Association Hépatite virale C et Sarcoïdose

Transcription

1 1

2 Dédicaces 2

3 A mon défunt père que Dieu glorifie son âme, «Dans une prochaine vie, papa, j'aimerais te reprendre comme père.» [Bernard Werber] Que dire quand les mots n arrivent pas à exprimer tout l amour et le respect que je te porte? C est une grande fierté pour moi que de porter ton nom, j espère en être digne. Au grand homme que tu as été, à toutes les valeurs que tu nous as inculquées, tu resteras toujours pour moi l exemple de la réussite tant humaine que professionnelle. Hommage à Mr IDDER LAHCEN FADOUKHAIR. 3

4 A ma très chère mère, Si je devais dédier ce manuscrit ce serait certainement à toi. Ton soutien inconditionnel, ton amour et ton affection m ont suivi tout au long de mon parcours. Tu as inlassablement encouragé toutes mes initiatives, avec beaucoup de patience tendresse et générosité. Merci à la mère exemplaire que tu es, ce doctorat est également l aboutissement de tes efforts. A mon grand frère adoré, Plus qu un frère, tu as été à la fois le père l ami et le conseiller. Tu as toujours cru en moi et je ne t en remercierais jamais assez. J ai travaillé dans le souci de ne jamais te décevoir, car si j en suis là c est tout simplement grâce à toi. Enfin merci pour tous ces paquets de chocolats que tu m as si gentiment offerts pour tenir lors de mes longues périodes de préparations. 4

5 A ma tata chérie, A ma tante, à ma marraine, à la deuxième maman que tu as été. Tu nous as veillés depuis notre tendre enfance avec beaucoup d amour et de tendresse. Ton soutien moral, tes encouragements m ont poussée à embrasser la carrière médicale que tu souhaitais entreprendre et à persévérer dans mes études. Cet humble travail te revient entièrement. A mes sœurs et mes deux petits frères idder et youness, Pour vous, je me passerais de remerciements car vous êtes mes âmes sœurs, une partie de moi et vous le savez. A ma Grand-Mère, Oncles, Tantes et Cousins, Merci pour votre présence, votre amour et confiance. Vos prières m ont guidée jusqu à ce jour, je ne saurais trouver les mots pour exprimer toute ma gratitude. 5

6 A mes deux amis d enfance Rhita et Amine, A tous ceux qui ne croient pas en l Amitié la Vraie, celle qui traverse toutes les épreuves, qui perdure au fil du temps, que les difficultés de la vie rendent plus solide, je dirais que cette Amitié porte un nom le vôtre. A tous mes amis et collègues, Je me réserve le droit de vous remettre à chacun une dédicace manuscrite en guise de mon respect et mes remerciements les plus sincères. 6

7 7

8 Remerciements 8

9 A notre Maître et Président de thèse Mme le professeur H.CHAHED OUAZZANI Professeur de Gastro-Entérologie Vous avoir comme président de jury est pour nous un grand honneur. Votre collaboration ainsi que vos qualités professionnelles ont été précieuses pour la réalisation de ce travail. Nous sommes très reconnaissants pour votre disponibilité et votre spontanéité. Nous tenons également a exprimé tout le respect et l admiration que nous portons au professeur dévoué que vous êtes, toujours à l écoute de ses étudiants et soucieux de sa mission pédagogique. Vous êtes et resterez pour nous l exemple à suivre. 9

10 A notre Maître et Rapporteur de thèse Mme le professeur N.BENZZOUBEIR Professeur agrégé de Gastro-Entérologie Nous vous remercions très chaleureusement d avoir encadré ce travail avec beaucoup de compétence, d enthousiasme et de disponibilité. L attention, la patience et la générosité avec lesquelles vous nous avez guidés, suscitent toute notre admiration. Vos qualités humaines n ont d égales que la passion que vous portez a votre profession. Vos conseils judicieux ont permis de mener à bien ce projet, aussi travailler sous votre aile fût un grand honneur. Que ces quelques lignes soient le témoignage de notre gratitude et notre plus grand respect. 10

11 A notre Maître et Juge de thèse Mme le Professeur L.CHAHED OUAZZANI Professeur de Gastro-Entérologie Vous nous faites l honneur d accepter de siéger parmi notre jury de thèse. Honneur d autant plus grand de voir ce travail jugé par un professeur émérite. Vous nous avez reçus avec amabilité et modestie. Aussi nous tenons particulièrement à vous exprimer notre reconnaissance et nos plus sincères remerciements. 11

12 A notre Maître et Juge de thèse Mr le Professeur A.Aourarh Professeur de Gastro-Entérologie Nous sommes très sensibles à l honneur que vous nous faites en acceptant de siéger parmi les membres de notre jury. Nous vous avons sollicité, et vous nous avez répondu sans hésitation avec beaucoup d amabilité et de modestie. Nous vous prions de trouver ici l expression de notre reconnaissance et considération. 12

13 ABREVIATIONS AAM : Anticorps anti-mitochondriaux ADP : Adénopathies Alb : Albumine ARN : Acide ribonucléique CHL : Cholesterol ECA : Enzyme de conversion de l angiotensine EPP : Electrophorèse des protéines ELISA : Enzyme-Linked ImmunoSorbent Assay ETG : Echotomographie FOGD : Fibroscopie oesogastroduoenale GGT : Gamma-Glutamyl Transferase GOT : Glutamate oxaloacetate transaminase GPT : Glutamate Pyruvate Transaminase PAL : Phosphatase Alcaline HVC : Hépatite virale C IHC : Insuffisance hépatocellulaire IL-12 : Interleukine 12 INF alpha : Interféron alpha INF PEG : Interféron pégylé LKM1 : Liver kidney microsoma N : Normal PBH : Ponction biopsie hépatique P/Ca : Phospho-calcique PCR : Polymerase chain reaction S : Semaines TDM : Tomodensitométrie TNF : Tumor necrosis factor TP : Taux de prothrombine VHC : Virus de l hépatite C 13

14 INTRODUCTION... 1 ETUDE ANALYTIQUE... 3 A-Sarcoïdose Epidémiologie Etiologie Pathogénie Formation du granulome sarcoïdien Cytokines et granulome sarcoïdien Diagnostic positif Manifestations cliniques Paraclinique a- Imagerie b- Biologie c- Tests cutanés d- Diagnostic histolologique Evolution et pronostic Traitements Corticothérapie Alternative thérapeutique B- Hépatite virale C chronique Généralités Le virus de l hépatite C Diagnostic positif Traitement Indications Posologie et durée du traitement Contre-indications Effets secondaires Evolution C- Association sarcoïdose et hépatite virale C chronique

15 ETUDE PRATIQUE A-Matériel et méthode Observation n Observation n B-Résultats Répartition selon l âge et le sexe Fréquence de l association HVC-sarcoïdose Délais d apparition de la sarcoïdose Comparaison des manifestations cliniques de la sarcoïdose Comparaison des manifestations paracliniques Traitement et évolution de l association HVC-sarcoïdose C-Discussion Epidémiologie Incidence et prévalence Age et sexe Etiopathogénie Délai de la survenue de la sarcoïdose après traitement antiviral Manifestations cliniques Fréquence des manifestations clinique Difficultés du diagnostic clinique Les examens complémentaires L imagerie radiologique Biologie Etude histologique Traitements et évolution Le rôle du traitement antiviral dans l évolution de la sarcoïdose Le rôle de la corticothérapie dans l évolution de HVC CONCLUSION RESUME

16 BIBLIOGRAPHIE

17 INTRODUCTION 17

18 La sarcoïdose ou maladie de BESNIER-BOECK-SCHAUMANN est une maladie inflammatoire granulomateuse multisystémique, d étiologie indéterminée, caractérisée par la présence de granulomes giganto-cellulaires sans nécrose caséeuse au sein de certains organes. L immunité à médiation cellulaire, par le biais des cytokines joue un rôle dans la formation de ces granulomes; l interféron alpha est l une de ces cytokines. Notons que l interféron alpha, utilisé pour son action antivirale contre le virus de l hépatite C, possède également des effets immunomodulateurs assez complexes. L association hépatite virale C - sarcoïdose a été décrite dans la littérature, et ne semble pas être fortuite. Cette association soumet un certain nombre de problèmes essentiellement diagnostiques et thérapeutiques. Notre étude se propose de relater deux cas présentant une hépatite virale C chronique associée à une sarcoïdose et d analyser les différents aspects et mécanismes potentiels de cette association avec les difficultés diagnostiques et thérapeutiques qu elle pose, à travers une revue de la littérature. 18

19 ETUDE ANALYTIQUE 19

20 LA SARCOIDOSE 20

21 La sarcoïdose est une affection systémique d étiologie inconnue, caractérisée par la formation de granulomes épithélioïdes giganto-cellulaires dans les organes atteints, suite à une réponse immunitaire exagérée. Elle touche avec prédilection l appareil respiratoire et les voies lymphatiques (80 à 90 % des cas); les autres atteintes viscérales les plus fréquentes sont ganglionnaires superficielles, cutanées et ophtalmologiques, chacune avec une fréquence entre 15 et 25 % [1]. Le diagnostic repose sur un faisceau d arguments cliniques, radiologiques, biologiques et notamment histopathologique. 1. EPIDEMIOLOGIE : La sarcoïdose est une maladie ubiquitaire non exceptionnelle, son incidence est comprise en moyenne entre 15 et 22 par et par an. Plusieurs facteurs épidémiologiques influencent l incidence et le phénotype clinique de la sarcoïdose. Soixante-dix pour cent des cas se déclarent avec une incidence égale entre hommes et femmes de 25 à 40 ans, et près de 30 % débutent autour de la cinquantaine avec une nette prédominance féminine. Au total, le sex-ratio femmes/hommes est compris entre 1,2 et 1,5. L incidence de la sarcoïdose est quatre fois plus forte chez les Afro- Américains que chez les Caucasiens [2]. Il semble que le tabagisme réduise l incidence de la sarcoïdose et non sa sévérité [3]. 21

