Le rôle des récepteurs des tyrosine kinases dans l angiogenèse tumorale

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1 Le rôle des récepteurs des tyrosine kinases dans l angiogenèse tumorale J. Fayette*, G. Sledge**, J.P. Armand*** L ère de l oncologie moléculaire, qui a commencé avec des agents ciblant le récepteur HER2 et la protéine de fusion Bcr-Abl, progresse, avec une multitude de nouvelles thérapies ciblées actuellement en développement préclinique et clinique. Il en résulte un changement fondamental dans l approche des traitements anticancéreux, obligeant les cliniciens à comprendre les nouvelles technologies et à envisager leurs potentialités en usage clinique. L une des cibles de ces nouvelles thérapeutiques est l angiogenèse tumorale, formation de néovaisseaux sanguins par une tumeur en croissance. C est un processus complexe et pas encore totalement compris, avec de nombreuses étapes et de nombreuses voies, régulant l équilibre entre état pro-angiogénique et antiangiogénique. L intérêt d une thérapie inhibant l angiogenèse réside en partie dans le fait qu il s agit de la seule approche nouvelle ciblant des composants tumoraux autres que les cellules cancéreuses. La thérapie anti-angiogénique qui vise spécifiquement des cellules endothéliales normales, stables génétiquement, pour inhiber la vascularisation des tumeurs en croissance a plusieurs avantages (tableau I) (1). Les thérapies anti-angiogéniques laissent espérer des améliorations pour les patients, grâce à une efficacité et à une tolérance supérieures à celles des autres thérapies cytotoxiques. Cette monographie résume brièvement l angiogenèse et se focalise sur les récepteurs et les facteurs de croissance par lesquels les cellules endothéliales de l environnement tumoral sont stimulées pour former des néovaisseaux. L ANGIOGENÈSE TUMORALE L homéostasie angiogénique De nombreux facteurs naturels avec une activité anti-angiogénique ont été décrits (tableau II) (2), mais seuls quelques-uns ont été étudiés comme agents thérapeutiques potentiels. Le principal inhibiteur physiologique de l angiogenèse est la thrombospon- * Hôpital Saint-Louis, service d oncologie médicale, 1, avenue Claude-Vellefaux, Paris. ** Indiana University Hospital, Indianapolis, Indiana, États-Unis. *** Institut Gustave-Roussy, 39, rue Camille-Desmoulins, Villejuif Cedex. Tableau I. Avantages des cellules endothéliales comme cibles thérapeutiques anticancéreuses (1). Il se développe moins souvent de résistances qu avec les drogues ciblant directement les cellules tumorales. À la différence des cellules tumorales, les cellules endothéliales sont stables génétiquement, diploïdes et homogènes. Les mutations spontanées sont rares. Des traitements prolongés sont donc possibles. Les cellules endothéliales des tumeurs se divisent de 50 à 100 fois plus vite que les cellules endothéliales normales, et les cellules endothéliales activées expriment des marqueurs non exprimés ou à un niveau beaucoup plus faible par les cellules endothéliales quiescentes. Comme l angiogenèse chez l adulte est normalement limitée, il doit y avoir peu d effets secondaires avec les agents antiangiogéniques. À la différence des cellules tumorales, les cellules endothéliales sont facilement accessibles depuis la circulation sanguine. De nombreuses cellules tumorales sont dépendantes d un seul microvaisseau. La destruction d un petit nombre de microvaisseaux amplifie donc l effet antitumoral. Tableau II. Inhibiteurs naturels de l angiogenèse (2). Thrombospondine. Angiostatine (fragment du plasminogène). Endostatine (fragment du collagène XVIII). AaAt (fragment de l antithrombine III). Vasostatine (fragment de la calréticuline). Prolactine (fragment N-terminal de 16 kda). Troponine 1. Angiopoïétine 2. Interféron alpha. Interféron gamma. Interleukine 12. Fibronectine. Inhibiteurs tissulaires des métalloprotéinases (TIMP). Inhibiteur 1 de l activateur du plasminogène (PAI-1). Facteur plaquettaire 4 (PF 4). Facteur dérivé des cellules épithéliales pigmentaires (PEX). Acide rétinoïque. 2-méthoxyestradiol. Dopamine. 37

2 dine, constitutivement produite par les cellules normales. Le premier inhibiteur naturel de l angiogenèse utilisé en clinique a été l interféron alpha. De nombreux principes généraux de la thérapie anti-angiogénique ont été déduits de son utilisation (2). D autres inhibiteurs naturels ont été étudiés, parmi lesquels l angiostatine et l endostatine. L angiostatine est le produit d un clivage protéolytique du plasminogène, et l endostatine est dérivée du collagène XVIII par protéolyse. Récemment, il a été montré que la dopamine inhibe l angiogenèse induite par le facteur de croissance vasculaire endothélial (VEGF), ce qui illustre les liens entre le système nerveux et l angiogenèse. Parmi les facteurs endogènes, ceux qui activent l angiogenèse sont plus nombreux que ceux qui l inhibent (tableau III) (2). Les facteurs pro-angiogéniques les plus étudiés sont le facteur de croissance basique des fibroblastes (bfgf), le VEGF, le facteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGF), le facteur de croissance endothélial dérivé des plaquettes et l angiopoïétine 1 (Ang-1). Les autres facteurs de croissance pro-angiogéniques incluent le facteur de croissance épithélial (EGF) et le facteur de croissance transformant (TGF ), qui activent indirectement l angiogenèse par la stimulation de la production de VEGF. Plusieurs protéinases tissulaires, médiateurs de l inflammation et molécules d adhésion stimulent aussi indirectement l angiogenèse ou sont nécessaires pour la stabilisation des néovaisseaux sanguins. Tableau III. Stimulateurs naturels de la prolifération et de la migration des cellules endothéliales (2). Facteur de croissance vasculaire endothélial (VEGF). Facteur de croissance basique des fibroblastes (bfgf). Facteur de croissance acide des fibroblastes (afgf). Facteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGF). Facteur de croissance épithélial dérivé des plaquettes. Facteur de croissance des hépatocytes/facteur diffus. Facteur de croissance épithélial. Facteur de croissance insuline-like (IGF). Facteur de croissance transformant (TGF ). Facteur de croissance transformant (TGF ). Facteur de nécrose tumorale (TNF ). Facteur de croissance placentaire. Angiopoïétine 1 (Ang-1). Angiogénine. Pléiotrophine. Interleukine 8. Facteur stimulant les colonies de granulocytes (G-CSF). Proliférine. Leptine. Switch angiogénique et prolifération des cellules endothéliales L angiogenèse commence par une modification du phénotype tumoral. L équilibre entre facteur pro- et antiangiogénique qui penchait en faveur d une inhibition de l angiogenèse va basculer, principalement grâce au VEGF, vers la formation de néovaisseaux (3). L hypoxie est le déterminant principal de ce changement de phénotype. Elle induit, dans les cellules tumorales, l expression du facteur de transcription HIF-1 (facteur 1 induit par l hypoxie), ainsi que la transcription des gènes codant pour le VEGF et son récepteur. L hypoxie attire les macrophages dans la tumeur. Ces macrophages contribuent à la production de protéinases extracellulaires qui facilitent la migration des cellules endothéliales dans la tumeur. Il est fondamental de souligner que la mutation de la protéine p53 mutation qui est présente dans environ 50 % des cancers humains diminue le besoin cellulaire en oxygène et limite de ce fait le recours à l angiogenèse des tumeurs. Des souris ont été xénogreffées avec des cellules de cancers colorectaux humains. Les traitements anti-angiogéniques ont été moins efficaces chez les souris déficientes pour p53 que chez les souris sauvages. Ainsi, bien que les thérapies anti-angiogéniques ciblent des cellules endothéliales stables génétiquement, les altérations génétiques des cellules tumorales peuvent diminuer leurs réponses à ces traitements en diminuant leur dépendance aux vaisseaux sanguins. Les autres déterminants de la néovascularisation tumorale sont un faible ph intratumoral, l hypoglycémie, les mécanismes de stress provoqués par la prolifération des cellules tumorales, les réponses inflammatoires avec l expression de la cyclo-oxygénase 2 (COX-2), la synthèse de prostaglandines et l activation des mastocytes. Les mutations de certains proto-oncogènes, gènes suppresseurs de tumeurs et gènes régulateurs favorisent aussi l angiogenèse. Le gène VHL, normalement produit, supprime l expression génique induite par l hypoxie. L inactivation de VHL, comme dans le syndrome des cancers héréditaires de von Hippel-Lindau (VHL), active et stabilise HIF-1, induisant la formation de tumeurs hautement vascularisées. La transfection du gène VHL sauvage dans diverses lignées tumorales supprime la sécrétion de VEGF. Le virus SV40, fréquemment détecté dans les mésothéliomes, induit la production de VEGF via son antigène tumoral large (Tag). Dans des lignées de cancers coliques, le VEGF n est pas sécrété si la protéine p53 est mutée. Perméabilité vasculaire augmentée Les changements induits par la tumeur dans le voisinage des microvaisseaux augmentent leur perméabilité, leur dilatation et leur sinuosité, puis le développement de bourgeons de néovaisseaux. Ce processus est médié, au moins en partie, par le VEGF (originellement connu comme un facteur de perméabilité vasculaire). L augmentation de la perméabilité vasculaire permet la diffusion de nutriments dans la tumeur, avant même le début de la néovascularisation. La perméabilité peut être favorisée par une diminution des péricytes autour des microvaisseaux existants, diminution due à l angiopoïétine 2. Recrutement des facteurs de croissance Les facteurs de croissance et les protéases sécrétés dans le microenvironnement tumoral ainsi que les cellules endothéliales forment une boucle paracrine permettant l expansion de la masse tumorale. Les cellules endothéliales stimulées sécrètent des chémo-attractants et des facteurs de croissance pour les cellules cancéreuses (le facteur de croissance des fibroblastes [FGF], le PDGF, l IGF) (1). Le VEGF sécrété par la tumeur stimule la libé- 38

