Pharmacologie de la Thrombose Anticoagulants Antiagrégants plaquettaires

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1 Pharmacologie de la Thrombose Anticoagulants Antiagrégants plaquettaires Vincent RICHARD, Maître de conférences des Universités - Praticien Hospitalier Service de Pharmacologie

2 Cibles des anticoagulants Fibrinogène (soluble) Fibrine (insoluble) AVK Inhib.Xa Inhib. thrombine IXa Xa VIIa- facteur tissulaire Thrombine (IIa) - - Héparines - - Antithrombine III Les classiques Les nouveaux

3 Héparines Substances naturelles (polysaccharides) Intestin de porc (moitié chinois), poumon de bœuf taille variable Héparines standard (non fractionnées, HNF) Héparines de bas poids moléculaire (HBPM) mécanisme d action principal: cofacteurs de l antithrombine III (=> activation) Différences HNF/HBPM HNF HBPM

4 Cibles des héparines Fibrinogène (soluble) Fibrine (insoluble) Xa Thrombine (IIa) - - Héparines standard HBPM + Antithrombine III HBPM HNF

5 Pharmacologie des héparines Effet anticoagulant immédiat Inactive per os (i.v., s.c.) Héparines standard voie i.v. : 1/2 vie 2h (=> perfusion) voie s.c. : 1/2 vie 6-12 h (2-3 injections/jour) HBPM meilleure biodisponibilité en sous-cutané (90 vs. 30%) ½ vie plus d action plus longue (1(2) injections/jour) Daltéparine (Fragmine ), nadroparine (Fraxiparine ), tinzaparine (Innohep ), enoxaparine (Lovenox ), Antidote : Protamine

6 Indications Prévention (en chirurgie) et traitement de la maladie Thromboembolique veineuse Traitement de l embolie pulmonaire, des thromboses veineuses profondes Pathologies coronariennes Syndromes coronariens aigus (Angor instable, Infarctus du myocarde) Fibrillation auriculaire (emboligène) Interventions intracoronaires: Angioplastie, Endoprothèses, etc. Adjuvant des circulations extracorporelles (dialyse, )! Durée courte (relais AVK)

7 Héparines: effets indésirables, contre-indications Effets indésirables troubles de la coagulation, risque hémorragique augmenté (sujet âgé) => surveillance : Temps de Céphaline Activée (TCA) pour HNF - activité Xa pour HBPM thrombopénie (TIH) A rechercher systématiquement => numération plaquettaire type I: modérée - type II (immuno-allergique) sévère voire mortelle plus faible avec HBPM (mais ne dispense pas du suivi biologique) CI, Interactions Médicamenteuses Voir EI + insuffisance rénale sévère (HBPM) Association déconseillée avec AINS (en particulier sujet âgé)

8 Les Antivitamines K (AVK) Inhibent la synthèse hépatique (dépendante de la vitamine K) de facteurs de coagulation : II (prothrombine), VII, IX et X Administration : voie orale Délai d action 2-4 jours (relais précoce avec héparines), Durée d effet heures Deux familles: coumariniques et diones Warfarine (Coumadine ), Acénocoumarol (Sintrom ) Fluindione (Previscan ) Particularités notables Index thérapeutique étroit +++ Très forte fixation aux protéines plasmatiques (>95%) Très forte variabilité inter-individuelle de réponse Elimination hépatique

9 Pharmacologie des AVK Indications EI Utilisation en relais de l héparine (maintien jusqu à l obtention d un effet mesurable des AVK) Maladies thrombo-emboliques veineuses cardiopathies: Fibrillation auriculaire, valvulopathies, prothèses valvulaires manifestations hémorragiques (correction par vitamine K) favorisées par l existence de lésions + IM Précautions d emploi Posologie individuelle Surveillance de la coagulation mesure du temps de Quick exprimé en INR international normalised ratio : normal = 1 ; après AVK : 2-3), mais pas trop fréquente (minimum 2-4 semaines) répéter en cas d interaction médicamenteuse possible Insuffisance hépatique

10 Interactions médicamenteuses Digestif : flore intestinale synthétise la Vit K -> antibiotiques augmentent l'effet Aliments riches en Vit K (épinards, brocolis) -> diminuent l effet Hépatique: (métabolisme) inducteurs enzymatiques (antiépileptiques, rifampicine) diminution de l effet inhibiteurs enzymatiques (cimétidine, macrolides, miconazole) augmentation de l effet (risque hémorragique) Sanguin : (fixation prot. Plasmatiques) déplacement par médicaments liés aux protéines plasmatiques (AINS, aspirine, stéroïdes, sulfamides, fibrates, miconazole) Interaction avec autres anticoagulants/antiagrégants plaquettaires CI : aspirine (forte dose), AINS (muqueuse gastrique)