22 2. ETIOLOGIE : L étiologie de la sarcoïdose demeure inconnue. Cependant la responsabilité de différents agents infectieux a été invoquée (agents mycobactériens, virus HHV8, propionibacterium acnes) mais aucun n a été formellement retenu. Il est probable que la sarcoïdose soit une réaction immuno-pathologique à des agents variés endogènes ou exogènes. L implication de facteurs génétiques est suggérée par l existence de formes familiales de la maladie [2]. 3. PATHOGENIE : La sarcoïdose est la conséquence d une réponse immunitaire incontrôlée à des antigènes non encore identifiés. Cette réponse de type cellulaire met en jeu des monocytes-macrophages et des lymphocytes T activés, formant des granulomes typiques aux sites des lésions [2]. Ces granulomes sont structurés sous forme d un follicule central, riche en cellule épithélioïdes, avec des lymphocytes T regroupés en couronne autour du follicule. Les lymphocytes T CD4+ prédominent au centre de la lésion ; les lymphocytes T CD8+ et les lymphocytes B sont présents en amas à la périphérie. La nécrose est classiquement absente des lésions, toutefois quelques granulomes peuvent être centrés par une petite zone de nécrose de type fibrinoïde. Les polynucléaires neutrophiles et éosinophiles sont particulièrement absents [4]. 22

23 3.1 Formation du granulome sarcoïdien : Initialement, des monocytes-macrophages sont recrutés aux sites de formation des lésions. Après avoir phagocyté la substance étrangère responsable de leur attraction, ils s accumulent, subissent localement un processus de maturation et se transforment en cellules épithélioïdes. Parallèlement, des lymphocytes T infiltrent ces regroupements cellulaires puis s organisent en granulomes. Les interactions entre macrophages/monocytes et lymphocytes sont essentielles dans le processus de formation des granulomes [2]. La substance étrangère responsable du déclenchement de ce processus étant immunogène, des antigènes spécifiques (antigènes infectieux, antigènes organiques inhalés, antigènes du soi modifiés, etc.) sont internalisés par les macrophages aux sites des lésions. Ces antigènes sont dégradés et présentés à la surface des macrophages sous forme d épitopes antigéniques en association avec les molécules de classe II du complexe majeur d histocompatibilité. Leur reconnaissance par les lymphocytes T CD4+ déclenche une réponse immunitaire spécifique. L activation des lymphocytes T qui en résulte joue un rôle central dans la formation des granulomes. Elle stimule leur prolifération locale, leur accumulation par le biais de la production d interleukine 2, et induit la sécrétion de médiateurs responsables du recrutement d autres monocytes aux sites des lésions. 23

24 Une fois activés, les monocytes et les cellules épithélioïdes qui en dérivent libèrent à leur tour des médiateurs qui contribuent pour une large part au développement des granulomes. Les granulomes sarcoïdiens évoluent dans le temps. Ainsi les cellules épithélioïdes migrent en périphérie, dégénèrent et sont éliminées dans les structures avoisinantes [2]. Le granulome sarcoïdien peut perdurer des années, mais généralement involue laissant place à une cicatrice fibreuse [1]. 3.2 Cytokines et granulomes sarcoïdiens : Les lymphocytes sarcoïdiens expriment plusieurs cytokines de type Th1, tels que l interféron gamma, l interleukine 2, le tumor necrosis factor alpha. Ceux-ci sont incriminés dans les réactions d hypersensibilité retardées ou de défense contre les agents pathogènes intracellulaires [4]. 4. DIAGNOSTIC POSITIF : Le diagnostic de sarcoïdose évoqué sur l association de manifestations cliniques, radiologiques et biologiques est confirmé par la mise en évidence d un granulome non caséeux et par l exclusion des autres pathologies susceptibles d être associées à une granulomatose diffuse. 24

25 4.1 Manifestations cliniques : Les signes cliniques diffèrent suivant la localisation de l atteinte : Manifestations mediastino-pulmonaires : Une symptomatologie respiratoire fonctionnelle ou des signes généraux peu évocateurs (fièvre prolongée, perte de poids, toux, douleurs thoraciques, dyspnée) peuvent être retrouvé [5]. Manifestations extra-thoraciques : L atteinte cutanée : peut se manifester sous forme d infiltrations indolores rouges-violacé. On distingue les sarcoïdes (à petits ou gros nodules, en placard, ou sur cicatrice) et le lupus pernio. Elle peut être aussi représentée par un érythème noueux sarcoïdien, généralement inclus dans le syndrome de lofgren (associant fièvre, arthralgies et adénopathies mediastinales bilatérales) [6]. L atteinte oculaire : peut être révélée par un syndrome sec, voir une uvéite antérieur ou postérieur [7]. L atteinte hépatique : est généralement asymptomatique mais parfois des signes cliniques peuvent s observer (douleur abdominale, ictère, hépatomégalie) [8]. Les adénopathies périphériques : retrouvées dans certains cas, sont mobiles et indolores. 25

26 Enfin, du fait du caractère ubiquitaire, d autres localisations sont décrites, dont certaines potentiellement sévères (cœur, rein, système nerveux, osteoarticulaire). 4.2 Paraclinique : a- Imagerie : La radiographie thoracique : définit les quatre stades radiographiques[2], ces anomalies sont retrouvées dans 86 à 92 % des cas de sarcoïdoses mediastino-pulmonaires [3], Le type 0 où le cliché radiologique est normal Le type I où le cliché radiologique montre des adénopathies hilaires bilatérales Le type II où le cliché radiologique montre des adénopathies hilaires et des modifications parenchymateuses diffuses Le type III où le cliché radiologique montre un infiltrat pulmonaire diffus sans adénopathies hilaires Le type IV exprime un stade de fibrose pulmonaire diffuse prédominante. La tomodensitométrie (TDM) thoracique : est surtout utile dans les atteintes pulmonaires évolutives ou sévères. La TDM haute résolution est plus sensible que la radiographie dans la détection des lésions parenchymateuses minimes, des lésions bronchiques et des adénopathies. Les lésions les plus évocatrices sont les micronodules et les adénopathies. 26

27 La scintigraphie au gallium 67 : peut montrer une hyperfixation au niveau des sites d activité de la maladie [1]. En fonction de l organe atteint, d autres examens paracliniques seront demandés (explorations fonctionnelles respiratoires, bronchoscopie avec lavage broncho-alvéolaire..). b- Biologie : Les anomalies biologiques sont corrélées à la diffusion viscérale et à l évolutivité de la sarcoïdose : La concentration sérique de l enzyme de conversion de l angiotensine I est élevée dans 60 % des cas. Une concentration supérieure à deux fois la normale constitue un élément important d appoint au diagnostic [2]. Les anomalies du métabolisme calcique donnent une hypercalcémie dans 5 % des cas et une hypercalciurie dans 40 % des cas. Une hypergammaglobulinémie polyclonale est constatée dans 20 à 80 % des cas. Une cholestase en rapport avec une granulomatose hépatique se voit chez 20 % des patients. La numération formule sanguine peut montrer une lymphopénie CD4+, plus rarement une anémie hémolytique et/ou une thrombopénie auto-immunes [2]. 27

28 c- Les tests cutanés : L intradermo-réaction à la tuberculine est négative dans 80% des cas [1]. Le test de kveim, qui consistait à pratiquer une intradermoréaction à partir d un homogéinisat de ganglion d un sujet atteint de sarcoïdose n est plus pratiquée [8]. d- Diagnostic histologique : La mise en évidence des granulomes épithélioïdes giganto-cellulaires sans nécrose caséeuse est obtenue le plus souvent par biopsie perendoscopique bronchique, biopsie de localisations cliniques superficielles (lésions cutanées, ganglionnaires, nodules conjonctivaux) ou biopsie des glandes salivaires accessoires [2]. 5. EVOLUTION ET PRONOSTIC : L évolution de la sarcoïdose est variable selon le terrain et la sévérité des atteintes. Dans plus de la moitié des cas, la sarcoïdose guérit spontanément sans séquelles en moins de 2 ans. Elle est mortelle dans 0,5 à 5 % des cas, le plus souvent par complications en rapport avec une fibrose pulmonaire (insuffisance respiratoire, cœur pulmonaire ou hémoptysie massive par greffe aspergillaire) et plus rarement par localisation cardiaque ou neurologique centrale [2]. 28

29 6. TRAITEMENTS : Prés de 30 à 70 % des patients ayant une sarcoïdose guérissent spontanément sans séquelles [2]. 6.1 La corticothérapie : La corticothérapie systémique est le traitement de choix de la sarcoïdose. Elle trouve son indication dans les formes pulmonaires stades II et III symptomatiques et stade IV, ainsi que dans les atteintes cardiaque, neurologique, oculaire, rénale et en cas d hypercalcémie maligne [2]. La dose initiale est de l ordre 0,5 à 1 mg/kg/j (équivalent prednisone) sur une durée de 6 à 12 semaines, avec des doses lentement dégressives, par paliers de 3 mois, en fonction de la réponse clinique, radiologique, et biologique. La dose minimale efficace doit être poursuivie sur au moins 12 mois [1,3]. 6.2 Alternatives thérapeutiques : Elles seront proposées en cas de complications et contre-indications de la corticothérapie, lors des situations d échec, rechutes précoces ou de corticodépendance. Les antipaludéens de synthèse : Intérêt en cas d atteinte cutanée et d hypercalcémie. Le méthotrexate : Intérêt en cas de corticorésistance. Les anti-tnf alpha : Réservés aux formes graves. 29

30 L HEPATITE VIRAL C CHRONIQUE 30

31 1. GENERALITES: L infection par le VHC débute par une phase initiale d hépatite aiguë dont la symptomatologie est le plus souvent minime. L issue de cette interaction entre le virus et la réponse immune de l hôte, est double. Elle aboutit soit à l élimination spontanée et définitive du virus avant la 12 e semaine d infection, soit à l installation d une hépatite chronique C définie par la persistance de l ARN du VHC dans le sérum, 6 mois après la date de contamination [9]. On estime que 3 % de la population mondiale a une infection chronique par le virus de l hépatite C (VHC) [10,11]. L'hépatite chronique C est une cause majeure de cirrhose et de cancer primitif du foie (carcinome hépato-cellulaire). 2. LE VIRUS DE L HEPATITE C : L hépatite virale C est causée par un virus hématogène, de transmission essentiellement par voie parentérale. De la famille des Flavovirus, il est en mutation constante, ce qui lui permet de déjouer le système immunitaire du corps humain ; c est pourquoi il n existe pas de vaccins. Il se présente sous au moins 6 formes ou génotypes différents et plus de 90 sous-types. De nombreuses manifestations extra-hépatiques ont été décrites en association avec l'infection par le VHC [12,13]. Certaines sont bien démontrées alors que d'autres pourraient être fortuites. La maladie la plus clairement liée au VHC est la cryoglobulinémie mixte [14,15]. 31