3 ration et l activation de protéases par les cellules endothéliales. Ces protéases, à leur tour, activent d autres facteurs angiogéniques liés à l héparine, stockés dans la matrice extracellulaire, en particulier le bfgf, le VEGF, et l EGF lié à l héparine, qui peuvent être mitogéniques pour la tumeur et les cellules endothéliales (2) (figure 1). Cascade des réactions impliquées dans la transmission du signal " Prolifération " Invasion " Migration " Dégradation de la membrane basale " Perméabilité " Formation des tubes capillaires Figure 1. Stimulation de la prolifération des cellules endothéliales par les facteurs de croissance sécrétés par les cellules tumorales. FGF = facteur de croissance des fibroblastes ; MMP : métalloprotéinases ; PDGF : facteur de croissance dérivé des tumeurs ; VEGF : facteur de croissance vasculaire endothélial. Figure 2. Migration des cellules endothéliales et formation des tubes capillaires. Ang-1 : angiopoïétine 1 ; FGF : facteur de croissance des fibroblastes ; PDGF : facteur de croissance dérivé des plaquettes ; VEGF : facteur de croissance vasculaire endothélial. Figure 3. Recrutement des péricytes et stabilisation des vaisseaux. Ang-1 : angiopoïétine 1 ; FGF : facteur de croissance des fibroblastes ; PDGF = facteur de croissance dérivé des plaquettes ; VEGF = facteur de croissance vasculaire endothélial. Activation des protéases tissulaires Les protéases libérées par les cellules endothéliales stimulées par le VEGF sont activées dans la matrice extracellulaire. Le plasminogène, en particulier, est activé par l activateur urinaire du plasminogène (upa), et dégrade la membrane basale, permettant la migration des cellules endothéliales pour former des tubes (1). La contribution des protéases à l angiogenèse inclut aussi les métalloprotéinases de la matrice (MMP), avec leurs activités gélatinase, élastase et collagénase. La fuite de plasma et de fibrine forme un maillage qui permet la migration des cellules endothéliales. Le bourgeon endothélial en développement s étend par prolifération des cellules endothéliales à sa base, et probablement en attirant spécifiquement des cellules souches endothéliales circulantes sur le foyer d angiogenèse (1, 2). Les cordons endothéliaux en croissance forment ensuite la lumière, et les extrémités de différents bourgeons se rejoignent pour former un nouveau réseau vasculaire (2) (figure 2). Stabilisation des vaisseaux Les étapes finales de la néovascularisation sont la formation d une nouvelle membrane basale puis la stabilisation par le recrutement de cellules murales : les péricytes dans les microvaisseaux, les cellules musculaires lisses dans les vaisseaux plus larges. Les cellules ne recrutant pas les cellules murales appropriées requièrent du VEGF pour leur survie, alors que celles qui recrutent les bonnes cellules peuvent survivre en l absence de VEGF. Le développement des péricytes et leur migration vers la microvascularisation sont stimulés par le PDGF, qui, en présence de VEGF, est un puissant attracteur pour les cellules musculaires lisses. Les angiopoïétines, spécifiques des cellules endothéliales, agissent avec le VEGF pour permettre l angiogenèse et le remodelage vasculaire (figure 3). Interactions entre la matrice extracellulaire et les cellules endothéliales Certaines interactions cellule-cellule et cellule-matrice requises pour la néovascularisation se font par le biais d intégrines ou d autres molécules d adhésion (molécules d adhésion intracellulaires, cadhérines, sélectines). Par exemple, l intégrine v à la surface des cellules endothéliales activées permet leur propagation et la formation de tubes. Le lien entre l intégrine v et ses ligands sur la matrice des cellules endothéliales (la vitronectine, le facteur von Willebrand, la fibronectine, le fibrinogène) favorise la survie des cellules endothéliales vasculaires pendant l angiogenèse. Diverses intégrines sont impliquées dans l angiogenèse, et elles peuvent être activées par différentes voies de l angiogenèse. Par exemple, l intégrine v est activée lors de l angiogenèse induite par le FGF-2, alors que l intégrine v 5 est activée lors de l angiogenèse induite par le VEGF (1). 39

4 Infiltration tumorale et métastases L angiogenèse est essentielle pour la croissance tumorale métastatique (2). La néovascularisation permet à la tumeur de vaincre le maillage initial pour métastaser et échapper à la tumeur primaire. L entrée dans la circulation sanguine peut être facilitée par la proximité entre la tumeur et le néovaisseau, dont la paroi fenestrée est perméable, et par la production par les cellules endothéliales de protéases qui dégradent les membranes basales et favorisent ainsi la migration des cellules tumorales et leur entrée dans les vaisseaux. Le VEGF et le bfgf produits par les cellules tumorales stimulent la production de protéases par les cellules endothéliales et leur activation (2). Une fois établi dans un capillaire éloigné, l équilibre local entre facteurs pro-angiogéniques et anti-angiogéniques détermine si la tumeur peut se développer sous forme de masse ou non. Les métastases déficientes pour l activité angiogénique peuvent rester microscopiques et dormantes pendant des années après l ablation du cancer primitif, comme c est le cas pour les cancers du sein, où les métastases peuvent apparaître de 5 à 10 ans après la résection de la tumeur initiale (2). L ANGIOGENÈSE DANS LES CANCERS HUMAINS Les preuves de la nécessité de l angiogenèse pour la poursuite de la croissance tumorale abondent, du moins en ce qui concerne les tumeurs expérimentales. L observation directe de tumeurs visibles dans des tubes à essai, des cornées de lapin ou des embryons de poulet montre que, une fois vascularisée, la tumeur peut augmenter de taille plusieurs centaines de fois en quelques jours (2). Des études concernant les effets d un blocage de l angiogenèse sur la croissance tumorale in vivo ont été menées sur plusieurs tumeurs expérimentales avec divers inhibiteurs spécifiques de l angiogenèse. La majorité des études montre que le blocage de l angiogenèse dans ces tumeurs arrête leur croissance ; il peut même conduire à la disparition des tumeurs (2). Ces études constituent les bases scientifiques pour considérer l inhibition de l angiogenèse comme une approche rationnelle du traitement des cancers humains. Densité des microvaisseaux et production de facteurs de croissance Dans les cancers humains, la recherche concernant l angiogenèse s est d abord focalisée sur l étude de la néovascularisation en termes diagnostiques et pronostiques, puis, récemment, elle s est réorientée vers leur traitement. Les recherches déjà menées ont apporté des preuves convaincantes qu un phénotype angiogénique est corrélé à la progression tumorale et à la diminution de la survie. Comme pour les tumeurs expérimentales, l angiogenèse est donc nécessaire à la croissance des cancers humains. Une corrélation forte a été montrée entre la densité des microvaisseaux dans la tumeur, un indicateur de l activité angiogénique, et l évolution clinique de la majorité des cancers, comme les cancers du sein, gynécologiques, colorectaux, du tractus gastro-intestinal supérieur, pulmonaires non à petites cellules (CBNPC), urogénitaux, de la tête et du cou, cérébraux, et les mélanomes (1). La production de VEGF soluble par les cellules tumorales est aussi liée à l évolution clinique dans de nombreuses études. Il existe une très nette relation entre une forte expression intratumorale de VEGF et un stade tumoral avancé ou une faible survie, indépendamment des facteurs pronostiques conventionnels (4). Il a également été montré que des taux circulants élevés de VEGF reflètent l activité angiogénique des tumeurs et ont, dans la plupart des études, une corrélation négative à la fois avec le statut tumoral et le pronostic des patients (4). La mesure des taux circulants de VEGF pourrait donc identifier les malades dont les tumeurs ont une activité angiogénique élevée et devenir utile dans l identification des patients qui bénéficieraient le plus des thérapies anti-angiogéniques. LES RÉCEPTEURS DE TYROSINE KINASES DANS L ANGIOGENÈSE L activation des cellules endothéliales ainsi que la stimulation de leur migration et de leur prolifération au cours de l angiogenèse se font via des facteurs de croissance qui se lient à des récepteurs membranaires. L inhibition de l activité de ces récepteurs est devenue un objectif dans le développement de médicaments anticancéreux. La stimulation par les facteurs de croissance se fait par des récepteurs à la surface des cellules ; ces récepteurs sont appelés récepteurs de tyrosine kinases (RTK), en raison de leur capacité à phosphoryler les résidus tyrosine qui les composent (autophosphorylation) ou d autres molécules de signalisation intracellulaire. Cette capacité permet à ces récepteurs d initier directement la cascade des réactions impliquées dans la transmission du signal. Les RTK directement impliqués dans l angiogenèse incluent les récepteurs pour le VEGF, le FGF, le PDGF, l Ang-1, l Ang-2, le facteur de croissance des hépatocytes (HGF) et les éphrines (Eph). La compréhension de la biologie de ces facteurs de croissance et de leurs récepteurs sur les cellules endothéliales ainsi que celle de leur implication dans l angiogenèse en fonction du microenvironnement ou des différentes conditions physiologiques favorisent le développement des meilleures thérapies ciblées possibles contre les cellules endothéliales. Le VEGF et les récepteurs du VEGF Les activités biologiques du VEGF Le VEGF est le plus puissant stimulateur direct de l angiogenèse. Il est quasiment unique parmi les facteurs de croissance en raison de sa spécificité pour l endothélium vasculaire. Le tableau IV indique les nombreuses activités biologiques associées au VEGF (5). L induction de la perméabilité vasculaire par le VEGF est fois plus importante que celle induite par l histamine. Le VEGF est essentiel pour le développement du système cardiovasculaire d embryons de souris, et indispensable pour la croissance et la survie des souris en période néonatale. Il régule la différenciation des angioblastes à partir des hémangioblastes, précurseurs des cellules endothéliales et des cellules hématopoïétiques. In vitro, le VEGF induit la prolifération et la migration des cellules endothéliales, et inhibe leur apoptose. 40