11 Les nouveaux anticoagulants Inhibiteurs Xa: Indirects: nouveaux cofacteurs antithrombine III ( heparin-like ) Inhibiteurs directs de Xa Inhibiteurs directs de la thrombine (IIa)

12 1. cofacteurs antithrombine III : justification Limites des HBPM Taille reste élevée - Sélectivité relative vs. Xa (Rapport anti Xa / anti IIa : 2 à 4) - Pas d inhibition du Xa lié aux plaquettes - Risque persistant de TIH par interaction avec Facteur plaquettaire 4 anti-héparine - Produits d origine animale Porcs chinois : difficultés d approvisionnement sulfate de chondroïtine (cartilage) + acide sulfurique-> sulfate de chondroïtine sur-sulfaté ( héparine-like ) : Héparine Baxter (Chinoise) : 87 décès aux USA (réactions allergiques sévères) - Cause : contamination avérée par sulfate de chondroïtine! 2008 : retrait de 11 lots de Lovenox en France pour suspicion de contamination Nécessité de produits de plus petite taille, et non animaux

13 Cofacteurs antithrombine III: le présent Première étape: Danaparoïde (Orgaran ) Rapport anti Xa / anti Iia = 20 Toujours d origine animale Plus récent: Fondaparinux (Arixtra ) Plus petite structure inhibitrice de Xa: pentasaccharide (5 sucres) Avantages: Molécule de synthèse: Non animal Pas de TIH Inhibition Xa lié aux plaquettes Surveillance biologie réduite Inconvénients coût Indications : risque TE veineux en chirurgie, ou patients à haut risque de TEV

14 Cofacteurs antithrombine III: le futur proche Idraparinux (Sanofi-Aventis): Modification minime de la structure du fondaparinux affinité pour ATIII (quasiment irréversible). Demi-vie 130 h (s.c.), durée d action une semaine (!) Perspective : traitements anticoagulants héparine-like au long cours (une sous cutanée par semaine) à la place des AVK. En Développement

15 2. Inhibiteurs directs de Xa Rivaroxaban (Xarelto ) : inhibiteur sélectif, compétitif de Xa actif par voie orale, ½ vie 9 heures (1 cp/jour) synthétique, non saccharidique Indications «classiques» (risque TEV en chirurgie prothèse de hanche et genou) pas de surveillance en routine des paramètres de la coagulation

16 3. Inhibiteurs IIa (thrombine): justification Complexe antithrombine III-héparine ne peut pas atteindre la thrombine liée à la fibrine Relative inefficacité en présence d un thrombus (syndromes coronaires aigus) TIH

17 Inhibiteurs directs de la thrombine Gatrans Hirudines

18 Hirudine Traitement des saignement par des sangsues médicinales (Hirudo medicinalis) Peptides produits par ADN recombinant sur levures: désirudine (Revasc ) lépirudine (Refludan ) Ligands irréversibles de la thrombine Indications: limitées aux patients présentant une TIH Précautions d emploi surveillance TCA

19 La petite dernière: Bivalirudine Bivalirudine (Angiox ) AMM en 2004 Hirudine de Synthèse Effet réversible (clivage enzymatique) ½ vie 25 minutes Indication: Interventions coronaires (Angioplastie)

20 Les gatrans Inhibiteurs DIRECTS compétitifs, réversibles de la Thrombine Inhibent la thrombine libre ET la thrombine liée à la fibrine Dabigatran (Pradaxa ): inhibiteur IIa actif par voie orale Indication actuelle: «classique» (risque TEV en chirurgie prothèse de hanche et genou) Risque d AVC/embolie dans la fibrillation atriale: Etude RE-LY sept. 2009

21 Les perspectives à court terme 03/09/2009 Nouvelles Molécules - actives par voie orale - longue durée d action - risque limité (vs. AVK) - surveillance biologique réduite

22 Les anti-agrégants plaquettaires

23 Inhibiteurs de l agrégation : cibles cellulaires Anti GP IIb-IIIa - Aspirine - COX-1 GP IIb /IIIA Agrégation (Ca 2+ ) R adhésion - AMPc + Dipyridamole GMPc Donneurs de NO TxA2 ADP thrombine 5HT Ticlopidine Clopidogrel