32 D autres lésions (glomérulonéphrite, neuropathie, porphyrie, lymphomes non hodgkinien, thyroïdite auto-immune, lichen plan) ont été répertoriées sans que le lien de cause à effet avec le VHC n'ait été prouvé (tableau 1) [12,13,14]. De même des cas de sarcoïdose suite à une infection par VHC (non traitée) ont été cités [16,17]. Tableau 1 : Atteintes dysimmunitaires au cours de l infection à VHC Atteintes dysimmunitaires Niveau de preuve en faveur de l association Cryoglobulinémie mixte Glomérulonéphrite Porphyrie cutanée tardive + Lymphome de faible malignité + Thyroïdite auto-immune +/- Péri-artérite noueuse +/- Lichen plan +/- Syndrome de Gougerot-sjögren - Aplasie - Erythème noueux - Fibrose pulmonaire idiopathique - 32

33 3. DIAGNOSTIC POSITIF L'hépatite chronique est généralement asymptomatique et son diagnostic est fortuit dans la plupart des cas, parfois à un stade tardif de la maladie. L'élévation des transaminases est souvent modérée et fluctuante au cours du temps et peut même manquer par moment. La recherche des anticorps anti-vhc par le test ELISA est l outil de première intention lors du diagnostic d une infection par le VHC [18]. La recherche de l ARN viral par PCR ne peut être utilisée en première intention en raison de son coût et du temps de manipulation par rapport à la sérologie [18]. L examen histologique, après la ponction biopsie hépatique (PBH), met en évidence des lésions communes aux hépatites virales ou non (un infiltrat inflammatoire à cellules mononuclées, une nécrose hépatocytaire, une fibrose), et des lésions plus spécifique au VHC (stéatose macrovésiculaire, lésions des canaux biliaires, présence de follicule lymphoïde). L étude histologique permet également d évaluer l activité de la maladie, quantifiée par le score METAVIR (tableau 2) [19]. Tableau 2 : Score METAVIR L Activité (A0 à A3) et la Fibrose (F0 à F4) sont quantifiées séparément Activité (nécrose et inflammation) Fibrose Absente A0 F0 Minime A1 F1 Modérée A2 F2 Sévère A3 F3 33

34 4. TRAITEMENT ANTIVIRAL Le traitement antiviral a reposé successivement sur l interféron standard (INF), la bithérapie IFN standard + ribavirine et aujourd hui interféron pégylé (INF PEG) + ribavirine [20]. L interféron pégylé est le résultat de la liaison entre l interféron alpha et le polyéthylène glycol (PEG), qui permet de diminuer sa clairance par les reins, augmenter sa demi-vie et une concentration plus stable du médicament. FN PEG + ribavirine en bithérapie : le traitement de référence Les interférons : sont des cytokines endogènes, produites sous l effet de différents stimuli, notamment les infections virales. Ils possèdent un effet antiviral direct (inhibition de la réplication et de l assemblage des particules du VHC), un effet immunomodulateur (augmentation de l expression des antigènes d histocompatibilité de classe I et stimulation des lymphocytes CD4 et CD8), une action antifibrosante et antiproliférative [9]. L interféron alpha est utilisé comme traitement antiviral dans les hépatites virales C. La ribavirine : est un analogue de la guanosine, qui possède une activité antivirale à large spectre. Elle a en outre une action immunomodulatrice, stimulant la réponse par les lymphocytes TH1 et réduisant la production de cellules TH2 [9]. L administration simultanée des deux molécules a confirmé une activité synergique de la ribavirine avec l interféron [9]. 34

35 4.1 Indications L indication d une thérapie antivirale repose sur des critères biochimiques et virologiques d hépatite chronique (élévation des transaminases sériques et charge virale du VHC positive), mais avant tout sur l importance des lésions histologiques hépatiques évaluées par la PBH. Dans les cas de fibrose minime, correspondant à un score Métavir F0 ou F1, la thérapie antivirale n est pas recommandée, et une surveillance seule peut être envisagée. Lorsque le degré de fibrose s avère plus sévère (F2, F3 ou F4), le traitement doit être débuté. La PBH n est pas indispensable pour débuter le traitement en cas d infection par un virus de génotype 2 ou 3, cryoglobulinémie symptomatique ou lorsque le diagnostic de cirrhose est établi [21]. La décision de traitement fait cependant partie d un processus d évaluation individualisée, basé sur la volonté du patient, son âge, la gravité des lésions hépatiques, la présence de comorbidités et les probabilités de réponse au traitement [9,20]. 4.2 Posologie et durée du traitement : Un des deux schémas suivants est proposé [20]: IFN PEG-2b (1,5 μg/kg/sem) + ribavirine (800 mg/j en dessous de 65 kg, 1000 mg entre 65 et 85 kg et mg au-delà de 85 kg) ; IFN PEG-2a(2) (180 μg/sem) + ribavirine (800 mg/j en dessous de 65 kg, mg entre 65 et 85 kg et 1200 mg au-delà de 85kg). La durée du traitement est fonction du génotype (voir figure 1 et 2 p.23 et 24)[22]. 35

36 4.3 Contre indications Les contre-indications au traitement antiviral sont variées et resumées dans le tableau ci-dessous [23]. Tableau 3 : Contre-indications au traitement antiviral de l hépatite chronique C Interféron Cirrhose décompensée Hépatite auto-immune Dépression sévère non traitée Dysthyroïdie incontrolée Coronaropathie instable Epilepsie non contrôlée Diabète non contrôlé Hypertension non contrôlée Grossesse Interféron + Ribavirine Anémie Hémoglobinopathie Contraception impossible Intolérance à l'anémie Coronaropathie sévère Insuffisance respiratoire Insuffisance rénale sévère, hémodialyse Arthropathie goutteuse 4.4 Effets secondaires Les effets secondaires non sévères de l association interféron-ribavirine sont fréquents et surviennent chez 10 à 50 % de malades. Les effets secondaires sévères, qui conduisent à une diminution voir arrêt du traitement, surviennent chez moins de 10% des malades. Les plus fréquents sont les atteintes des lignées sanguines (anémie hémolytique et neutropénie), les manifestations psychiatriques et les dysthyroïdies (tableau 4) [23]. 36

37 Tableau 4 : Effets secondaires de l INF alpha et de de la ribavirine EFFETS SECONDAIRES NON SEVERES EFFETS SECONDAIRES SEVERES INF alpha Syndrome pseudo-grippal (Céphalées, asthénies, myalgies, arthralgie, fièvre) Manifestations digestives (Anorexie, nausées, vomissements, diarrhée, douleurs abdominales, dyspesie) Manifestations psychiatriques (Angoisse, difficultés de concentration, insomnie, irritabilité) Manifestations respiratoires (Toux, dyspnée d effort, pharyngite, sinusite) Manifestations dermatologiques (Alopécie, prurit, érruption, sécheresse cutanée, inflammation au point d injection) Anomalies biologiques (Diminution de la concentration erythrocytes, des leucocytes, et des plaquettes, augmentation des triglycérides) Atteintes psychiatriques (Dépression, suicide, délire, psychose, rechute de toxicomanie) Atteintes hématologiques (Anémie, leucopenie, thrombopenie) Atteintes neurologiques et musculaires (Epilepsie, neuropathie périphérique, polynyosite) Manifestations d auto-immunité (Dysthyroïdies auto-immunes, polyarthrites rhumatoïdes, lupus, phénomène de Raynaud, sarcoïdose, thrombopenie auto-immune, anémie, hémoletyque auto-immune, diabète Atteintes cardio-vasculaires (Hypertension arterielle, troubles du rythme de la conduction, ischémie coronarienne, cardiomyopathie) Atteintes rénales (Glomérulopathie) Atteintes dermatologiques (Psoriasis) Atteintes ophtalmologiques (Rétinopathie, névrite optique) Atteintes auditives (Perte de l audition) Atteintes pulmonaires (Pneumopathies, interstitielles) Atteintes hépatiques (Hépatite auto-immune, insuffisance rénale) RIBAVIRINE Insomnie Toux Dyspnée d effort Prurit Eruption cutanée Elévation de l uricémie Anémie hémolitique 37

38 4-5 Evolution Avec le traitement actuel associant l interféron pégylé et la ribavirine, environ 50 % des malades ont une réponse virologique prolongée (RVP) correspondant à une éradication virale associée à une normalisation des transaminases, une disparition des signes d activité histologique et une stabilisation, voire une régression progressive de la fibrose. Environ 50 % des malades ne répondent pas au traitement (absence de négativation de la charge virale) ou présentent une rechute après avoir répondu pendant le traitement. Le pourcentage de malades non répondeurs varie selon le génotype : environ 60 % en cas de génotype 1, 40 % en cas de génotype 4, 30 % en cas de génotype 3 et 20 % en cas de génotype 2 [24]. 38

39 Génotipe 2 ou 3 PCR en temps réel à S4 Négative Positive Traitement 24 semaines Traitement 48 semaines Figure 1 : Algorithme pour le traitement des malades infectés par le génotype 2 ou 3 [22] 39

40 Génotype 1 PCR en temps réel à S4 Négative Positive Si charge virale initiale UI/mL et fibrose minime Si charge virale initiale > UI/mL et /ou fibrose sévère PCR en temps réel à S12 Négative Positive Traitement 24 semaines Traitement 48 semaines Traitement 72 semaines Baisse >2 log Baisse <2 log PCR en temps réel à S 24 Négative Traitement 72 semaines Positive Arrêt ou modification du traitement Figure 2 : Algorithme pour le traitement des malades infectés par le génotype 1 40