5 Tableau IV. Effets biologiques du VEGF. Mitogène spécifique des cellules endothéliales artérielles, veineuses et lymphatiques. Permet une réponse angiogénique dans plusieurs modèles in vivo. Induit une diffusion des cellules endothéliales. Synergise avec le bfgf pour stimuler la migration des cellules endothéliales. Réponse angiogénique synergique avec l angiopoïétine. Permet la survie des cellules endothéliales. Induit l expression par les cellules endothéliales d activateurs du plasminogène du type urokinase. Induit l expression par les cellules endothéliales d inhibiteurs des activateurs du plasminogène. Augmente l expression par les cellules endothéliales de métalloprotéinases de la matrice. Augmente la perméabilité vasculaire. Augmente l afflux de calcium dans les microvaisseaux. Induit l expression de molécules d adhésion par les cellules endothéliales. Permet le chimiotactisme des monocytes. Induit la formation de colonies par des sous-populations de progéniteurs des granulocytes/macrophages. Inhibe la maturation des cellules présentatrices d antigène (cellules dendritiques). Régule la différenciation des angioblastes à partir des hémangioblastes. Régulateur possible de la construction osseuse. Vasodilatateur des artères coronaires. Essentiel pour le développement embryonnaire. Indispensable à la survie en période néonatale précoce. Les variants du VEGF Le gène du VEGF sur le chromosome 6p code pour 5 variants : le VEGF 121, le VEGF 145, le VEGF 165, le VEGF 189 et le VEGF 206. Ces variants forment tous des homo-dimères par liaisons covalentes et se lient aux mêmes récepteurs de surface, mais ils diffèrent dans leur profil de sécrétion ou leur liaison à l héparine. Le VEGF 165, une glycoprotéine basique de 45 kda, est la forme la plus commune ; elle est produite par diverses cellules normales ou transformées. Le VEGF 121 et le VEGF 189 sont détectés dans la plupart des cellules exprimant le gène du VEGF, alors que le VEGF 206 et le VEGF 145 sont rarement détectés. Les formes plus longues, le VEGF 189 et le VEGF 206, sont plus basiques et lient l héparine avec une plus forte affinité que les formes plus courtes ; elles sont presque exclusivement retrouvées dans la matrice extracellulaire. Elles peuvent être relarguées de cette matrice extracellulaire par l héparine, l héparinase ou la plasmine, rendant compte partiellement de l importance de l activation du plasminogène dans l angiogenèse. Grâce à ces isoformes variables, le VEGF peut stimuler les cellules endothéliales après sa libération soit par les cellules adjacentes, soit par la matrice extracellulaire. Les différentes isoformes du VEGF peuvent avoir des activités différentes en fonction des sites anatomiques, ce qui rend compte du rôle du microenvironnement sur leur fonction. En effet, des cellules de gliome humain U87 MG implantées chez la souris en intracrânien ou en intracérébral ne répondent pas de la même façon aux différentes isoformes du VEGF. Le VEGF 165 et le VEGF 189 stimulent la croissance tumorale dans les deux sites alors que le VEGF 121 ne stimule que la progression des tumeurs intracrâniennes (6). Membrane cellulaire Figure 4. Récepteurs tyrosine kinases dans l angiogenèse. Tous les membres de cette superfamille sont caractérisés par un domaine extracellulaire liant le ligand, une région transmembranaire unique, et un domaine tyrosine kinase intracellulaire continu ou séparé en deux. Les récepteurs du VEGF : structure et fonctions La famille des récepteurs du VEGF (VEGFR) comprend quatre récepteurs de structure comparable (figure 4) (7). Les effets biologiques du VEGF sur les cellules endothéliales se font par le VEGFR1 (ou tyrosine-kinase fms-like) et le VEGFR2 (ou récepteur contenant un domaine kinase inséré [KDR]). L homologue murin du VEGFR2 est Flk (kinase fœtale hépatique), avec une homologie en acides aminés de 85 %. La région extracellulaire du VEGFR1 et du VEGFR2 qui lie le VEGF est caractérisée par un motif structural de sept domaines immunoglobulines reliés à la région interne par une chaîne linéaire unique à travers la membrane. La région interne contient un domaine juxtamembranaire, un domaine tyrosine kinase divisé en deux sous-domaines séparés par un insert de 69 acides aminés, et une queue carboxyterminale. VEGFR1 et VEGFR2 sont principalement exprimés sur les cellules endothéliales vasculaires et partagent une homologie de séquence de 44 %. VEGFR3, un troisième récepteur de structure comparable (ou Flt4), ne lie pas le VEGF, et il est surtout confiné aux cellules endothéliales lymphatiques chez l adulte. Un quatrième récepteur du VEGF, VEGF 165 R, lie spécifiquement le VEGF 165 mais pas le VEGF 121. Le VEGF 165 R est identique à la neuropiline (NP-1), un récepteur n appartenant pas à la famille des récepteurs à tyrosine kinase et qui lie les médiateurs de la migration des cellules nerveuses (sémaphorine/collapsines). Le VEGF 165 R augmente la liaison du VEGF 165 au VEGFR2 et module son activité biologique. Cela peut expliquer, au moins partiellement, les potentialités mitogéniques plus fortes du VEGF 165 comparé au VEGF 121. Le VEGF 165 R est exprimé non seulement sur les cellules endothéliales mais aussi sur plusieurs autres types cellulaires, parmi lesquels les cellules tumorales (mélanome, cancer du sein, cancer de la prostate). Le VEGFR2 est exprimé pendant le développement fœtal, puis il est normalement régulé négativement sur les cellules endothéliales adultes, alors que le VEGFR1 est exprimé à la fois par les 41

6 cellules endothéliales fœtales et par les cellules endothéliales adultes. La perte de l un des deux récepteurs pendant le développement embryonnaire de la souris est létale. L expression du VEGFR1 et du VEGFR2 est augmentée dans les cellules endothéliales des tumeurs comparativement à celles des vaisseaux des tissus normaux. L hypoxie aiguë ou chronique entraîne la régulation positive du VEGFR1 et du VEGFR2, peut-être en réponse à la production de VEGF. Réponses au VEGFR1 et au VEGFR2 Le VEGFR2 est le principal récepteur au VEGF sur les cellules endothéliales. Bien que le VEGFR1 lie le VEGF avec une affinité dix fois supérieure à celle du VEGFR2, aucun signal mitogénique n est induit via le VEGFR1. Le VEGFR1 pourrait être un régulateur négatif de l activité du VEGF dans les tumeurs, peut-être en liant une quantité significative de VEGF. Il semblerait que le VEGFR1 inhibe les signaux mitogéniques du VEGFR2 via la production de monoxyde d azote, agent de switch vers la différenciation des cellules endothéliales. Cependant, le rôle du VEGFR1 dans le cancer n est pas clair ; il pourrait être encore plus important que ce que l on pense habituellement. Il a été clairement démontré que le VEGFR1 est un inducteur de la migration des monocytes en réponse au VEGF. Cette migration est inhibée chez la souris avec la perte de l activité tyrosine kinase du VEGFR1 (TK / ). L inhibition de la maturation des cellules dendritiques par le VEGF est également liée au VEGFR1 (8). Les récepteurs du VEGF ont été détectés sur divers types de cancers, mais, à la différence du VEGF, les récepteurs ne sont généralement retrouvés que sur les cellules endothéliales des microvaisseaux tumoraux, et non sur les cellules tumorales ellesmêmes. Quelques cellules tumorales, comme celles des sarcomes de Kaposi (SK), des mélanomes, des cancers ovariens et des cancers pancréatiques, expriment le VEGFR1 et le VEGFR2 aussi bien que le VEGF, démontrant au moins un potentiel de stimulation autocrine. Le FGF et les récepteurs du FGF Les FGF constituent une grande famille de facteurs de croissance. Seuls le FGF-1 (afgf) et le FGF-2 (bfgf) ont été bien caractérisés. Le afgf et le bfgf font partie des protéines angiogéniques les plus puissantes in vivo. Le rôle du afgf dans l angiogenèse tumorale semble moins important que celui du bfgf (2, 4). Le bfgf a été la première protéine angiogénique isolée des tissus tumoraux. Il stimule la croissance et la migration des cellules endothéliales, des fibroblastes, des cellules musculaires lisses et des neurones (2). Les isoformes du bfgf induisent la production de protéases, telles l upa et les MMP, par des cellules endothéliales en culture, suscitent la formation de tubes dans des gels de collagène, influencent la morphologie des cellules endothéliales par la sécrétion d intégrines ( v, 2 1 ), permettent la communication intercellulaire par la formation de gap junctions et augmentent la production de VEGF et de VEGFR2. Indépendamment de ses effets angiogéniques directs sur les cellules endothéliales, le bfgf agit aussi en synergie avec le VEGF dans l induction de l angiogenèse. Le bfgf induit l expression de VEGF par des mécanismes à la fois autocrines et paracrines. Le bfgf et le VEGF sont synergiques dans la stimulation de la formation des tubes capillaires. Le récepteur soluble du VEGF (VEGFR2) bloque complètement l angiogenèse cornéenne induite par des implants de bfgf (2). Le bfgf est habituellement synthétisé par les cellules tumorales, mais aussi par les macrophages activés recrutés par les cellules tumorales. Les cellules endothéliales dans les tumeurs peuvent aussi produire du bfgf, stimulant ainsi l angiogenèse de façon autocrine. Des travaux récents suggèrent que la densité de cellules endothéliales peut réguler la production autocrine de bfgf. Les FGF ont une forte affinité pour l héparine et le sulfate d héparine. Ils s accumulent donc dans la matrice extracellulaire, d où ils peuvent être mobilisés par les protéinases ou les héparinases produites par la tumeur ou les cellules endothéliales. Beaucoup de tumeurs humaines expriment le bfgf. Il a aussi été détecté dans les cellules endothéliales des sarcomes de Kaposi et dans les hémangiomes proliférants. Des taux élevés de bfgf ont été détectés dans le sérum et les urines de patients atteints de cancers colorectaux avancés, du sein, de l ovaire, rénaux, et de sarcomes des tissus mous. Les premiers essais cliniques de thérapies anti-angiogéniques ont utilisé l interféron pour traiter des enfants atteints d hémangiomes menaçant la vue ou le pronostic vital et qui n avaient pas répondu aux autres traitements. L excrétion urinaire de bfgf s est révélée un marqueur utile pour suivre l efficacité de ce traitement. Il existe quatre récepteurs du FGF (FGFR) : tous lient le bfgf et l afgf. Leur structure est similaire à celle des VEGFR, avec un domaine extracellulaire contenant trois (et non plus sept) boucles immunoglobulines et un domaine tyrosine kinase interne divisé en deux (figure 4, p. 41). Les quatre récepteurs sont codés par quatre gènes différents, mais une multitude d isoformes du FGFR1 et du FGFR2 ont été décrites (8). Des interactions à la surface des cellules cibles entre des monomères du bfgf et des protéoglycanes contenant des sulfates d héparine sont probablement requises pour l activation des récepteurs. Les sulfates d héparine induisent une oligomérisation du bfgf, conduisant à la dimérisation du récepteur et à son activation (9). Le PDGF et les récepteurs du PDGF Le PDGF est un mitogène majeur et un chémo-attractant pour les fibroblastes, les cellules musculaires lisses et les cellules gliales. Le PDGF existe sous la forme d un homodimère relié par un pont disulfure ou d un hétérodimère de chaînes A et B. Il existe donc trois isoformes, chacune ayant différentes affinités pour les récepteurs. La chaîne B du PDGF a été identifiée comme un proto-oncogène lorsque l on a découvert qu elle était l homologue de v-sis, le gène transformant du virus des sarcomes du singe. Le PDGF a été détecté dans plusieurs lignées tumorales, parmi lesquelles des cancers du sein ou du côlon, et des mélanomes. Le PDGF pourrait contribuer à l angiogenèse via la prolifération des cellules endothéliales et la formation de tubes, l induction du VEGF et d autres facteurs angiogéniques, ou la stabilisation de la néovascularisation par le recrutement de péricytes et de cellules musculaires lisses. Il stimule le développement et 42