24 Aspirine Inhibiteur irréversible de la COX-1 blocage prolongé > 24 heures (durée de vie des plaquettes 10 jours) Caractère irréversible explique la relative sélectivité vis à vis des plaquettes Dose efficace diminue après administration répétée (8x) => doses faibles (pas d effet analgésique / antipyrétique antiinflammatoire) <300 mg Indications: prévention primaire et secondaire des maladies thrombotiques artérielles (Infarctus, Accidents vasc. Cérébraux, ) EI: dose - dépendants : peu ou pas d EI vs. placebo aux dose antiagrégantes

25 Ticlopidine (Ticlid ) Mécanisme exact peu connu interfère avec le couplage du récepteur ADP Indications EI Prévention secondaire des maladies thrombotiques artérielles (IdM, AVC) efficacité légèrement supérieure à aspirine (mais EI ) Artérites des membres inférieurs Angioplastie, Endoprothèses,... Atteinte hématologique parfois graves (neutropénie, thrombopénie), => nécessité surveillance régulière NFS (3 premiers mois) hémorragies

26 Clopidogrel (Plavix ) Antagoniste (irréversible) du récepteur plaquettaire de l ADP (P2Y12) ADP + - Clopidogrel P2Y12 Gq Phospolipase C Gi - Adénylate cyclase Ca 2+ AMPc Agrégation

27 Clopidogrel (Plavix ) Longue durée d action (1 cp/jour) Indications Maladie coronaire: angor instable, Infarctus, angioplastie, endoprothèses (=> long terme) Accidents vasculaires cérébraux artériopathie des membres inférieurs supériorité (légère) par rapport à l aspirine dans bcp d études cliniques EI inférieurs à ticlopidine +++ Prudence avec d autres anticoagulants ou antiagrégants plaquettaires Précautions d emploi Variabilité inter-individuelle (en particulier d origine génétique) Interactions médicamenteuses : Inhibiteurs de la pompe à protons?

28 Effet additifs clopidogrel +. aspirine (pts coronariens : étude CURE) % d événements (infarctus, AVC, mort CV) Aspirine (n =6,303) 20% * de réduction de risque p = Aspirine + Clopidogrel * (n = 6,259) >10% d évenements résiduels Months of follow-up

29 Clopidogrel: variabilité inter-individuelle Pro-drogue : Absorption intestinale + activation hépatique -> Molécule active = 15% de la dose Polymorphismes portant sur des transporteurs intestinaux ou des enzymes hépatiques -> variabilité de la réponse Risque de Survenue d évènements Cardiovasculaires x 3,5 fois Surveillance biologique/ génétique?

30 Alternatives au clopidogrel: Autres antagonistes du récepteur à l ADP Plavix = 500 millions d euros de CA en France, générique depuis 2-3 ans Alternatives en développement Antagonistes réversibles du Récepteur P2Y: Cangrelor (i.v.) (angioplastie) Ticagrelor (voie orale) Autres antagonistes irréversibles du Récepteur P2Y : Prasugrel Activité anti-agrégante plaquettaire plus puissante et d action plus rapide que le clopidogrel

31 Comparaison Clopidogrel Ticagrelor (syndromes coronariens aigus) p<0.001 p=0.43 Diminution de 16% du risque de décès CV, d'infarctus ou AVC Pas de différence dans les hémorragies majeures Wallentin et al; N Engl J Med 2009

32 Comparaison Clopidogrel Prasugrel (syndromes coronariens aigus) Wiviott et al; N Engl J Med 2007

33 Anti GP IIb IIIa Trois molécules, profil différent Abciximab (Réopro ) = anticorps anti GP IIb/IIIa Tirofiban (Agrastat ) = antagoniste non peptidique du récepteur GP Iib/IIIa Eptifibatide (Integrilin ) = peptide de très grande affinité pour le récepteur GP IIb/IIIa Voie i.v. Indications : Association avec héparine/aspirine Angor instable (attente d intervention percutanée) => prévention du risque d infarctus Interventions coronariennes percutanée (angioplastie, athérectomie, pose d une endoprothèse) EI: risque hémorragie, thrombocytopénie, troubles de la coagulation

34 Autres anti-agrégants : quelques nouvelles pistes Antagonistes des récepteurs au TxA2 (TP) / avantage théorique vs. aspirine: préserve la synthèse de PGI2 Bloque l activation du récepteur indépendante du TxA2 Chef de file : Terutroban : premiers résultats (AVC) mars 2010 Antagonistes des récepteurs plaquettaires de la thrombine (PAR-1) Bloque les effets plaquettaires de la thrombine sans effet sur la coagulation 1 ers résultats cliniques en 2011