41 ASSOCIATION SARCOIDOSE ET HEPATITE VIRAL C 41

42 L association sarcoïdose-hépatite virale C demeure exceptionnelle. Une soixantaine de cas a été décrite dans la littérature (annexe 1) [25]. Cependant les questions qui ressortent, sont : Question 1 : Cette association est-elle une pure coïncidence? Question 2 : Le virus de l hépatite C, impliqué dans la survenue de certaines atteintes dysimmunitaires, peut-il être incriminé dans cette association? Le contexte infectieux jouerait-il ainsi un rôle promoteur direct? Question 3 : L INF alpha, de part ses effets immunomodulateurs potentialisés par la ribavirine, peut-il induire ou aggraver une sarcoïdose? Ou simplement révéler une sarcoïdose latente? Question 4 : L autre problème soulevé est celui du diagnostic de la sarcoïdose. En effet, comment ne pas confondre les manifestations initiales de la sarcoïdose avec des effets secondaires du traitement antiviral? Question 5 : Enfin, une fois cette association HVC-sarcoïdose décelée, quelle attitude thérapeutique adopter, sachant que la corticothérapie pourrait aggraver l HVC [26] et que la bithérapie IFN+ribavirine compliquerait la sarcoïdose [27]? Ainsi, nous exposerons deux observations de deux malades colligés au service de médecine B (CHU Ibn Sina, Rabat) présentant une association hépatite virale C et sarcoïdose puis à la lumière d une revue de la littérature nous essaierons de répondre à ces questions. 42

43 ETUDE PRATIQUE 43

44 MATETIEL ET METHODE 44

45 Les deux patients inclus dans notre étude, colligés au service de médecine B au CHU Ibn Sina à Rabat, présentaient une association hépatite virale C chronique-sarcoïdose. Ils ont bénéficié : d un examen clinique minutieux (surtout à la recherche de localisations cutanées, articulaires, ganglionnaires et oculaires de la sarcoïdose); d un examen biologique (ionogramme avec bilan phosphocalcique, bilan hépatique complet, bilan d hémostase, EPP, ECA) et radiologique (Radiographie pulmonaire, ETG abdominale, TDM thoracoabdominale). Les observations de ces deux malades seront détaillées dans cette partie. Pour la revue de la littérature, la méthode a consisté en une recherche sur les écrits en langue française et anglaise à partir de la base de données Medline via Pubmed. Le choix des mots clés utilisés pour la recherche informatique s est fait selon la terminologie MeSH ( Medical SubHeadings). Les mots clés suivants ont été utilisés de façon croisés : hépatite virale C chronique, sarcoïdose, interféron alpha et ribavirine. 45

46 OBSERVATION DU CAS N 1 : Mme E.E âgée de 50 ans, MOTIF D HOSPITALISATION : Sarcoïdose + HVC. ATCDS : La patiente était suivie en privé pour sarcoïdose pulmonaire et splénique depuis 2003, mise sous corticothérapie. HISTOIRE DE LA MALADIE : La malade a été cholécystectomisée en 2005 pour une lithiase vésiculaire. L examen anatomopathologique d une biopsie hépatique réalisée en postopératoire, a révélé une hépatite granulomateuse hautement évocatrice d une sarcoïdose hépatique avec lymphadénite granulomateuse à un score METAVIR A1F2. Le bilan hépatique a montré une cholestase à 2 fois la normale, une cytolyse à 6 fois la normale et la sérologie hépatique virale C était positive. La patiente a été adressée au service de médecine B (CHU Ibn Sina,Rabat) pour une prise en charge en mars EXAMEN CLINIQUE : L examen clinique au cours de son hospitalisation a révélé : une hépatomégalie à surface lisse à bord inférieur mousse avec une flèche hépatique à 14cm et une splénomégalie à 2 travers de doigts. Il n y avait pas d ascite. Le reste de l examen somatique était sans particularité. 46

47 EXAMEN PARACLINIQUE : 1. ETG abdominale : Elle a montré : un foie augmenté de taille, hétérogène et un tronc porte de taille normal ; une splénomégalie et une veine splénique fine ; sans ascite. 2. Fibroscopie œsogastroduodénale : normale. 3. Radiographie pulmonaire : La radiographie pulmonaire a objectivé un syndrome interstitiel bilatéral sans élargissement médiastinal. 4. Biologie : Le bilan hépatique a retrouvé : Une cholestase à deux fois la normale. Une cytolyse à six fois la normale. PCR du VHC positive. Génotype du VHC : 2. Virémie du VHC à 5,5 log soit UI/ml. Pas de signes d insuffisance hépatocellulaire. Le dosage de l enzyme de conversion de l angiotensine était à 96 UECA (N :68). Le bilan phosphocalcique était normal. Le dosage des AAM, antilkm1 était négatif. 47

48 TRAITEMENT : La patiente a été mise sous traitement antiviral par IFN PEG 2a à 180 µg/sem associé à la ribavirine 800mg/jr pendant 24 semaines. EVOLUTION : 1. De l HVC La PCR du VHC est restée positive à la fin du traitement antiviral. Le bilan hépatique est resté perturbé (graphique1 p.33). En mai 2008, l ETG abdominale a montré : un foie hétérogène et une rétraction du lobe gauche du foie avec des contours bosselés, un tronc porte de calibre normal ; une splénomégalie homogène ; pas d ascite. 2. De la sarcoïdose En mai 2006, la patiente a développé une atteinte oculaire sarcoïdienne et des complications à la corticothérapie sous forme d insuffisance surrénalienne lente et un diabète insulinodépendant. Elle a été mise sous insulinothérapie et médrol. 48

49 UI/L Association Hépatite virale C et Sarcoïdose Graphique 1 : Evolution de la cytolyse et de cholestase pendant et après le traitement (cas n 1) GPT GOT GGT PAL 50 0 mars sem 24 sem 36 sem 48 sem Durée (sem) Avant le traitement Après le traitement 49

50 OBSERVATION DU CAS N 2 Mme R.M âgée de 54 ans, MOTIF D HOSPITALISATION : Suspicion de sarcoïdose. ATCDS : La patiente a été : -Appendicectomisée en Opérée pour fibrome utérin en HISTOIRE DE LA MALADIE : La patiente était porteuse d une hépatite virale chronique C de génotype 1b découverte de façon fortuite lors d un bilan systématique réalisé en Janvier Le bilan initial objectivait une charge virale à 7,2 log, une cytolyse à 2 fois la normale. L ETG abdominale montrait un foie hétérogène de taille normale, le tronc porte de calibre normal, sans splénomégalie ni ascite. L étude histologique de la PBH a révélé un score Métavir A2F3. Un traitement par IFN PEG 2b à 100 µg/sem associé à la ribavirine 800mg/jour était initié en Juin A S23 du traitement antiviral la malade accusait des éruptions maculopapuleuses prurigineuses au niveau des jambes, avant bras, et visage : en sus orbitaire droit et versant cutané de la lèvre supérieure (Figure 3 et 4 p.). Ce qui a motivé son hospitalisation au service de médecine B (CHU Ibn Sina, Rabat). 50

51 EXAMEN CLINIQUE : L examen dermatologique a révélé des lésions maculo-papuleuses érythémateuses au niveau des membres inférieurs (Figure 3 p.38), ainsi que des macules pigmentées en sus orbitaire droite (Figure 4 p.39) et au niveau du versant cutané de la lèvre supérieur. L examen des aires ganglionnaires a retrouvé des adénopathies lenticulaires latéro-cervicales. Le reste de l examen clinique était normale : l examen du foie et de la rate était normal, il n y avait ni ascite ni signes d insuffisance hépatocellulaire ou d hypertension portale. EXAMENS PARACLINIQUES : 1. Biopsie des lésions cutanées et étude histologique: On a réalisé une biopsie cutanée des lésions du membre inferieur et l étude histologique a conclu une dermite granulomateuse sans nécrose caséeuse pouvant évoquer une sarcoïdose. Le diagnostic d une sarcoïdose cutanée a été posé, un bilan d extension a été demandé à la recherche d autres localisations. 2. Radiographie Pulmonaire: La radiographie pulmonaire a montré un élargissement médiastinale (Figure 5 p.40). 51

52 3. TDM thoraco-abdominale: Elle a retrouvé : un foie d hépathopathie chronique avec des signes d hypertension portale; des ADP sus claviculaires bilatérales dans la loge de barety (Figure 6 p.41), axillaires et latéro-aortiques. 4. Bronchoscopie et biopsies bronchiques : La bronchoscopie était normale et l étude histologique des biopsies bronchiques n a pas révélé de granulomes sarcoïdiens. 5. Lavage broncho-alvéolaire avec étude cytologique du liquide : L étude cytologique a mis en évidence un liquide inflammatoire sans cellules suspectes, typage CD4/CD8 : 2,44 (élevé). 6. ETG abdominale : L ETG abdominale montrait un foie hétérogène de taille normale, le tronc porte de calibre normal sans splénomégalie ni ascite. 7. Biologie : Enzyme de conversion d angiotensine: 96 UECA (N : 68). Le dosage de la calcémie et la phosphorémie était normale. 52

53 DIAGNOSTIC : Le diagnostic de sarcoïdose chez notre malade a reposé sur les arguments suivants : signes cutanés, signes radiologiques, l élévation du rapport CD4 /CD8, de l enzyme de conversion de l angiotensine et la présence de granulomes épithélioïdes et giganto-cellulaires sans nécrose caséeuse. EVOLUTION : 1. De la sarcoïdose Après arrêt du traitement antiviral, l évolution des lésions cutanées était favorable spontanément avec un recul de deux ans. Cependant l atteinte pulmonaire a persisté et l ETG abdominale de contrôle réalisée en juillet 2008 a mis en évidence des ADP caelio-mésenterique para-aorto-cave confirmées par l angioscanner abdominal (figure 7 p.42). 2. De l HVC Le contrôle virologique montrait une absence de réponse virologique à S24, ce qui a conduit à l arrêt du traitement antiviral. Le bilan biologique réalisé en juillet 2008 a objectivé des signes d insuffisance hépatocellulaire (baisse du TP, albumine, CHL et facteur V), une hypergammaglobulinemie à 27g/l et une cytolyse à 5 fois la normale. L ETG abdominale et la TDM de contrôle en novembre 2008 ont montré un foie dysmorphique hétérogène, une rate augmentée de volume, le tronc porte de calibre normal, des ADP profondes et une ascite de moyenne abondance (figure 8 p.43). La FOGD n a pas retrouvé de varices œsophagiennes. 53