7 la migration des péricytes. Le PDGF libéré par les cellules endothéliales induirait l expression du VEGF et serait un facteur de survie des jeunes cellules endothéliales. Dans des études expérimentales, le PDGF augmente l ARNm codant pour le VEGF dans les péricytes, principalement par l activation de la voie de la phosphatidyl-inositol 3-kinase (PI-3K). Ces études suggèrent que les péricytes pourraient protéger les cellules endothéliales de l apoptose, en partie par des cytokines qui augmentent l expression de VEGF. Les récepteurs du PDGF (PDGFR) ont une structure similaire à celle des VEGFR et des FGFR : ils possèdent cinq domaines immunoglobulines dans la région extracellulaire et un domaine tyrosine kinase interne divisé en deux. La famille PDGFR RTK comprend le PDGFR, le PDGFR, et trois récepteurs non connus pour être directement impliqués dans l angiogenèse : CSF-1 R, Kit et Flk 2 (figure 4, p. 41). Le PDGF, en se liant au PDGFR, inhibe les propriétés angiogéniques du bfgf in vitro et in vivo (10). Le PDGF et ses récepteurs sont coexprimés dans de nombreuses lignées tumorales, comme les sarcomes et les gliomes. La présence du PDGF et de ses récepteurs a été détectée dans des biopsies de tumeurs. Dans les gliomes, le VEGF et le PDGF sont des indicateurs du potentiel angiogénique. Les biopsies de 57 astrocytomes montrent que l expression du PDGFR est directement corrélée à l index de prolifération. Une forte expression du PDGFR et du VEGF dans les cellules endothéliales ou les cellules gliales permet une action combinée de ces facteurs en faveur de la néovascularisation. L angiopoïétine et Tie-2 Tie-2 est un RTK dont l expression est quasiment restreinte aux cellules endothéliales (1, 2). La portion extracellulaire de ce récepteur comprend des domaines immunoglobulines, EGF-like et fibronectine III-like. Le domaine tyrosine kinase interne n est pas coupé par un insert de séquences comme pour les VEGFR et les FGFR (figure 4, p. 41). Des formes solubles de Tie-2 ont récemment été mises en évidence. Les ligands de Tie-2 sont Ang-1 et Ang-2. Le rôle de Tie-2 et de ses ligands dans l angiogenèse tumorale n a été reconnu que récemment. Comme le VEGF, Ang-1 est un facteur de croissance spécifique des cellules endothéliales. Cependant, Ang-1 n a pas directement d effets mitogéniques et n entraîne pas de néovascularisation dans les expériences d implants cornéens. Elle agit avec le VEGF pour permettre la croissance des vaisseaux. Elle induit la production, par les cellules endothéliales, de la chaîne B du PDGF, qui recrute les péricytes et les cellules musculaires lisses pour leur incorporation dans la paroi des vaisseaux. Ang- 1 agit aussi sur la maturation des vaisseaux en stabilisant le réseau capillaire (1, 2, 11). Dans la peau de souris, la surexpression de Ang-1 entraîne une augmentation de la vascularisation. La peau est plus rouge et les vaisseaux plus larges, mais il n y a pas de signes de perméabilité vasculaire ni d œdèmes comme on le constate dans les mêmes modèles de surexpression du VEGF ou dans les tumeurs exprimant le VEGF (2). Ang-2 bloque Tie-2 et repousse les péricytes et les cellules musculaires lisses. La production de Ang-2 est augmentée pendant l angiogenèse par le VEGF ou l hypoxie, ce qui empêche les interactions entre Ang-1 et le VEGF, expose les cellules endothéliales au VEGF et permet la croissance de nouveaux vaisseaux sanguins. Les cellules endothéliales sont dépendantes d une exposition continue au VEGF pour leur survie, puisque le retrait du VEGF avant la stabilisation du vaisseau par une enveloppe de péricytes entraîne une apoptose des cellules endothéliales et une régression du vaisseau (1). Un nouveau ligand de Tie-2 a été mis en évidence : ANGPTL3. Il est capable de lier l intégrine v et de stimuler l angiogenèse. Il existe des preuves de l importance de la voie Tie-2 dans les cancers du sein, du cerveau, du foie et du poumon et de ce que son blocage réduit la croissance des tumeurs et les métastases (1). HGF et Met Parmi les trois membres de la famille Met des RTK (Met, Ron et Sea), seul Met est connu pour avoir un rôle direct dans l angiogenèse (figure 4, p. 41) (8). Le seul ligand connu pour activer Met est le facteur de croissance des hépatocytes/facteur diffus (HGF). Met et HGF sont importants dans l angiogenèse, l invasion des cellules tumorales et les métastases. Ils sont une cible thérapeutique potentielle dans le cancer, le diabète et les maladies cardiaques. HGF stimule la prolifération des cellules épithéliales, des hépatocytes, de l épithélium rénal, des mélanocytes et des cellules endothéliales vasculaires, mais c est un mitogène peu actif pour les autres types cellulaires. In vitro, le HGF entraîne la dispersion de colonies soudées de cellules épithéliales en cellules individualisées, qui prennent une morphologie de fibroblastes. Pour les cellules endothéliales, le HGF est anti-apoptotique. Il permet la survie en hypoxie sévère en augmentant l activité de Bcl-2, un inhibiteur de l apoptose normalement diminué en cas de privation d oxygène. Le HGF protège aussi les cellules épithéliales et endothéliales des effets cytotoxiques des agents altérant l ADN. Cette protection, par augmentation de la réparation des cassures dans les brins d ADN induites par les drogues ou les radiations, se fait par l augmentation de l activité de Bcl-XL (un autre inhibiteur de l apoptose). L activité anti-apoptotique du HGF est liée à l activation de la voie de survie de la PI-3 kinase. La combinaison d un agent inhibant l activité du HGF avec des radiations ou un cytotoxique induisant des dommages dans l ADN est particulièrement pertinente. Des études in vitro suggèrent que le HGF agit en synergie avec le VEGF dans la survie et la formation de tubes par les cellules endothéliales. Des études in vivo chez la souris ont montré que la néovascularisation est fortement augmentée par la combinaison du HGF et du VEGF par rapport à chaque facteur seul. Les taux de HGF sont significatifs dans plusieurs cancers humains. Dans les cancers pulmonaires non à petites cellules ou ORL, ils sont même un facteur pronostique négatif en termes de survie. Le HGF est surexprimé dans les cancers prostatiques (12). La voie HGF est fonctionnelle dans les cancers pulmonaires à petites cellules. Dans les gliomes, le HGF agit en synergie avec le bfgf pour induire l angiogenèse. Une boucle autocrine HGF- Met a été mise en évidence dans certains glioblastomes multiformes, et l apparition de cette boucle est corrélée à la progres- 43

8 sion des astrocytomes. Dans une étude mesurant la vascularisation de la moelle osseuse et les taux circulants d agents angiogéniques chez des patients avec des hémopathies malignes, les taux plasmatiques de HGF sont significativement augmentés dans les leucémies aiguës myéloblastiques et lymphoblastiques, les leucémies chroniques myéloïdes, lymphoïdes et myélomonocytaires (LMNC), ainsi que dans les syndromes myélodysplasiques. Les taux plasmatiques de HGF sont les plus importants chez les patients souffrant de LMNC. Les RTK de la famille des éphrines (Eph) Avec au moins 14 membres, la famille des éphrines est la plus importante des familles de RTK. Bien qu initialement considérées comme des récepteurs sans ligand, huit ligands de Eph ont été identifiées, mais, contrairement à la plupart des RTK, les Eph n ont pas de forme soluble fonctionnelle et doivent être attachées à la membrane pour être activées leurs récepteurs (figure 4, p. 41). Les RTK de la famille Eph permettent la migration et la connexion des neurones. Certains membres ont un rôle dans le développement du système vasculaire et dans l angiogenèse. Les récepteurs de EphB1 et EphA2 dirigent la formation du maillage vasculaire en influençant la migration des cellules endothéliales, la morphogenèse capillaire et l angiogenèse. Mais les systèmes de signalisation permettant le couplage de ces récepteurs et l assemblage des cellules ne sont pas clairement définis. Les récepteurs de EphA1 et EphA2 ont été détectés dans la vascularisation de certaines tumeurs et sont exprimés à la fois sur les cellules endothéliales et sur les cellules tumorales dans des modèles de xénogreffes tumorales. Les potentialités thérapeutiques de l inhibition des interactions entre les membres de la famille Eph et leurs ligands n ont pas encore été étudiées expérimentalement. Jouant des rôles similaires à ceux de l angiopoïétine et du récepteur Tie-2 dans la maturation des récepteurs et la stabilisation, les récepteurs Eph et leurs ligands devraient bientôt être reconnus comme dignes d intérêt. Les RTK de la famille erbb Les récepteurs de la famille erbb sont les RTK les mieux caractérisés, bien qu il reste beaucoup à apprendre de leurs fonctions. La signalisation via erbb entraîne la prolifération des cellules tumorales, leur migration et d autres activités importantes pour la croissance des tumeurs et les métastases. Cependant, à la différence des autres RTK dont on a parlé, la famille erbb et ses ligands influencent indirectement l angiogenèse en activant la production par les cellules tumorales de VEGF et d autres stimulateurs de l angiogenèse. Au moins cinq inhibiteurs des récepteurs de la famille erbb sont en développement clinique. Plusieurs revues récentes se focalisent sur les différents aspects de la famille erbb (13). La famille erbb comprend quatre récepteurs, tous actifs dans la stimulation de la prolifération. Les hétérodimères formés de ces quatre membres sont capables de stimuler différents types de cellules en réponse à plusieurs ligands. Les quatre récepteurs erbb partagent une architecture commune, similaire à celle des autres RTK (figure 4, p. 41). Dans l état actuel de nos connaissances, les membres de la famille erbb les plus importants en cancérologie sont erbb1 (EGFR) et erbb2 (HER2). Les ligands de erbb1 comprennent l EGF et le TGF. ErbB2 n a pas de ligand spécifique mais, en se liant aux autres membres de la famille erbb, il peut être activé par tous les ligands connus pour cette famille. ErbB2 est le partenaire de dimérisation privilégié des autres récepteurs. ErbB1 et erbb2 sont surexprimés ou exprimés selon une boucle autocrine dans de nombreux types de cancers. La surexpression de erbb1 a été particulièrement bien étudiée dans les cancers du sein, dont environ 60 % surexpriment le récepteur. Cette surexpression est corrélée au devenir clinique. De même, erbb2 est surexprimé par une amplification génique dans environ 30 % des cancers du sein et de l ovaire, et cette expression est corrélée aussi à l évolution (8). La signalisation via les RTK Tous les RTK sont activés par dimérisation, mais seule la famille erbb et deux récepteurs du PDGF forment des hétérodimères (13). L hétérodimérisation contribue à la diversité de la signalisation, car chaque récepteur active une voie spécifique en aval. L activation des RTK dans les cellules endothéliales peut enclencher une ou plusieurs voies d aval en activant la PI-3 kinase, Raf, STAT, SRC ou PLC-. Les réponses obtenues vont de la prolifération et de la migration à la différenciation et à la modification du métabolisme. Il existe des preuves que les voies activées dans les cellules endothéliales diffèrent de celles activées dans d autres types cellulaires exprimant les mêmes récepteurs (figure 5). Figure 5. Voies de signalisation intracellulaires activées par le lien du VEGF au VEGFR2. VEGF : facteur de croissance vasculaire endothélial ; VEGFR2 : récepteur 2 du facteur de croissance vasculaire endothélial. Activation croisée des voies de signalisation Les RTK ne sont pas seulement activés par leurs propres ligands, mais aussi par des hormones, des neurotransmetteurs et des lymphokines. Une voie bien connue de transactivation des RTK (erbb1, erbb2) est la signalisation via les récepteurs couplés aux protéines G (GPCR), activés par l acide lysophosphatidique (LPA), la thrombine et l endothéline. Le LPA, normalement 44

