linéaire. Dans notre cohorte d adultes, nous avons montré que le rattrapage statural n influençait pas les indices d insulinorésistance et que la proportion de sujets insulinorésistants était comparable dans les groupes de sujets nés avec un RCIU qui avaient soit conservé un déficit statural (taille adulte < - DS), soit atteint une taille dans les limites de la normale (6). En revanche, les indices d insulinorésistance étaient significativement majorés par l intensité du rattrapage de corpulence évaluée par le delta d IMC de la naissance à l âge adulte (figure ). Pourtant, à l inverse de ce qui avait été proposé antérieurement, il s agit d un effet sans rapport avec le développement consécutif d une obésité, puisque l intensité de ce rattrapage de corpulence était directement lié à l intensité de la maigreur initiale (6). Il s agit donc là d un mécanisme purement compensatoire ayant pour seul but de rétablir une corpulence moyenne. Cependant, même si le rattrapage staturopondéral n induit pas d excès de corpulence à l âge adulte, cette dynamique de croissance pondérale postnatale pourrait néanmoins modifier la composition corporelle des sujets nés avec un RCIU en favorisant un excès d adiposité dont la distribution serait plus volontiers tronculaire (, ). De fait, chez les adultes nés avec un RCIU, on observe un excès de pourcentage de masse grasse et du rapport taille sur hanche en dépit d une corpulence égale quand on les compare à des adultes de même âge et de même sexe nés avec un poids normal (, 6). Un suivi anthropométrique d une cohorte d enfant nés avec un RCIU montre clairement un rattrapage préférentiel relatif de la masse grasse aux dépens de la masse maigre dans l enfance, même si ces enfants conservent en moyenne des valeurs absolues inférieures aux valeurs de référence attendues. Ce profil d évolution de la composition corporelle ne semble pas spécifique au RCIU. En effet, il a été montré, dans des situations cliniques variables (malnutrition, pathologies gastro-entérologiques, anorexie mentale, etc.), que la période de renutrition s accompagne toujours d un rattrapage préférentiel et plus rapide de la masse grasse aux dépens de la masse maigre. Il est donc raisonnable de conclure que le rattrapage staturopondéral per se n a pas d influence notable sur le développement ultérieur d une insulinorésistance, mais ne fait que traduire l intensité des désordres initiaux. Les modifications de la composition corporelle qui lui sont associées pourraient, en revanche, jouer un rôle déterminant. Conclusion En résumé, le syndrome métabolique associé au retard de croissance intra-utérin repose sur le développement précoce et primitif d une insulinorésistance. Cette insulinorésistance semble être déterminée très précocement au cours de la vie intra-utérine et postnatale par l intensité de la maigreur initiale et du rattrapage de corpulence consécutif, qui est préférentiellement un rattrapage de masse grasse. Ces observations suggèrent fortement que cette dynamique d acquisition de l adiposité très particulière, caractérisée par une phase de déficit initial suivie d une phase accélérée d accumulation à visée compensatoire, pourrait constituer l élément déterminant du développement de l insulinorésistance associée au RCIU (figure ). Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition (X), n, janvier/février 6

5 pointmise au point Mise au Adiposité In utero Naissance an ans Temps Évolution physiologique RCIU Figure. Rôle de la dynamique d acquisition de l adiposité sur les complications métaboliques observées à l âge adulte chez des sujets nés avec un RCIU. Illustration schématique de la dynamique d acquisition de l adiposité considérée comme délétère sur le devenir métabolique des sujets nés avec un RCIU, caractérisée par un ralentissement anténatal et une accélération postnatale (courbe noire). La courbe grise représente l évolution spontanée de l acquisition de l adiposité chez un fœtus et un nourrisson ayant une croissance anté- et postnatale normale. Références. Barker DJ. The developmental origins of adult disease. J Am Coll Nutr 4; (Suppl.):588S-95S.. Reaven G. Role of insulin-resistance in human disease. Diabetes 988;7: Lithell HO, McKeigue PM, Berglund L et al. Relation of size at birth to noninsulin dependent diabetes and insulin concentrations in men aged 5-6 years. Br Med J 996;; Haffner SM, Valdez RA, Hazuda HP et al. Prospective analysis of the insulinresistance syndrome (syndrome X). Diabetes 99;4: Jaquet D, Levy-Marchal C, Czernichow P. In utero undernutrition and glucose homeostasis later in life. In: Silink M, Kida K, Rosenbloom A. Type diabetes in children and adolescents. Martin Dunitz Ed, ; Jaquet D, Deghmoun S, Chevenne D et al. Dynamic change in adiposity from fetal to post-natal life is involved in the metabolic syndrome associated with reduced fetal growth. Diabetologia 5;(48): Béringue F, Blondeau B, Castellotti MC et al. Endocrine pancreas development in growth retarded human foetuses. Diabetes ;5: Garofano A, Czernichow P, Bréant B. In utero undernutrition impairs rat beta-cell development. Diabetologia 997;4: Petersen S, Gotfredsen A, Ursin Knudsen F. Lean body mass in small for gestational age and appropriate for gestational age infants. J Pediatr 988; : Ong KK, Dunger DB. Perinatal growth failure: the road to obesity, insulin-resistance and cardiovascular disease in adults. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab ;6: Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition (X), n, janvier/février 6