54 Figure 3 : Eruption maculo-papuleuse au niveau de la jambe. 54

55 Figure 4 : Macule pigmentée sus orbitaire. 55

56 Figure 5 : Élargissement médiastinale à la radiographie pulmonaire. 56

57 Figure 6 : Adénopathies au niveau de la loge de Barety. 57

58 Figure 7 : ADP coelio-mésenterique et para-latéro-aortique 58

59 Figure 8 : Foie dysmorphique et splénomégalie 59

60 RESULTATS 60

61 Depuis 1998 jusqu en 2008, 230 malades ont été traités pour une hépatite virale C au service de médecine B (CHU Ibn Sina, Rabat). Sur ces 230 malades seulement deux ont présentés une association hépatite virale C- sarcoïdose. Nous avons fait ci-dessous une étude comparative de ces deux malades. 1. REPARTITION SELON L AGE ET LE SEXE Tableau 5 : Répartition selon l âge et le sexe. CAS N 1 CAS N 2 SEXE F F AGE (ans) FREQUENCE DE L ASSOCIATION HVC-SARCOÏDOSE : Sur 230 malades traités pour l HVC durant les 10 dernières années seulement deux ont présenté une association HVC-sarcoidose. La fréquence de cette association est donc de 0,8 %. 3. DELAI D APPARITION DE LA SARCOÏDOSE : Pour le 1 er cas la patiente était déjà suivie pour sarcoïdose en privé. Le 2 ème cas a développé les premiers signes cliniques de la sarcoïdose à S23 du début du traitement par interféron pégylé. 61

62 4. COMPARAISON DES MANIFESTATIONS CLINIQUES DE LA SARCOÏDOSE : Tableau 6 : Comparaison des signes cliniques de la sarcoïdose. CAS N 1 CAS N 2 Manifestations mediastinopulmonaires + + Manifestation extra-thoracique Cutanés - +* Oculaire +* - Hépatique + - Splénique + +* ADP périphérique - + ADP profonde - +* *Manifestations apparues après le traitement antiviral par la bithérapie (IFN+ribavirine). 5. COMPARAISON DES MANIFESTATIONS PARACLINIQUES : Le tableau suivant compare les principales anomalies radiologiques et biologiques décelées chez nos deux patientes. 62

63 Tableau 7 : Comparaison des signes paracliniques Cas n 1 Cas n 2 Rx pulmonaire Syndrome interstitiel Elargissement médiastinal Bilatéral TDM thoracique _ ADP médiastinales ETG abdominale Foie hétérogène Foie hétérogène de volume (taille normale) Bilan biologique Cholestase 2N 2N Cytolyse 6N 5N Génotype 2 1 Signes IHC - - Virémie (log) 5,5 7,2 P/Ca N N ECA élevée+ élevée 6. TRAITEMENTS ET EVOLUTION DE L ASSOCIATION HVC-SARCOÏDOSE : Cas n 1 : La patiente était sous corticothérapie pour sa sarcoïdose, puis instauration du traitement antiviral IFN PEG 2a et ribavirine. L évolution est marquée par l aggravation de la sarcoïdose et non réponse virologique au traitement antiviral. Cas n 2 : La patiente a reçu un traitement antiviral (INF PEG 2b + Ribavirine). Les lésions cutanées de la sarcoïdose ont disparu après l arrêt du traitement antiviral. Cependant d autres lésions de la sarcoïdose sont apparues notamment des ADP profondes. Sur le plan hépatique, une insuffisance hépatocellulaire s est développée. 63

64 DISCUSSION 64

65 L association sarcoïdose-hépatite virale C chronique demeure rare. En 1987, Abdi et al. décrivaient le premier cas de sarcoïdose observée chez une patiente traitée par IFN alpha pour un carcinome rénal [28]. Depuis, plus de 60 cas de sarcoïdose suite au traitement antiviral, ont été rapportés dans la littérature [29] (annexe 1). Tout au long de notre discussion on fera référence à ces cas, en plus de nos deux observations sus-exposées. 1. EPIDEMIOLOGIE : 1.1 Incidence et prévalence : Dans une étude de cohorte portant sur 60 malades porteurs du VHC et traités par INF alpha, Hoffman et al. décrivent une incidence de 5% de la sarcoïdose suite au traitement antiviral [30]. Goldberg et al. ont constaté une incidence de 0,37% de la sarcoïdose chez 667 patients traités pour HVC par IFN alpha [25].D autres auteurs tels que Ramos-Casals et al. [31] et Leclerc et al. [32] ont signalé une prévalence de 0,2% de la sarcoïdose dans une étude sur prés de 2000 malades. On peut donc supposer que la prévalence de la sarcoïdose avoisine 1 à 2 cas pour 1000 patients porteurs du VHC et sous traitement antiviral. Dans notre formation (Médecine B, CHU Ibn Sina) sur 230 malades traités pour HVC durant ces 10 dernières années seulement 1 malade a présenté une sarcoïdose suite au traitement par la bithérapie antiviral (cas n 2). 65

66 Nombres de cas Association Hépatite virale C et Sarcoïdose 2.2 Age et sexe : Parmi les 60 cas décrit dans la littérature, 41% sont des hommes contre 59% de femmes. On note donc une légère prédominance féminine comparable à celle observée chez les malades atteints de sarcoïdose dans sa forme classique (graphique 2) [29]. Cependant l âge de survenue de la sarcoïdose chez ces cas semble supérieur à celui auquel débute la sarcoïdose habituellement (50 ans contre ans pour les sarcoïdoses spontanées). Chez nos deux patientes l âge moyen de survenue de la sarcoïdose est de 52 ans. Graphique 2 : Répartition en fonction de l âge et du sexe (annexe 1) [29] [20-30] [31-40] [41-50] [51-60] [61-70] >70 Tranches d'âge Femmes Hommes 66

67 2. ETIOPATHOGENIE : Rôle de l IFN alpha dans cette association La sarcoïdose est une affection systémique d étiologie indéterminée. L altération du système immunitaire en particulier des lymphocytes T helper CD4+ jouerait un rôle majeur. Nous avons vu que l interféron alpha est une cytokine qui peut induire ou aggraver certaines pathologies auto-immunes (lupus, polyarthrite rhumatoïde,thyroïdite, anémie hémolytique) (tableau 4 p.21). Il régule entre autres la réponse immunitaire des lymphocytes T helper CD4+ [33], lymphocytes qui sont prédominants au centre des granulomes épithélioïdes de la sarcoïdose. L interféron alpha augmente l expression du récepteur à l IL-12 à la surface des lymphocytes T helper. Or l IL-12 sécrétée en grande quantité par les macrophages alvéolaires sarcoïdiens est un puissant inducteur d interféron gamma dont le rôle est majeur dans la constitution de la réponse granulomateuse elle-même [34]. Schattner A. a observé qu In vitro, l IFN alpha est capable d activer les lymphocytes T et d entraîner la libération d IL2 [35]. Il est donc possible de penser que l IFN alpha soit capable de générer ou réactiver une sarcoïdose [27], en provoquant une réaction immunitaire médiée par les lymphocytes T CD4+ exacerbé dans cette maladie [36]. L interféron alpha pourrait alors induire, révéler ou aggraver une sarcoïdose chez certains malades prédisposés [37]. L apparition d une sarcoïdose chez un malade traité par interféron pour une leucémie myéloïde appuie cette hypothèse [38]. 67

68 Dans la même perspective Vital Durand et al. ont démontré aussi qu une réaction granulomateuse pouvait être déclenchée par un agent chimique, un traitement ou un corps étranger : le béryllium, l interféron-alpha, la BCGthérapie et l allopurinol ont été les agents les plus fréquemment cités [39]. Rôle de la Ribavirine Aussi, même si aucun cas de sarcoïdose n a été rapporté en association avec la ribavirine seule il faut préciser que ce produit, peu utilisé en monothérapie, possède un rôle immunmodulateur propre et potentialise l activité antivirale de l INF [40,41]. Ainsi Obled et al. [36] ont supposé que l apparition d une sarcoïdose chez leur patient suite à l adjonction de la ribavirine, évoque un rôle notable de celle-ci, vu qu il avait reçu à deux reprises de l INF seul sans complication. Rôle du VHC Cependant si le rôle de l IFN alpha est très vraisemblable, il n est peutêtre pas le seul responsable. En effet, même s ils sont rares, des cas de sarcoïdose ont été rapportés chez des patients VHC positifs non traités, ce qui peut supposer un rôle propre du VHC [41,42,43]. Or, nous avons décrit précédemment que le VHC, pouvait être impliqué dans l apparition de certaines atteintes dysimmunitaires. En somme, il est donc difficile d expliquer avec précision les mécanismes physiopathologiques impliqués dans la survenue de ces cas de sarcoïdose. L hypothèse d un dérèglement immunitaire avec réaction inflammatoire chronique provoqué par l infection par le VHC et exacerbé par IFN alpha est la plus vraisemblable [36]. On peut penser que l infection par le VHC provoque une stimulation antigénique permettant à l IFN alpha de faire développer la maladie chez des patients génétiquement prédisposés [36]. 68

69 3. DELAI DE SURVENUE DE LA SARCOÏDOSE A LA SUITE DU TRAITEMENT ANTIVIRAL : Le délai de survenue de la sarcoïdose, à la suite d un traitement antiviral, est variable. Cette granulomatose se développe un mois après le début du traitement et jusqu à 6mois après son arrêt. Cet événement indésirable survient dans de nombreux cas lors d un deuxième voir d un troisième traitement par interféron [45]. Chez notre seconde patiente la sarcoïdose s est installée à S23 après le début du traitement antiviral, l autre malade étant déjà connue porteuse d une sarcoïdose avant la mise en place de la bithérapie antivirale. 4. MANIFESTATIONS CLINIQUES : 4.1 Fréquence des manifestations cliniques Pulmonaire : La moitié des patients qui ont développé la sarcoïdose après traitement antiviral, présente des signes respiratoires (toux sèche, dyspnée, douleur thoracique). 70 % de ces cas ont une atteinte pulmonaire révélée au cours du bilan d extension de la maladie, contre 90 % dans les sarcoïdoses classiques [34]. Certains écrits ont évoqués la toxicité de l IFN au niveau pulmonaire [46]. Notre seconde patiente était asymptomatique sur le plan respiratoire, les adénopathies mediastinales étaient découvertes au cours du bilan d extension de la sarcoïdose ; tandis que la première malade portait une atteinte pulmonaire comme fréquemment retrouvée dans les formes classique de la sarcoïdose. 69