9 présent dans le sérum à des taux de 2 à 20 M ( mol.l 20 ), induit diverses réponses via les GPCR de la famille des gènes de différenciation endothéliale (Edg). Récemment, une nouvelle voie d expression du VEGF dans les cancers ovariens a été décrite. Le LPA, via le récepteur Edg4, stimule l expression du VEGF. L activation d Edg4 augmente l expression du promoteur du VEGF par des mécanismes différents de ceux qui augmentent l expression du VEGF en condition d hypoxie. Cette voie pourrait être impliquée dans l augmentation de la perméabilité vasculaire qui conduit à la formation d ascite chez les patientes souffrant d un cancer ovarien. INHIBITION DE LA SIGNALISATION PAR LES RTK DANS L ANGIOGENÈSE En principe, les événements moléculaires qui contrôlent l angiogenèse sont des cibles potentielles des drogues anti-angiogéniques. Cependant, le processus est si complexe et implique tellement de facteurs et de voies qu il est préférable d attaquer l angiogenèse au niveau de la cellule endothéliale (tableau I). Plus de quarante agents anti-angiogéniques sont en développement clinique, et environ un tiers d entre eux inhibent la signalisation via le VEGFR. Bien que le bénéfice de ces agents ne soit pas encore prouvé dans les essais cliniques, le VEGFR paraît être une cible pertinente, puisque son expression est fortement associée à l angiogenèse et à l évolution clinique dans divers cancers (14). Les agents en développement qui inhibent directement l expression du VEGFR ou son activation comprennent des inhibiteurs de l activation des tyrosine kinases (SU5416, SU6668, SU011248, ZD6474, PTK787), des anticorps dirigés contre le VEGFR (IMC-1C11), et des oligonucléotides antisens (anti-flt-1 ribozyme). Le semaxanib (SU5416) Études précliniques et de phase I Le semaxanib est un inhibiteur synthétique de l activité VEGF- RTK dérivé de l indolinone. Il a été le premier agent avec ce mécanisme d action à entrer dans des essais cliniques (figure 6). Le semaxanib lie de façon compétitive le site actif du domaine kinase, qui est normalement occupé par une adénine de l ATP, et apparaît comme spécifique du VEGFR. Le traitement par semaxanib de souris portant des xénogreffes de gliome C6 de rat, par exemple, entraîne l inhibition de la croissance tumorale. Les vaisseaux tumoraux visualisés en vidéomicroscopie sont moins perméables et la densité des néovaisseaux est réduite par rapport à ce qui est observé chez les animaux contrôles non traités. Le semaxanib est surtout efficace contre les tumeurs à croissance lente, alors que des résultats variables sont observés avec les tumeurs les plus proliférantes (> mm 3 14 jours après l implantation). Les variations des effets du semaxanib peuvent s expliquer par des besoins différents, en ce qui concerne la néovascularisation, entre les tumeurs à croissance lente et celles à croissance rapide, ou par la production différente de facteurs angiogéniques par ces deux types de tumeurs. Les principales toxicités associées au semaxanib sont généralement faibles à modérées et comprennent des céphalées, des nausées et des vomissements, des réactions au point d injection, des modifications de la voix, et une étude a retrouvé une augmentation des transaminases. Études cliniques Le VEGF est surexprimé dans les cancers gastro-intestinaux primaires et métastatiques, et il est important pour l angiogenèse des cancers coliques et la progression métastatique. Dans une étude clinique, il a été montré que l expression du VEGFR2 était corrélée à la progression tumorale, avec une expression dans 10 % des adénomes (1 sur 10), dans 29 % des tumeurs non métastatiques (6 sur 21) et dans 63 % des tumeurs métastatiques (15 sur 25). Cette différence dans l expression du VEGFR2 entre tumeurs métastatiques et non métastatiques est significative (p = 0,02) (tableau V). L expression du VEGFR est également un facteur Tableau V. Expression du VEGFR2 dans des tumeurs colorectales bénignes et malignes. Tumeur Expression du VEGFR2 (en % n/n) Adénome 10 (1/10) Tumeurs non métastatiques 28,6 (6/21) Tumeurs métastatiques 62,5 (15/24) La différence d expression entre tumeurs métastatiques et non métastatiques est significative (p = 0,02) (5). Figure 6. Structure du semaxanib (SU5416). de mauvais pronostic dans les cancers pulmonaires non à petites cellules (1, 2) et dans les cancers du sein (1, 2). Le semaxanib, qui a montré des effets positifs dans des études pilotes, est actuellement testé en phase II en association avec le 5-FU et l acide folinique en première ligne de traitement de cancers colorectaux métastatiques. Dans les cancers pulmonaires non à petites cellules, des études de phases I et II associant le semaxanib au paclitaxel et au carboplatine montrent des résultats encourageants. Dans les cancers du sein, des études sont en cours associant le semaxanib et la doxorubicine. 45

10 Tableau VI. Activités in vitro du semaxanib. Tests biochimiques de mesure de l activité tyrosine kinase (par mesure de l incorporation de phosphate dans des récepteurs solubles) : inhibition du VEGFR2 (Flk-1/KDR) (Ki = 0,16 mm) ; inhibition du PDGFR (Ki = 0,32 M) ; 60 à 120 fois moins efficace sur FGFR1 (Ki = 19,5 M) ; pas d activité détectable contre EGFR (IC 50 > 100 M). Tests cellulaires de l activité tyrosine kinase : inhibition du VEGFR (IC 50 = 1,04 M) ; 20 fois moins d activité sur PDGFR (IC 50 = 20,3 M). Tests de mitogenèse in vivo sur des cellules de sang de cordon ombilical activées par des facteurs de croissance : inhibition des signaux mitogéniques transmis par le VEGF (IC 50 = 0,06 M) ; pas d effet sur les signaux mitogéniques transmis par le FGF (IC 50 > 50 M). Tableau VII. Propriétés pharmacocinétiques du semaxanib. Métabolisme Distribution Volume de distribution à l état d équilibre Volume de distribution AUC Demi-vie systémique Demi-vie biologique Dose recommandée Cytochrome P450, CYP3A4, CYP1A2 Modèle à 2 compartiments 22 ± 8 l 11,8 l g.h/l pour 110 mg/m 2 La clairance augmente avec des dosages itératifs J1 = environ 70 l/h J25 = 95 l/h Indépendant de la dose pour des surfaces corporelles de 4,4 à 190 mg/m 2 50 ± 16 mn Plus de 72 h (dosages 2 fois par semaine chez l animal) 145 mg/m 2 2 fois par semaine, correspondant à la dose efficace dans les études précliniques Des résultats encourageants ont également été obtenus dans divers types de cancers comme les cancers du rein, les cancers ORL, les mésothéliomes, les mélanomes et les sarcomes de Kaposi. Les propriétés in vitro et de pharmacocinétique du semaxanib sont résumées dans les tableaux VI et VII. Le SU6668 Études précliniques Comme le semaxanib, le SU6668 est un inhibiteur compétitif de l activité RTK du VEGF (compétition avec l ATP) dérivé de l indolinone (figure 7). Le semaxanib et le SU6668 ont une biodisponibilité acceptable per os. Le SU6668 a été développé pour une administration orale. Les deux produits diffèrent dans leur spécificité ; le SU6668 inhibe l activité tyrosine kinase du PDGFR et du FGFR1 aussi bien que celle du VEGFR2 (tableau VIII). Dans le modèle du glioblastome C6, dans lequel la croissance tumorale est suivie dans une chambre sous-cutanée par vidéomicroscopie fluorescente, le traitement par SU6668 (75 mg/kg/j) est associé à une inhibition de la croissance tumorale, à une densité vasculaire réduite et à une diminution de la surface vasculaire tumorale (ces trois paramètres sont significatifs avec un p < 0,01). Figure 7. Structure chimique du SU6668. Effets antitumoraux cytostatiques et cytotoxiques Contre un panel de neuf xénogreffes humaines établies, l administration orale de SU6668 (200 mg/kg/j) entraîne une régression tumorale (3 tumeurs sur 9,) une stabilisation (4 tumeurs sur 9) ou un retard de croissance (2 tumeurs sur 9). Avec des xénogreffes tumorales bien établies (200 à 800 mm 3 ) de la lignée A431 de 46

11 Tableau VIII. Activité in vitro du SU6668. Inhibiteur de l activité tyrosine kinase des : VEGFR2 (Ki = 2,1 µm) ; PDGFR (Ki = 0,008 µm) ; FGFR1 (Ki = 1,2 µm). Sur des tests in vitro de mitogenèse des cellules de sang de cordon ombilical stimulées par facteur de croissance : inhibiteur de la mitogenèse induite par le VEGF (IC 50 = 0,34 µm) ; inhibiteur de la mitogenèse induite par le FGF (IC 50 = 9,6 µm). Inhibiteur in vitro de la prolifération de cellules tumorales (sarcome d Ewing). Inhibiteur de la croissance tumorale : Tumeur Sarcome d Ewing HT-29 PC-3 A431 CHP-134 Colo 205 SF767T NCI-H460 LNCaP B16 MDA-MB-435 SF763T Type tumoral Sarcome humain Côlon humain Prostate humaine Épidermoïde humain Neuroblastome humain Côlon humain Gliome humain Poumon humain (NPC) Prostate humaine Mélanome murin Sein humain Gliome humain Effet Régression Régression Régression Régression Stabilisation Stabilisation Stabilisation Stabilisation Stabilisation Stabilisation Croissance ralentie Croissance ralentie cancer épidermoïde humain, le traitement par SU6668 induit une régression tumorale et une réponse complète chez la majorité des animaux. Chez la plupart des animaux avec une réponse complète au SU6668, les tumeurs ne repoussent pas, même après plus de 100 jours sans traitement. La régression ou la stabilisation avec le SU6668 a aussi été démontrée contre des xénogreffes établies de tumeurs ovariennes, coliques et pulmonaires. La régression des tumeurs épidermoïdes A431 et coliques Colo 205 et l arrêt de la croissance des tumeurs pulmonaires NCI-H460 sont associés à une destruction tumorale complète au niveau histologique. Dans le modèle tumoral A431, le traitement induit l apoptose des microvaisseaux tumoraux dans les 6 heures, couplée à une diminution de la densité des microvaisseaux et à une destruction tumorale extensive dans les 24 premières heures du traitement. Dans un autre modèle (le gliome SF767T), d un traitement prolongé résulte une diminution de la vascularisation et de la prolifération tumorale sans destruction de la tumeur, conduisant à un arrêt de la croissance tumorale. Dans un troisième modèle (gliome SF763T), un retard de croissance tumorale substantiel a été induit avec un traitement prolongé par le SU6668. Dans ce modèle SF763T, le traitement par SU6668 a conduit à la réduction des taux tumoraux de phosphotyrosine associée au PDGFR, indiquant que le SU6668 inhibe l activité du PDGFR. Ces données suggèrent que le SU6668 peut inhiber la croissance tumorale et l angiogenèse en inhibant diverses voies autocrines et paracrines impliquant des cellules vasculaires, endothéliales et stromales. Dans le modèle de métastases hépatiques du cancer du côlon CT-26, l injection intrapéritonéale quotidienne de SU6668 (60 mg/kg) commençant au 4 e jour après l implantation tumorale augmente significativement la survie des souris traitées (p < 0,001). Dans ce modèle, conformément aux données concernant les xénogreffes tumorales sous-cutanées (voir ci-dessus), l examen des tumeurs traitées en immunohistochimie et par des tests de mesure de l apoptose (TUNEL) a permis de montrer que l apoptose des cellules tumorales et endothéliales est augmentée chez les animaux traités par rapport aux animaux contrôles (15). Le SU6668 augmente aussi les effets de la radiothérapie. Étude de phase I Les résultats d un essai de phase I chez 56 patients souffrant de divers cancers avancés ont été présentés récemment. Les patients recevaient une dose orale quotidienne à jeun (30 patients, 100 à mg/m 2 /j) ou au cours d un repas (26 patients, de 200 à mg/m 2 /j). Les résultats de pharmacocinétique et de tolérance de phase I sont résumés dans le tableau IX. La durée médiane de l étude était de 13 semaines. La dose maximale tolérée n a pas été atteinte, il n y avait pas de toxicité sérieuse liée au médicament, et les effets secondaires (parmi lesquels les nausées, les diarrhées, la fatigue et la dyspnée) étaient de mineurs à modérés. Il y a eu une réponse mineure d une durée de 86 semaines chez un patient avec une tumeur desmoïde ; la maladie a été stabilisée chez un patient avec un cancer pulmonaire non à petites cellules pendant 74 semaines et chez un patient avec un sarcome pendant 61 semaines. Les différences dans les paramètres pharmacocinétiques entre le groupe avec prise du traitement à jeun et le groupe avec prise au cours du repas n étaient pas significatives. Des études de phases I et II complémentaires concernant le SU6668 sont en cours. Tableau IX. SU6668 : études de phase I de pharmacocinétique et de tolérance. Pharmacocinétique orale chez 56 patients À jeun Demi-vie terminale Clairance Volume de distribution à l état d équilibre Biodisponibilité 83 ± 59 mn 6,1 ± 3,2 l/h 9 ± 2,7 l 17,4 ± 6,6 % Au cours d un repas 122 ± 73 mn 4 ± 2,2 l/h 9,1 ± 2,4 l 23,2 ± 7,6 % Dose maximale tolérée non atteinte : doses orales à jeun de 100 à mg/m 2 /j ; doses orales au cours d un repas de 200 à mg/m 2 /j. Temps médian de l étude : 13 semaines. Effets secondaires, tous mineurs ou modérés : nausées ; diarrhées ; Le SU fatigue ; dyspnée. Études précliniques Le SU est une petite molécule qui inhibe les activités enzymatiques des tyrosine kinases (figure 8, p. 48). Ainsi, il inhibe le VEGFR1, le PDGFR et c-kit, le récepteur du facteur de croissance des cellules souches (SCF) impliqué dans les hémopathies malignes. À des concentrations plus élevées, il inhibe les fonctions du FGFR1, troisième récepteur tyrosine kinase impliqué dans l angiogenèse. 47

12 Le ZD6474 Étude préclinique et de phase I Le ZD6474 est un inhibiteur des tyrosine kinases dérivé de l anilinoquinazoline, actif par voie orale contre le VEGFR2 et, dans une moindre mesure, contre erbb1 (EGFR), à la fois dans des tests biochimiques et dans des tests de mitogenèse. Il a aussi une certaine activité contre d autres RTK (PDGFR > VEGFR1 > Tie-2 > FGFR1) (figure 9, tableau X). Figure 8. Structure chimique du SU In vitro, le SU inhibe : la réponse mitogénique des cellules endothéliales du sang de cordon ombilical humain stimulées par le VEGF ou le FGF ; la prolifération induite par le PDGF des cellules NIH-3T3 exprimant le PDGFR ; la prolifération induite par le SCF des cellules MO7E de leucémies aiguës myéloblastiques. En revanche, le SU n inhibe pas directement la prolifération des cellules tumorales dans des milieux de culture complets, sauf à utiliser des concentrations trois fois plus importantes que celles requises pour l inhibition de la prolifération induite par les facteurs de croissance. Dans des modèles de xénogreffes tumorales sous-cutanées, de l administration orale de SU résulte une inhibition forte de la croissance tumorale entraînant la régression ou la stabilisation de tumeurs établies de volume important et d origines diverses. L activité antitumorale du SU est associée à une réduction de la densité des microvaisseaux tumoraux dans les tumeurs établies. Le SU inhibe aussi la croissance des métastases. En effet, il empêche la colonisation pulmonaire par des cellules tumorales B16-F1 injectées dans la veine de la queue de souris athymiques. Des études de pharmacocinétique ont été menées chez diverses espèces animales (souris, rats, chiens, singes). Il en ressort une grande distribution tissulaire et une demi-vie modérée chez toutes les espèces. La biodisponibilité est variable selon les espèces. Les concentrations plasmatiques maximales et l exposition plasmatique (AUC) augmentent avec la dose administrée. Des études de toxicologie ont également été menées. La dose orale unique maximale tolérée dans ces quatre espèces est au-delà des doses testées. Il n a pas été noté d anomalie microscopique dans les tissus de rats ou de souris. Des tests de toxicité au long cours (14 jours) ont été réalisés chez le rat et le singe. Il n a pas été observé d effet secondaire à la dose quotidienne de 5 mg/kg dans les deux espèces. À des doses plus élevées (15 mg/kg), on observe des néphropathies tubulaires et des hypoplasies médullaires. À des doses encore plus élevées (45 mg/kg), on observe des hémorragies et des nécroses surrénaliennes chez le rat et un allongement du QT chez le singe. Il n a pas été mis en évidence d effet mutagène. Études de phase I Des études de phase I sont en cours à l institut Gustave-Roussy dans divers types de cancers. Les résultats préliminaires sont très encourageants. Figure 9. Structure chimique du ZD6474. Tableau X. Activités in vitro du ZD6474. Inhibiteur de l activité tyrosine kinase de : VEGFR2 (IC 50 = 0,04 µm) ; EGFR (IC 50 = 0,5 µm) ; PDGFR (IC 50 = 1,1 µm) ; VEGFR1 (IC 50 = 1,6 µm) ; Tie-2 (IC 50 = 2,5 µm) ; FGFR1 (IC 50 = 3,6 µm). Sur des tests in vitro de mitogenèse des cellules de sang de cordon ombilical stimulées par facteur de croissance : inhibiteur de la mitogenèse induite par le VEGF (IC 50 = 0,06 µm) ; inhibiteur de la mitogenèse induite par l EGF (IC 50 = 0,17 µm) ; inhibiteur de la mitogenèse induite par le bfgf (IC 50 = 0,80 µm). Inhibiteur de la croissance tumorale in vitro : Tumeur Calu-6 LoVo PC-3 Type Cancer pulmonaire humain Cancer colique humain Cancer humain de prostate Effet Inhibition de la croissance Inhibition de la croissance Régression L activité antitumorale, dose-dépendante, a été démontrée chez des souris athymiques xénogreffées avec cancers humains du poumon, du côlon, de la prostate, de l ovaire, du sein ou de la vulve, et recevant des doses orales allant de 2,5 à 100 mg/kg/j. Dans le modèle de cancer prostatique PC-3, le traitement par le ZD6474 a induit une régression tumorale d autant plus importante que les tumeurs étaient volumineuses. Contre des xénogreffes établies (0,4 à 0,5 cm 3 ), chez le rat, de cancers pulmonaire (Calu-6) et colorectal (LoVo), il a été observé une inhibition significative de la croissance tumorale après 7 à 28 jours de traitement avec des doses allant de 7,5 à 30 mg/kg/j par rapport aux animaux 48

13 Tableau XI. ZD6474 : études de phase I de pharmacocinétique et de tolérance. Pharmacocinétique orale chez 41 patients, avec des doses de 50 à 500 mg/j : état d équilibre pharmacocinétique après dosage à 15 jours ; demi-vie terminale : 120 h ; AUC T max 50 mg 100 mg 300 mg 50 mg 100 mg 300 mg 3,22 µg.h/m/l 9,31 µg.h/m/l 23,8 µg.h/m/l 0,5 à 24 h 4 à 24 h 7 à 24 h des concentrations placentaires pertinentes pour l inhibition enzymatique in vitro (19 ng/ml) ont été atteintes avec toutes les posologies. Toxicité : dose maximale tolérée non atteinte ; effets secondaires (modifications cutanées telles que rash, érythème) chez 29 % des patients ; pas de toxicité de grades 3-4. contrôles traités par placebo. Des réponses divergentes ont été observées dans divers modèles tumoraux. Ces différences peuvent refléter une dépendance variable au VEGF en tant que facteur de survie pour la vascularisation tumorale. Les résultats d un essai de phase I avec le ZD6474 chez 41 patients sont résumés dans le tableau XI. Aucune toxicité dose-limitante n a été observée. Des modifications cutanées réversibles, dépendantes de la dose et du temps d administration, ont été observées chez 29 % des patients. La demi-vie plasmatique était d environ 120 heures, avec un état d équilibre pharmacocinétique atteint au bout de 15 jours de traitement. La concentration plasmatique nécessaire à l activité biologique du ZD6474 (IC 50 pour une activité in vitro de 0,04 µm ou 19 ng/ml) a été atteinte, avec des doses de 50 mg/kg/j et plus. Aucune réponse antitumorale n a été observée, mais des essais complémentaires sont en cours. Le ZD1839 (Iressa ) Le ZD1839 est un autre inhibiteur des tyrosine kinases dérivé de l anilinoquinazoline. Il est spécifique de l EGFR et agit en bloquant la prolifération tumorale induite par l EGF. Il est maintenant prouvé, au moins chez l animal, que le ZD1839 agit aussi en inhibant l angiogenèse induite par l EGF (16). En revanche, comme attendu, il n a aucun effet sur l angiogenèse induite par le VEGF. Le trastuzumab Le trastuzumab est un anticorps monoclonal murin humanisé dirigé contre erbb2, un récepteur de la famille de l EGFR. La signalisation via erbb2 permet la prolifération des cellules tumorales mammaires. Le trastuzumab est utilisé en thérapie dans les cancers du sein surexprimant erbb2, avec de bons résultats cliniques. Une étude récente vient de montrer que le trastuzumab agit, au moins pour une part, comme un antiangiogénique (17). Figure 10. Structure chimique du PTK787/ZK Tableau XII. Activités in vitro du PTK787/ZK Inhibiteur de l activité tyrosine kinase in vitro de : VEGFR2 (IC 50 = 0,04 µm) ; VEGFR1 (IC 50 = 0,08 µm) ; PDGFR ß (IC 50 = 0,58 µm) ; Flt-4 (IC 50 = 0,66 µm) ; C-kit (IC 50 = 0,73 µm). Sur des tests in vitro de mitogenèse des cellules de sang de cordon ombilical stimulées par facteur de croissance : inhibiteur de la mitogenèse induite par le VEGF (IC 50 = 0,007 µm) ; inhibiteur de la croissance tumorale in vitro : Tumeur Type Effet Ls174t HT-29 A431 PC-3 CWR-22 Cancer colique humain Cancer colique humain Cancer épidermoïde humain Cancer de la prostate humain Cancer de la prostate humain Inhibition de la croissance Inhibition de la croissance Inhibition de la croissance Inhibition de la croissance Inhibition de la croissance Le PTK787/ZK : études précliniques et de phase I Le PTK787/ZK se loge dans la région hydrophobe de la poche de liaison à l ATP des VEGFR et inhibe l activité tyrosine kinase du VEGFR2 (IC 50 = 0,04 µm) et du VEGFR1 (IC 50 = 0,08 µm) (figure 10, tableau XII) (18). C est un agent actif par voie orale (25 à 100 mg/j) avec, in vivo, une activité inhibitrice de la croissance, chez la souris athymique, de xénogreffes de cancers humains du côlon, de la prostate et épidermoïdes (18). Il inhibe aussi la croissance intrapéritonéale de cellules de cancer ovarien humain chez la souris athymique. Dans un modèle murin de métastases de cancer rénal, le PTK787/ZK (50 mg/kg) inhibe la croissance des tumeurs primaires (le ratio de taille des tumeurs chez les animaux traités par rapport aux animaux non traités est de 0,34), réduit le nombre de métastases ganglionnaires (ratio = 0,29) ou pulmonaires (ratio = 0,65), et inhibe la formation de microvaisseaux dans la tumeur primaire et les métastases (18). Les mesures de flux sanguin en IRM sur des mélanomes murins B16 ont montré une réduction de la taille tumorale avec une perméabilité vasculaire diminuée dans les tumeurs des animaux traités. 49