70 La peau : est le deuxième organe le plus souvent touché lors de la sarcoïdose post-ifn ; elle est atteinte chez 60 % des patients contre 25 % dans les sarcoïdoses spontanées [36]. Il s agit dans l ensemble de lésions infiltrées, indolores, non prurigineuses, le plus souvent sans modifications épidermiques. Bien que les localisations faciales (pourtour du nez et paupières) soient évocatrices, il faut souligner le caractère ubiquitaire de la distribution de ces lésions. Souvent, ces lésions cutanées régressent spontanément à l arrêt du traitement, comme ce fut le cas pour notre 2 ème malade. Autres manifestations : L atteinte ganglionnaire concerne 20 % des malades [36], également retrouvée chez nos deux patientes. Les autres localisations sont rares et comprennent des atteintes cardiaques, oculaires et générales [45] (graphique 3). 70

71 AEG Poumons Peau Articulations Cœur Yeux S.nerveux Parotides Foie ADP périph. Association Hépatite virale C et Sarcoïdose Graphique 3 : Comparaison des présentations cliniques de la sarcoïdose [29] 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% Sarcoïdose induite par traitement antiviral Données génèrales sur la sarcoïdose sur l'american Thoracic Society [43] 71

72 4.2 Difficultés du diagnostic clinique : Le diagnostic clinique de la sarcoïdose suite au traitement par l interféron alpha reste délicat. En effet, les manifestations initiales de la sarcoïdose comme l asthénie, l anorexie, la perte du poids peuvent être confondues avec des effets secondaires du traitement antiviral et conduire par erreur à une réduction des doses administrées et donc retarder le diagnostic [47]. De plus, les lésions cutanées sont souvent attachées à la toxidermie due à la ribavirine d où l intérêt de réaliser une biopsie cutanée en cas de signes inhabituels [45]. Il faut savoir rester vigilant devant la survenue d effets secondaires pulmonaires ou cutanés aspécifiques pouvant évoquer la survenue d une sarcoïdose comme pour notre 2 ème cas, et ne pas hésiter à réaliser les investigations nécessaires afin de diagnostiquer plus précocement cette affection. 5. LES EXAMENS COMPLEMENTAIRES : 5.1 L imagerie radiologique La radiographie pulmonaire standard et TDM thoracique sont les examens les plus rapportés chez les cas cités dans la littérature. Sur les quelques cas où les stades radiologiques sont indiqués, il n est pas répertorié de cas de fibrose pulmonaire et les stades radiologique II et III de la sarcoïdose sont les plus retrouvés [29]. 72

73 Le premier cas présentait un stade III et le 2eme un stade I sur la radiographie pulmonaire. Ainsi devant une symptomatologie respiratoire chez les patients traités pour HVC, il est important de faire un bilan radiologique et ne pas simplement rattacher ces signes à des effets secondaires du traitement antiviral. 5.2 Biologie Le dosage de l ECA apparaît comme un outil intéressant pour le suivi des patients VHC + et sous traitement antiviral car sa valeur est augmentée dans la majorité des cas rapportés dans la littérature. Cette valeur varie de 1,1 [48] à 4 fois la normale [49]. Le dosage de l ECA était également élevé chez nos deux malades. 5.3 Etude histologique : Les biopsies cutanées et bronchiques sont les plus fréquemment réalisées objectivant la présence de granulomes sarcoïdiens. L examen dermatologique doit donc être minutieux (vu l accessibilité pour les biopsies), à la recherche de lésions nouvellement apparues mais aussi les lésions anciennes remaniées (cicatrices, tatouages) [50], chez les malades HVC+ traités par la bithérapie antivirale. 73

74 6. TRAITEMENTS ET EVOLUTION : 6.1 Le rôle du traitement antiviral dans l évolution de la sarcoïdose La majorité des cas (prés de 80%) connaissent une rémission complète ou partielle de la sarcoïdose après arrêt du traitement antiviral [31,35,50]. Notre 2 ème cas a connu une évolution favorable des lésions cutanées après arrêt du traitement antiviral, mais a accusé l apparition d autres lésions tardivement. Par contre des cas de résolution de la sarcoïdose, malgré la poursuite de l interféron, ont été signalés [29,52]. Dans la sarcoïdose classique, la guérison survient spontanément dans 50 % des cas, et en moyenne 70 à 80 % des patients seront guéris sur 2 ans. Cela suggère une évolution et un pronostic comparable entre les formes «primitives» et celles survenant sous IFN [36]. En résumé, la régression spontanée de la sarcoïdose est fréquente (graphique 4) mais inconstante, après l arrêt du traitement antiviral. De ce fait, si cette granulomatose est diagnostiquée, la décision de continuer ou d arrêter la bithérapie antivirale doit être discutée au cas par cas, en fonction de la sévérité respective de l HVC et de la sarcoïdose. 74

75 Nombre de cas Association Hépatite virale C et Sarcoïdose Graphique 4: Evolution de la sarcoïdose [29] Non communiqué Rémission Amélioration Stabilisation Rechute Avec traitement corticoïde(oral, local et associé) Sans traitement 75

76 6. 2 Le rôle de la corticothérapie dans l évolution de HVC La difficulté de la prise en charge thérapeutique est représentée par le risque d une poussée de l HVC avec réascension de l ARN viral après l arrêt du traitement antiviral préconisé en cas de sarcoïdose. Certaines études ont démontré que les corticoïdes pouvaient majorer la virémie (ARN VHC) et que leur arrêt permettaient de retrouver les valeurs antérieurs de la virémie [53,54,55,56]. A l inverse, Thiele et al. ont établi une réponse favorable sous corticothérapie, lors d affections auto-immunes chez des patients atteints d HVC [57]. En effet d autres auteurs attestent aussi que l association corticoïdes-ifn n a pas entrainé de conséquences néfastes (ni sur le foie, ni sur la charge virale) chez des cas de cryoglobulinémies associés à l HVC [58]. Egalement Obled et al. ont retenu que la corticothérapie ne semble pas produire de risque supplémentaire de résurgence de l HVC lorsqu une réponse virologique durable est obtenue [36]. Dans notre 1er cas, la patiente sous corticothérapie, a connu une aggravation de sa maladie et une non réponse virologique, suite au traitement antiviral associé à une corticothérapie. Enfin, il semble donc difficile d établir une implication de la corticothérapie sur le devenir de l HVC. Une surveillance rapprochée du bilan hépatique est recommandée lorsque la sévérité de la sarcoïdose nécessite une corticothérapie. Néanmoins la prudence dans l utilisation des corticoïdes est de rigueur, pour éviter aussi leurs effets secondaires à long terme, comme ce fut le cas chez notre première malade. 76

77 CONCLUSION 77

78 L association HVC-sarcoïdose n est pas exceptionnelle, surtout chez les malades sous traitement antiviral. Il s avère difficile d expliquer avec précision les mécanismes physiopathologiques impliqués dans la survenue de ces cas de sarcoïdose. L hypothèse d un dérèglement immunitaire avec réaction inflammatoire chronique provoqué par l infection par le VHC, et exacerbé par INF alpha est la plus vraisemblable. Le diagnostic de ces sarcoïdoses reste épineux, du fait des manifestations initiales aspécifiques de la sarcoïdose souvent confondues avec les effets secondaires du traitement antiviral. Ainsi, en cas d apparition de signes généraux, de symptômes respiratoires, d adénopathies ou de signes cutanés atypiques, il ne faut pas hésiter à réaliser les investigations nécessaires afin de diagnostiquer plus précocement cette affection. L évolution de cette association sarcoïdose-hvc varie suivant les malades et les traitements mis en place. La régression spontanée de la sarcoïdose est fréquente mais inconstante après l arrêt du traitement antiviral. Donc la décision d interrompre ou de poursuivre celui-ci doit être discuté au cas par cas, en fonction de la sévérité respective de l hépatite C et de la sarcoïdose. Cependant, le recours à une corticothérapie générale sera réservé aux patients présentant une symptomatologie sévère de la sarcoïdose. Enfin la difficulté demeure de faire la différence entre une sarcoïdose induite ou latente simplement révélée par le traitement antiviral. 78

79 RESUME 79

80 Résumé L apparition d une sarcoïdose chez les malades traités par interféron alpha (éventuellement associé à la ribavirine) pour une hépatite C n est pas exceptionnelle. Cependant les manifestations initiales aspécifiques de la sarcoïdose peuvent être confondues avec les effets indésirables du traitement antiviral, et par conséquent retarde le diagnostic de la sarcoïdose. C est pour cela qu il faut rester vigilent devant la survenue de signes respiratoires ou cutanés aspécifiques et ne pas hésiter à réaliser les investigations nécessaires pour un diagnostic précoce de la maladie. Une fois l association sarcoïdose-hvc est présente ; la prise en charge thérapeutique reste délicate. La décision d arrêter ou de poursuivre le traitement antiviral doit être adoptée au cas par cas. En effet si la symptomatologie de la sarcoïdose est peu sévère, le simple arrêt du traitement antiviral semble suffisant, mais sous surveillance armée. Aussi le recours à une corticothérapie générale sera réservé aux patients présentant des atteintes sévères de la sarcoïdose sous couvert da l arrêt systématique du traitement antiviral et d un suivi du bilan hépatique. 80

81 ABSTRACT Sarcoidosis is a granulomatous disorder of unknown etiology, and is characterized by widespread non caseating granulomas in many organs. Granulomas in sarcoidosis have an abundance of CD4+ T lymphocytes and mononuclear phagocytes, which are thought to be a result of cytokine stimulation and immunologic dysregulation. Interferon, used for hepatitis C treatement, has also potent immune stimulating activities especially on T helper (Th1) immune response, which is also involved in the pathogenesis of sarcoidosis. One side effect of the immunomodulatory effect of interferon is the possible triggering or exacerbation of systemic or cutaneous sarcoidosis. The association between the development of sarcoidosis and IFN therapy is being increasingly recognised. The hypothesis of an immunizing disorder with chronic inflammatory reaction provoked by the infection by the HCV, and aggravated by IFN alpha is the most likely. We reports here two cases: the first one developed a sarcoïdosis six months after treatment by INF PEG and ribavirin, the second one had preexisting sarcoidosis who were aggravated after an infection by the HCV treated by INF PEG and ribavirin. Beside, the clinical presentation of IFN-induced sarcoidosis (IIS) is insidious and can be confused with common constitutional side effects of these drugs. That s why clinicians should suspect IIS in all symptomatic patients with current or recent exposure to IFN therapy. As mentioned earlier, the initial symptoms of IIS are usually vague and non-specific and can be 81