14 Il existe une association synergique entre le PTK787/ZK et la chimiothérapie. Des souris nudes ont été xénogreffées avec une lignée tumorale humaine de cancer du pancréas. Elles ont été traitées par le PTK787/ZK , la gemcitabine ou l association des deux. L inhibition du volume tumoral est de 60 %, 70 % et 81 % pour le PTK787/ZK seul, la gemcitabine seule et l association des deux respectivement. Le PTK787/ZK augmente aussi l effet des radiations ionisantes. Dans un essai de phase I d escalade de dose (300 à mg/j) chez 15 patients (14 avec un cancer colorectal, 1 avec un cancer du sein), il n a pas été observé de toxicité dose-limitante, mais pas de réponse non plus. Les effets secondaires rencontrés ont été des nausées, une asthénie, des vertiges et des vomissements. Le nombre médian de cycles de 28 jours administrés était de 2,6. Le pic plasmatique a été atteint 1,6 heure après la prise orale, et la demi-vie plasmatique était en moyenne de 5,9 heures. Un autre essai de phase I a testé des doses croissantes de PTK787/ ZK (de 500 à mg/j par voie orale) chez 20 patients souffrant d un glioblastome en rechute. Sur les 15 patients évaluables pour la réponse, il y a eu quatre stabilisations de courte durée de la maladie et une réponse partielle de 6 mois. Des IRM montrent une diminution de la perméabilité vasculaire des tumeurs après la prise du médicament. Le ribozyme anti-flt-1 : études précliniques et de phase I Un ribozyme est un petit acide nucléique catalytique capable de cliver l ARNm sur des séquences spécifiques. Le ribozyme anti- Flt-1 est un ribozyme synthétique résistant aux nucléases qui cible l ARNm codant pour le VEGFR1 (figure 11). Dans un modèle de cornée de rat, le ribozyme inhibe l angiogenèse induite par le VEGF. Le ribozyme anti-flt-1 inhibe aussi la croissance d un variant hautement métastatique du carcinome pulmonaire de Lewis ( 3 mg/kg/j) et réduit la formation de métastases pulmonaires ( 10 mg/kg/j) (19). Chez 14 volontaires sains, le ribozyme anti-flt-1 a été bien toléré et sans danger lors de l administration en bolus sous-cutané (20 mg/m 2 ) ou en perfusion intraveineuse de 4 heures (10 ou 30 mg/m 2 ). Dans une étude de phase I/II chez 20 patients avec des tumeurs solides réfractaires, le ribozyme a été administré par voie sous-cutanée quotidienne (10 à 300 mg/m 2 /j pour un minimum de 29 jours). Il n y a pas eu de toxicité systémique ou biologique. Des réactions au point d injection de grade 1 ou 2 ont eu lieu 1 à 2 jours après l injection et se sont résolues dans les 7 jours quelles qu aient été les doses. Sur les 28 patients évaluables, 17 ont vu leur maladie stabilisée pendant 1 à 6 mois et 2 patients ont eu une réponse clinique mineure. Le ribozyme anti-flt-1 a démontré une biodisponibilité satisfaisante et des taux plasmatiques durables avec une administration sous-cutanée quotidienne. Une stabilisation de la maladie chez la majorité des patients et 2 réponses cliniques mineures sont encourageantes et justifient des études de phase II complémentaires avec des maladies spécifiques. Le ribozyme anti-flt-1 a été administré à des patients en association avec du carboplatine (AUC = 6) et du paclitaxel (175 mg/m 2 ). Cette combinaison a été bien tolérée et les résultats cliniques sont attendus. L aplidine L aplidine est un cyclodepsipeptide isolé de l espèce méditerranéenne Aplidium albicans, dont on pense qu elle diminue l expression du VEGFR1 et induit un arrêt du cycle cellulaire en G1 des cellules traitées. Elle a montré une activité encourageante in vitro contre plusieurs tumeurs humaines. L aplidine est en développement de phase I, et des réponses antitumorales ont été rapportées. L inhibition de COX-2 La production de VEGF et d autres facteurs angiogéniques implique une cascade de signaux intermédiaires, de facteurs de transcription et de régulation. Parmi ceux-ci figurent les prostaglandines produites par les cyclo-oxygénases (COX), en parti- Figure 11. Structure chimique de l angiozyme (ribozyme anti-flt-1). (majuscule = ribonucléotides ; minuscule = 2 -o-méthyl-ribonucléotide ; B = 2 déoxyribose abasique inversé ; s = lien phosphorothiolate ; u4 = 2 -C-allyle nucléotide). 50

15 culier l isoforme inductible de la cyclo-oxygénase COX-2 (20). L induction de COX-2 a été rapportée dans de nombreux cancers (côlon, prostate, poumon, sein, pancréas, peau, tête et cou), mais elle n est généralement pas retrouvée dans les tissus normaux desquels sont dérivées ces tumeurs. COX-2 a été détectée dans les cellules tumorales, la vascularisation tumorale et les capillaires adjacents préexistants. Sa présence dans la néovascularisation a été décrite comme un fait caractéristique des cancers épithéliaux. Dans le cancer du côlon, le nombre de cellules tumorales exprimant COX-2 est corrélé au stade tumoral, à la taille tumorale et à la médiane de survie. L exposition de fibroblastes de souris à un inhibiteur spécifique de la COX-2 a réduit la production de VEGF de 95 % (21). Dans le modèle d induction d angiogenèse par le FGF-2 dans la cornée de rat, des réductions dose-dépendantes du nombre et de la longueur des capillaires ont été obtenues avec le célécoxib, un inhibiteur sélectif de la COX-2. L inhibiteur sélectif de la COX-1, le SC-560, n a pas d effet sur la réponse angiogénique, indiquant que l angiogenèse est dépendante de l activité de la COX-2 dans ce modèle. Des études in vivo avec les inhibiteurs sélectifs de la COX-2 ont démontré une activité antitumorale. Le célécoxib oral réduit la croissance des tumeurs pulmonaires de Lewis de 85 % comparativement aux contrôles, et le nombre et la taille des métastases pulmonaires de ces tumeurs ont aussi été réduits. Dans un modèle de cancer colique HT-29, les métastases hépatiques ont subi une réduction allant jusqu à 91 % de façon dose-dépendante chez des animaux traités par le célécoxib. Aucune toxicité associée au traitement n a été rapportée dans ces études. D autres études avec divers inhibiteurs sélectifs de la COX-2 ont montré une inhibition de la croissance de cancers ORL, de la peau et de la vessie. Des transplantations de tumeurs chez des souris déficientes pour la COX-2 (COX-2 / ) ont montré non seulement que la COX-2 est importante pour la production de VEGF, mais aussi que la COX- 2 endogène, produite par exemple par l endothélium vasculaire ou les fibroblastes, contribue de façon substantielle à la croissance de cellules tumorales sauvages transplantées (21). Ensemble, ces données suggèrent que l activité COX-2 est essentielle à l angiogenèse, à la croissance tumorale et aux métastases. Alors que ces résultats suggèrent que les propriétés antitumorales des inhibiteurs de la COX-2 peuvent être attribuées à l inhibition de l angiogenèse via la PGE et la production de VEGF, d autres données montrent un rôle de la COX-2 dans la migration et la survie des cellules endothéliales, la perméabilité vasculaire et la suppression des réponses immunes (20). Tous ces événements contribuent à la progression tumorale et peuvent donc être des cibles thérapeutiques potentielles. Un essai de phase II a étudié le bénéfice de l ajout de célécoxib (400 mg x 2/j) à une chimiothérapie standard par 5-FU, acide folinique et irinotécan en traitement de cancers colorectaux métastatiques ou non résécables. Vingt-trois patients ont été inclus et 18 étaient évaluables pour la réponse. Il y a eu 5 réponses partielles (28 %), 10 stabilisations (56 %) et 3 progressions (17 %). La toxicité était acceptable. Un autre essai de phase II est en cours et étudie le célécoxib en association avec le docétaxel en traitement d une rechute d un cancer pulmonaire non à petites cellules. Anticorps inhibiteurs de l angiogenèse Depuis quelques années, les anticorps monoclonaux ont commencé à concrétiser l espoir qu ils suscitaient depuis longtemps en thérapie anticancéreuse. Ils sont actuellement utilisés en traitement des lymphomes non hodgkiniens réfractaires (22), des leucémies et des cancers du sein métastatiques (23). L IMC-1C11 Anticorps IgG1 dirigé contre le VEGFR2, l IMC-1C11 bloque le lien du ligand au récepteur et inhibe sa phosphorylation. L IMC-1C11 est testé en phase I. Les études de toxicité chez le singe indiquent que l IMC-1C11 serait bien toléré chez les patients. Il a été suggéré qu un anticorps dirigé contre le VEGFR, tel l IMC-1C11, pourrait avoir un avantage thérapeutique par rapport à des anticorps ciblant le ligand soluble, car la surproduction de la cible, dépassant les capacités inhibitrices de l anticorps, semble se produire moins souvent avec le VEGFR qu avec le VEGF. Le bévacizumab Le bévacizumab est un anticorps humanisé qui, à la différence des autres agents discutés dans cette revue, est dirigé contre le VEGF et non contre le VEGFR. Il a montré une inhibition de la croissance tumorale dans des études précliniques. Les résultats d une étude de phase I du bévacizumab chez 25 patients avec un cancer avancé ont récemment été rapportés (24). La toxicité comprend une asthénie légère, des céphalées et des nausées dans les premiers jours suivant la perfusion de l anticorps. Il n y a pas eu de toxicité de grade 3 ou 4 attribuable au traitement, et aucune toxicité dose-limitante n a été atteinte. La pharmacocinétique a montré une distribution extravasculaire limitée et une demi-vie circulante de 21 jours, similaire à celle des autres anticorps monoclonaux humanisés. Il y a eu des épisodes de saignement tumoral (2 sérieux, 2 mineurs), et il a été noté qu une augmentation du risque de thrombose ou d hémorragie pouvait être un élément clinique en lien avec la perte de l intégrité endothéliale dans les microvaisseaux tumoraux. Un essai de phase II chez 35 patientes avec un cancer du sein métastatique en rechute a confirmé la tolérance en monothérapie du bévacizumab, bien qu une patiente ait interrompu le traitement en raison d une hypertension maligne et d un syndrome néphrotique apparus peu de temps après le début du traitement. D autres expérimentations ont montré la possibilité d une hypertension artérielle sérieuse en lien avec le traitement. Parmi 17 patients traités à la dose de 10 mg/kg, il y a eu une réponse complète et une réponse partielle, et la régression de nodules cutanés a été observée chez 2 autres patientes. Le bévacizumab est en développement avancé en combinaison avec des chimiothérapies standard pour des cancers colorectaux, du sein et pulmonaires à petites cellules. Des possibilités de traitement très prolongé avec le bévacizumab ont été montrées. Un essai de phase I/II avait porté sur 52 patients, parmi lesquels 28 ont reçu le bévacizumab pendant plus d un an : 16 avaient un cancer colorectal, 7 un cancer pulmonaire non à petites cellules, 4 un cancer du sein, 1 un cancer de la prostate. Dix-huit ont reçu une chimiothérapie concomitante. Le temps moyen jusqu à pro- 51

16 gression est de 13,7 mois. Deux patients ont eu une réponse complète, 12 une réponse partielle, 13 une stabilisation et 1 une progression de la maladie. La survie médiane n a pas été atteinte : 20 patients sont encore vivants avec un recul de 17 à 40 mois. Il est très intéressant de noter que bon nombre de patients ont arrêté le traitement et ont pu le reprendre avec à nouveau une réponse thérapeutique, certes moins importante. La toxicité à prendre en compte est le risque thromboembolique (5 thromboses veineuses profondes). Immunothérapie cellulaire Une approche originale a récemment été publiée. Elle consiste non pas à utiliser des anticorps, mais à générer des lymphocytes cytotoxiques CD8 + spécifiques du VEGFR. Un vecteur rétroviral permet la transfection de séquences du VEGFR dans des lymphocytes CD8. Ces lymphocytes montrent ensuite une activité cytotoxique spécifique contre les cellules exprimant le VEGFR. In vivo, chez la souris, de tels lymphocytes sont capables d inhiber la croissance tumorale. Cette inhibition est encore plus forte lorsqu on administre conjointement le TNP-470, un autre agent anti-angiogénique (25). Autres molécules en développement La squalamine La squalamine est un stérol naturel anti-angiogénique. Elle est efficace pour traiter des souris xénogreffées par des cellules tumorales ovariennes humaines. Elle augmente les effets du cisplatine. Il est intéressant de noter que, alors que les cellules surexprimant HER-2 sont résistantes au cisplatine, cette résistance est levée en cas d association avec la squalamine. Le CP-547,632 Le CP-547,632 est un inhibiteur de tyrosine kinase du VEGFR2 administrable par voie orale. Il se lie également à l EGFR et au PDGFR β. Un essai de phase I a testé sa prise quotidienne par 24 patients porteurs de diverses tumeurs solides. Les doses allaient de 35 mg/j pendant 14 jours par mois à 160 mg/j quotidiennement en continu. Il n a pas été observé de toxicité doselimitante. Sur 22 patients évaluables pour la réponse, 6 ont stabilisé leur maladie pendant plus de 8 semaines, et un patient l a même stabilisée pendant plus de 6 mois. Les inhibiteurs des protéines tyrosine phosphatases Une fois le VEGFR2 activé, il permet la phosphorylation des protéines de transduction du signal grâce à l intervention de protéines tyrosine phosphatases. Des inhibiteurs de ces protéines tyrosine phosphatases ont été développés. Ils montrent une action antiangiogénique (26). Les oligonucléotides anti-sens Des oligonucléotides anti-sens neutralisant l ARNm codant pour le VEGF ont été développés et montrent un potentiel anti-angiogénique. Un oligonucléotide anti-sens bloquant l angiopoïétine 1 a été testé. Des études in vitro sur des lignées tumorales HeLa ont montré que cet oligonucléotide diminuait considérablement la croissance des tumeurs. L oltipraz L oltipraz est un dithiolethione synthétique qui inhibe l angiogenèse. Des souris athymiques xénogreffées par des cellules d angiosarcome ont été traitées par l oltipraz. Il en résulte une diminution de la masse tumorale de 81 %. Cette réduction est similaire à celle observée avec le semaxanib. Le néovastat Le néovastat est un inhibiteur de l angiogenèse aux multiples fonctions. Il inhibe le VEGFR1 et les métalloprotéinases MMP- 2, 9 et 12. Il a été étudié en phase II chez 144 patients souffrant de diverses tumeurs solides, parmi lesquelles 22 cancers du rein. Le néovastat était administré deux fois par jour par voie orale à la dose de 60 ou 240 ml/j. Les patients du bras 60 ml/j avaient reçu une immunothérapie dans 75 % des cas et ceux du bras 240 ml/j dans 43 % des cas. La survie médiane des patients du groupe 240 ml/j était de 16,3 mois, versus 7,1 mois (p = 0,01) dans le groupe 60 ml/j. Il y a eu deux réponses objectives dans le groupe 240 ml/j. Le taux de survie à 2 ans était de 0 % dans le bras 60 ml/j, contre 36 % dans le bras 240 ml/j. Une étude de phase III est actuellement en cours dans le traitement du cancer du rein. La voie de la Raf-1 kinase Un magnifique travail de thérapie génique a été très récemment publié (27). L intégrine v est préférentiellement exprimée par l endothélium des néovaisseaux et sert donc de cible. Une nanoparticule lipidique a été synthétisée et couplée à un ligand de v. Un gène peut être couplé à cette particule et ainsi délivré spécifiquement aux cellules exprimant l intégrine α v β 3. Le gène choisi ici est une forme mutée de Raf qui inhibe à la fois l angiogenèse induite par le VEGF et celle induite par le bfgf. Des souris ont été xénogreffées par des cellules humaines de mélanome. Celles traitées par la nanoparticule couplée au ligand de l intégrine v et au gène Raf muté ont présenté une régression tumorale très rapide. En 6 jours, 4 souris sur 6 avaient une réponse complète et les 2 autres avaient une réponse partielle supérieure à 95 %, avec une diminution supérieure à 75 % de la densité en microvaisseaux. Cette réponse est spécifiquement liée au gène Raf muté délivré dans les cellules endothéliales exprimant l intégrine v. De la même façon, des souris ont été greffées par des cellules syngéniques murines de tumeurs coliques à haut potentiel métastatique hépatique ou pulmonaire. Le traitement entraîne également une nécrose des métastases. Cet essai de thérapie génique est très important, car les nanoparticules sont beaucoup moins immunogéniques que les vecteurs viraux, ce qui autorise un traitement répété et prolongé. Un inhibiteur spécifique de Raf-1 a été développé : le BAY Dans une étude de phase I, il a été administré par voie orale à doses croissantes (de 50 mg deux fois par semaine à 200 mg deux fois par jour) pendant 28 jours sur 35. Il n y a pas eu d effet secondaire important et la dose limitante toxique n a pas été atteinte. Les résultats cliniques sont en attente. 52

17 PERSPECTIVES Dans les deux dernières décennies, des progrès rapides ont été réalisés dans la compréhension de l angiogenèse, incluant ses voies de signalisation et leur régulation. Avec le séquençage du génome humain, les molécules participant à l angiogenèse sont accessibles à l étude. Les activations croisées entre les différentes voies ou le maintien de leur spécificité de signalisation devraient être mieux compris. Cependant, en dépit de la redondance des médiateurs de l angiogenèse et de ses multiples voies d activation, certains agents, tels les inhibiteurs de tyrosine kinases qui inactivent la signalisation via le VEGF et le VEGFR, permettent de supprimer substantiellement l angiogenèse dans diverses conditions pathologiques. Des études chez l animal montrent que l on peut efficacement associer des inhibiteurs du VEGFR et de l EGFR (28). Beaucoup de nouveaux inhibiteurs de la signalisation par le VEGFR et d autres médicaments antiangiogéniques à ciblage moléculaire sont en cours de développement. Le défi actuel est de déterminer le meilleur emploi de ces nouvelles thérapies en combinaison les unes avec les autres ou avec des agents cytotoxiques conventionnels pour augmenter la survie des patients cancéreux de façon significative. Ce défi implique de nouveaux modèles de développement clinique qui considèrent plutôt la nature cytostatique que la nature cytotoxique des agents anti-angiogéniques, la possibilité de thérapies prolongées avec ces agents et le rationnel pour les combiner avec les autres thérapeutiques cytotoxiques. Des essais cliniques en cours appliquent ces concepts avec l espoir de permettre l utilisation des thérapeutiques anti-angiogéniques en pratique clinique. Les oncologues doivent se préparer à évaluer ces agents en participant à des essais cliniques, et éventuellement à les intégrer dans leur arsenal thérapeutique. R É F É R E N C E S B I B L I O G R A P H I Q U E S 1. Fox SB, Gasparini G, Harris AL. Angiogenesis : pathological, prognostic, and growth-factor pathways and their link to trial design and anticancer drugs. Lancet Oncol 2001 ; 2 (5) : Folkman J. Tumor angiogenesis. In : Bast RC, Kufe DW, Pollock RE, Weichselbaum RR (eds). Cancer Medicine. Hamilton : B.C. Decker Inc (5th ed.) ; Hanahan D, Folkman J. Patterns and emerging mechanisms of the angiogenic switch during tumorigenesis. Cell 1996 ; 86 (3) : Poon RT, Fan ST, Wong J. Clinical implications of circulating angiogenic factors in cancer patients. J Clin Oncol 2001 ; 19 (4) : Melder RJ, Koenig GC, Witwer BP, Safabakhsh N, Munn LL, Jain RK. 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