82 mistaken for the frequent IFN constitutional side effects. Criteria to diagnose IIS should follow that of naturally occurring sarcoidosis. In general, if IIS is diagnosed, the decision to continue or not IFN therapy should be based on balancing benefits of the therapy against the severity of symptoms. The vast majority of patients with IIS achieve a complete or partial resolution after discontinuation of treatment. However, more complicated cases are observed, especially in HCV patients with preexisting sarcoidosis treated by steroids and/or with previous antiviral treatment. Clinicians should be aware of the possibility that sarcoidosis may initially manifest or be reactivated during or shortly after treatment with antiviral therapy in patients with chronic HCV infection. 82

83 CD4 83

84 BIBLIOGRAPHIE 84

85 [1] VALEYRE D. Sarcoidosis. Rev Prat 2002 ; 52(13) : [2] VALEYRE D, NUNES H, DUPERRON F, SOLER P, KAMBOUCHNER M, BRAUNER M. Sarcoïdose. EMC (Elsevier SAS, Paris), Pneumologie 2005, D-10. [3] NEWMAN LS, ROSE CS, BRESNITZ EA, ROSSMAN MD, BARNARD J, FREDERICK M, ET AL. A case control etiologic study of sarcoidosis. Environmental and occupational risk factors. Am J Respir Crit Care Med 2004 ; 170 : [4] SOLER P. Pathogeny-etiology of sarcoidosis. Ann Med Interne 2001 ; 152(1) : [5] LENAYV ET COLL. Sarcoïdose pulmonaire. Rev pneumo : Clin 1995, 51 : [6] BENCHIKHI H ET COLL. Manifestations cutanées de la sarcoïdose. Tunisie Med, dec 1994 vol 72N 12 :

86 [7] MANFORT GAURAUD M ET COLL. Sarcoïdose oculaire. Ann Med Paris 1994 ; 4, 6 : [8] DENAVEY K, GOODMAN ZD. Hepatic sarcoidosis. Clinicopathologic features in 100 patients. Am J Surg Pathol 1993 ;17 : [9] C. FOURNIER, C. SOUVIGNET, P. MERLE, P. MIAILHES, P. LACK, C. TREPO. Traitement de l hépatite C. EMC (Elsevier Masson SAS, Paris), Hépatologie 2008, B-50. [10] ALTER MJ. Epidemiology of hepatitis C in the West. Semin liver Dis 1995 ;15:5-14. [11] EASL INTERNATIONAL CONSENSUS CONFERENCE ON HEPATITIS C. Consensus Statement. J Hepatol 1999; 30: [12] MARCELLIN P, BENHAMOU JP. Autoimmune disorders associated with hepatitis C. In Progress in Liver Diseases (Volume XIII). Edited by JL Boyer, RK Ockner. WB Saunders Company 1995 :

87 [13] KOFF RS, DIENSTAG JL. Extrahepatic manifestations of hepatitis C and the association with alcohol liver disease. Seminar Liver Dis 1995 ; 15 : [14] PAWLOTSKY JM, BEN HAYIA M, ANDRE C, VOISIN MC, INTRATOR L, ROUDOT-THORAVAL F, DHUMEAUX D. Immunological disorders in C virus chronic active hepatitis: a prospective case-control study. Hepatology : [15] LUNEL F, MUSSET L, FRANJEUL L, CACOUB P, MANNS M, PERRIN M, GRIPPON P, HOANG C, PIETTE JC, HURAUX JM, OPOLON M. Cryoglobulinemia in chronic liver diseases : role of hepatitis C virus and liver damage. Gastroenterology 1994 ; 106 : [16] BONNET F, DUBUC J, MORLAT P, DELBREL X, DOUTRE MS, DE WITTE S,BERNARD N, LACOSTE D, LONGY-BOURSIER M, BEYLOT J. Sarcoidosisand comorbidity: retrospective study of 32 cases. Rev Med Interne 2001; 22: [17] OZARAS R, TAHAN V, MERT A, URAZ S, KANAT M, TABAK F, AVSAR E, OZBAY G, CELIKEL CA, TOZUN N, SENTURK H. The prevalence of hepatic granulomas in chronic hepatitis C. J Clin Gastroenterol 2004 ; 38 :

88 [18] PAYAN C, RAIMBERT A, FOUCHARD-HUBERT I, KOUYOUMDJIAN S, LUNEL-FABIANIF. Analyse quantitative des anticorps dirigés contre le virus de l hépatite C (VHC) : application au diagnostic d infection chronique par le VHC. Ann Biol Clin, mai-juin 2003, vol.61, n 3. [19] BEDOSSA P, POYNARD T. An algorithm for the grading of activity in chronic hepatitis C. The Metavir Cooperative Group. Hepatology 1996 ; 24 : [20] CONFERENCE DE CONSENSUS. Traitement de l hépatite C. Février 2002, Maison de la Chimie-Paris. [21] ESCURET V, ZOULIM F. Treatment of hepatitis C. Rev Prat 2005 ; 55(6) : [22] DENIS OUZAN. Comment obtenir une efficacité maximale du traitement actuel de l hépatite chronique virale C? Gastroenterol Clin Biol 2007;31: [23] GOURNAY J, RICHOU C. Traitement de l hépatite chronique C : effets secondaires, tolérance et qualité de vie. Gastroenterol Clin Biol 2002 ; 26 : B60-B75. 88

89 [24] MARCELLIN P,BOURLIERE M, PAWLOTSKY JM, OUZAN D. Malades atteints d hépatite chronique C non répondeurs : définitions de la non-réponse et stratégies thérapeutiques. Gastroenterol Clin Biol 2007;31:4S13-4S19. [25] GOLDBERG H, FIEDLER D, WEBB A, JAGIRDAR J, HOYUMPA A, PETERS J. Sarcoidosis after treatment with interferon-α: A case series and review of the literature. Respiratory Medicine 2006, Vol 100, 11 : [26] EVESQUE M, PFLUMIO F, FORSTER A, ANDRES M, PERRIN A-E. Survenue d une sarcoïdose sous traitement d une hépatite chronique C. Rev Méd Interne juin 2008 ; vol 29, N S. [27] LI SD, YONG S, SRINIVAS D, VAN THIEL DH. Reactivation of sarcoidosis during interferon therapy. J Gastroenterol 2002 ; 37 : [28] ABDI EA, NGUYEN GK, LUDWING RN. Pulmonary sarcoïdosis following interferon therapy for advanced renal cell carcinoma. Cancer 1987; 59: [29] ALAZEMI S, CAMPOS MA. Interferon-induced sarcoïdosis. Int J Clin Pract 2006 ; 60 :

90 [30] HOFFMAN RM, JUNG MC, MOTZ R, ET AL. Sarcoidosis associated with interferon-alpha therapy for chronic hepatitis C. J Hepatol 1998 ; 28 : [31] RAMOS-CASALS M, MANA J, NARDI N, BRITO-ZERON P, XAUBET A, Sanchez-Tapias JM, et al. Sarcoidosis in patients with chronic hepatitis C virus infection : analysis of 68 cases. Medicine (Baltimore) 2005 ; 84 : [32] LECLERC S, MYERS RP, MOUSALLI J, HERSON S, POYNARD T, BENVISTE O. Sarcoidosis and interferon therapy : a report of five cases and review of the literature. Eur J Intern Med 2003 ; 14 : [33] FIREMAN EM, TOPILSKY MR. Sarcoidosis: an organized pattern of reaction from immunology to therapy. Immunol Today 1994; 15: [34] BENALI S, BOUSTIERE C, CASTELLANI P, CESARI C, JULLIEN M, LECOMTE L, LEBARS O, LAMBOT G, LOYER R, MASSEBOEUF A, PERRIER H, OULES V, BOURLIERE M. Sarcoïdose chez deux malades traités par interféron pégylé pour une hépatite chronique C. Gastroenterol Clin Biol 2006 ; 30 :

91 [35] SCHATTNER A. Interferons and autoimmunity. Am J Med Sci 1988 ; 295 : [36] OBLED S, DU THANH A, RAFFANEL C, DANDURAND M, SOTTO A, MEUNIER L, POUDEROUX PH. Fièvre, éruption et adenopathies, puis pancréatite aiguë chez un malade traité pour une hépatite C. Hépato-gastro, mars avril 2007 ; vol 14, n 2. [37] TERAGAWA H, HONDO T, TAKAHASHI K, WATANABE H, OTHE H, HATTORI N ET AL. Sarcoidosis after interferon therapy for chronic active hepatitis C. Intern Med 1996 ; 35 : [38] PIETROPAOLI A, MODRAK J, UTELL M. Interferon-Therapy Associated With the Development of Sarcoidosis. American College of Chest Physicians 1990 ;116: [39] VITAL DURAND D, DURIEU I, ROUSSET H. Granulomatoses d origine médicamanteuse ou toxique. Rev Méd Int, janvier 2008 ; vol 29, Issu 1. [40] Tam RC, Pai B, Bard J, Lim C, Averett DR, Phan UT, Milovanovic T. Ribavirin polarizes human T cell responses towards a Type 1 cytokine profile. J Hepatol 1999; 30:

92 [41] HULTGREN C, MILICH DR, WEILAND O, SALLBERG M. The antiviral compound ribavirin modulates the T helper (Th) 1/Th2 subset balance in hepatitis B and C virus-specific immune responses. J Gen Virol 1998; 79:(Pt 10) [42] TSIMPOUKAS F, GORITSAS C, PAPADOPOULOS N, TRIGIDOU R, FERTI A. Sarcoidosis in untreated chronic hepatitis C virus infection. Scand J Gastroenterol 2004 ; 39 : [43] BELGODERE X, VIRABEN R, GORGUET B, ALLAOUCHICHE B, LIEUTAUD O,MAESTRACCI D. Guess what! Cutaneous sarcoidosis, Sjogren syndrome and autoimmune thyroiditis associated with hepatitis C virus infection. Eur J Dermatol 1999 ; 9 : [44] BONNET F, MORLAT P, DUBUC J, DE WITTE S, BONAREK M, BERNARD N, LACOSTE D, BEYLOT J. Sarcoidosis-associated hepatitis C virus. infection. Dig Dis Sci 2002; 47 : [45] TLEMSANI H, ERRABIH I, SALIHOUN M, LAHMRI M, BENZZOUBEIR N, OUZZANI L, KRAMI H, OUAZZANI H. Sarcoïdose au cours d u traitement par interféron pégylé alpha 2a pour une hépatite chronique C. RMMAD Vol 4 / septembre

93 [46] MIDTURI J, SIERRA-HOFFMAN M, HURLEY M, WINN R, BEISSNER R, CARPENTER J. Spectrum of Pulmonary Toxicity Associated with the Use of Interferon Therapy for Hepatitis C: Case Report and Review of the Literature. Clinical Infectious Diseases 2004; 39: [47] JAMES G. RAVENEL, H. PAGE MCADAMS, JOHN F. PLANKEEL, KELLY J. BUTNOR AND THOMAS A. SPORN. Sarcoidosis Induced by Interferon Therapy. AJR 2001; 177: [48] SAVOYE G, GORIA O, HERVE S, RIACHI G, NOBLESSE I, BASTIEN L, COURVILLE P, LEREBOURS E. Probable cutaneous sarcoidosis associated with combined ribavirin and interferon-alpha therapy for chronic hepatitis C. Gastroenterol Clin Biol 2000 ; 24 : 679. [49] LEVEQUE L, DE BOULARD A, BIELEFELD P, SGRO C, HILLON P, GABREAU T, CHAMPIGNEULLE P, MAKKI H, BESANCENOT JF. Sarcoidosis during the treatment of hepatitis C by interferon-alpha and ribavirin: two cases. Rev Med Int 2001 ; 22 : [50] TOULEMONDE.A, QUEREUX.G, DRENO.B. Granulome sarcoidosique sur tatouage induit par l inteféron alpha. Ann Dermatol Venereol 2004 ; 131 :

94 [51] CELIK G, SEN E, ULGER AF, KUMBASAR OO, BOZKAYA H, ALPER D, KARAYALCIN S. Sarcoidosis caused by interferon therapy. Respirology 2005; 10: [52] LUERS C, SUDHOP T, SPENGLER U, BERTHOLD HK. Improvement of sarcoidosis under therapy with interferon-alpha 2b for chronic hepatitis B virus infection. J Hepatol 1999 ; 30 : 347. [53] FONG TL, VALINLUCK B, GOVINDARAJAN S, CHARBONEAU F, ADKINS RH, REDEKER AG. Short-term prednisone therapy affects aminotransferase activity and hepatitis C virus RNA levels in chronic hepatitis C. Gastroenterologie 1994 ; 107, (1) : [54] MARGRIN S, CRAXI A, FABIANO C, SIMONETTI RG, FIORENTINO G, MARINO L, DIQUATTRO O, DIMARCO V, LOIACONO O, VOLPES R, ET AL. Hepatisis C viremia in chronic liver disease : relationship to interferonalpha or corticosteroid treatment. Hepatology 1994 ; 19(2) : [55] MAGY N, CRIBIER B, SCHMITT C, ELLERO B, JAECK D, BOUDJEMA K, WOLF P, LABOURET N, DOFFOEL M, KIRN A, STOLL KELLER F. Effect of corticosteroids on HVC infection. Int J Immunopharmacol 1999 ; 21(4) :

95 [56] GRUBER A, LUNDBERG LG, BJORKHOLM M. Reactivation of chronic hepatitis C after withdrawal of immunosuppressive therapy. J Intern Med 1993; 234: [57] THIELE DL, DUCHARME L, CUNNINGHAM MR, MIMMS LT, CUTHBERT JA, LEE WM, COMBES B. Steroid therapy of chronic hepatisis : characteristics associated with response in anti-hepatisis C virus- positive and -negative patients. Am J Gastroenterol 1996 ; 91(2) : [58] DAMMACO F, SANSONNO D, HAN JH, SHYAMALA V, CORNACCHIULO V, IACOBELLI AR, LAULETTA G, RIZZI R. Natural interferon-alpha versus its combination with 6- methylprednisolone in the therapy of type II mixed cryoglobulinemia : a long term, randomized, controlled study. Blood 1994 ; 84(10) :

96 Annexe 1 : Case Reports of Sarcoidosis or Sarcoid-like Reactions With Interferon Therapy [29] Reference Age/sex Organs affected Diagnostic Duration Resolution IFN Drugs method of IFN of indication administered* (organ therapy sarcoidosis biopsied) Abdi et al. 57/female Lung RCC IFN-β vinblastine 36 R, B (lung) No Christian et al. 45/female N/A CML IFN 32 N/A Yes Liozon et al. N/A Skin CML IFN 48 C, B (skin) Yes Blum et al. 40/male N/A HCV IFN 2 N/A Yes Ohhata et al. 57/female Lung, skin HCV IFN 8 C, R, B (skin) Yes Bobbio- Pallavicini et al. 50/female N/A MM IFN-β 20 N/A Yes Teragawa et al. 62/female Lung, heart HCV IFN 16 C, R, B (lung) Yes Nakajima et al. 67/male Lung, parotid HCV IFN 20 C, R, B (lung) Yes 66/male Lung, LN, spleen Lymphoma IFN 56 C, R, B (LN) Yes Otte et al. 72/female Lung/skin/LN/liver HCV IFN 12 C, B (skin, lung and Yes liver) 62/male Skin Lymphoma IFN 36 C, B (skin) Yes 41/male Lung HCV IFN ribavirin 16 C, R, B (lung) Yes Hoffman et al. C, R, B 39/male Lung/skin HCV IFN 20 (skin) Yes 54/male Lung HCV IFN ribavirin 12 C, R Yes Kikawada et al. 31/male Lung/skin CML IFN C, R, B 64 hydroxyurea (skin) Yes Mehta et al. 57/female Skin MS IFN-β 8 C, B (skin) Yes Pietropaoli et al. 50/female Lung/LN/skin CML IFN 48 C, R, B (skin) Yes 96

97 Yavorkovsky et al. 48/female Skin CML IFN 40 C, B (skin) Yes Eberlein-Konig et al. 60/female Skin HCV IFN 16 C, B (skin) Yes Pohl et al 41/female Lung HCV IFN ribavirin 16 C, R, B (lung) Yes Fiorani et al. 49/female Lung/skin/BM CML IFN 140 C, R, B (Skin and Yes BM) Savoye et al. 52/female Skin HCV IFN ribavirin 48 C, B (skin) Yes Cacoub et al. 62/female Lung/eye/skin/he C, R, B HCV IFN 8 art (skin) Yes Vander et al. 39/female Lung/skin HCV IFN ribavirin 48 C, R, B (lung and LN) Yes Miwa et al. 56/female Lung/CNS HCV IFN N/A C, R Yes C, R, B 46/male Lung/LN HCV IFN ribavirin 20 Leveque et al. (lung) Yes 55/female Skin HCV IFN ribavirin 16 C, B (skin) Yes Ravenel et al. 42//female Lung HCV IFN ribavirin 96 C, R, B (lung) Yes Goday et al N/A Lung/skin HCV IFN ribavirin 24 C, R, B (skin) Yes 45/male Lung/skin HCV IFN ribavirin 44 C, R, B (skin) Yes Neglia et al. 50/female Skin HCV IFN 12 N/A N/A Krehmeier et al. 42/male Lung HCV IFN 40 C, R, B (lung) N/A 44/female Skin HCV IFN ribavirin 12 C, B (skin) Yes Cogrel et al. C, R, B 30/female Lung/skin HCV IFN ribavirin 12 (skin) Yes C, R, B 50/female Lung/LN HCV IFN ribavirin 36 Perez-Alvarez et (lung) Yes al. C, R, B 38/male Skin/LN HCV IFN ribavirin 24 (skin) Yes 97

98 Li et al. 46/male Skin/LN HCV IFN 60 C, B (LN) Yes Husa et al. 64/male LN HBV IFN 28 R, B (LN) Yes C, R, B 54/female Lung/skin HCV IFN ribavirin 16 Wendling et al. (skin) Yes 50/male Skin HCV IFN ribavirin 12 C, B (skin) Yes Noguchi et al. 26/male Lung HCV IFN 4 C, R, B (lung) Yes C, B (skin 49/male Skin/liver HCV IFN ribavirin 16 Gitlin et al. and liver) Yes 52/male Skin HCV IFN ribavirin 20 C, B (skin) Yes Nawras et al. 42/female Lung/skin/LN HCV IFN 4 C, R, B (LN and skin) Yes Tahan et al ] 36/female Lung/skin HCV IFN ribavirin 10 C, R, B (lung) Yes 55/female LN/liver/parotid HCV IFN ribavirin N/A B (liver) No Luchi et al. 56/female Lung/LN/skin/liver HCV IFN ribavirin 16 C, B (LN) Yes 55/female Lung/skin HCV IFN ribavirin 36 C, R, B (skin) Yes 50/female Lung/skin HCV IFN ribavirin 48 C, R, B (skin) Yes Leclerc et al. 44/male Lung HCV IFN 24 R, B (lung) N/A 58/male Lung HCV IFN ribavirin N/A C, R Yes 60/male Lung/skin HCV IFN ribavirin 44 C, R, B (skin) Yes C, R, B 51/female Lung HCV IFN ribavirin 20 Rubinowitz et al. (lung) Yes 54/male Lung/skin HCV IFN 24 C, R, B (LN) Yes Massaguer et al.?/female LN MM IFN N/A R, B (LN) Yes Michavila et al. 48/male Lung HCV IFN ribavirin 48 C, R, B (lung) Yes Papaioannides et al. 52/female Lung/LN HCV IFN ribavirin 30 C, R, B (LN) Yes Rogers et al. 47/female Skin HCV IFN ribavirin 40 C, B (skin) Yes 98

99 Toulemonde et al. 54/female Skin/lung Melanoma IFN 60 C, B (skin) Yes Menon et al. Hypercalcaemia/l 43/male ung HCV IFN ribavirin 168 C, R Yes Werchniak et al. 51/male Skin/lung HCV IFN ribavirin 48 C, B (skin) Yes Marzouk et al. [ C, R, B 49/female Lung HCV IFN ribavirin 12 (lung) Yes 53/female Lung/skin HCV IFN 24 C, R, B (skin) Yes 63/male Lung HCV IFN ribavirin 96 C, R, B (lung) Yes Current case 42/male Lung/skin/LN/sali vary G HCV IFN ribavirin 44 C, R Yes 99