CATABOLISME DES ACIDES GRAS PAR LES CELLULES PERIPHERIQUES

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1 CATABOLISME DES ACIDES GRAS PAR LES CELLULES PERIPHERIQUES

2 Métabolisme des graisses : schéma général triglycérides Adipocyte Lipoprotéine lipase Lipase hormono-sensible Complexe albumine acides gras coo - Ac. Gras libres Cellules utilisatrices Ac. Gras libres hépatocyte VLDL triglycérides Chylo microns Acyl-CoA Acyl-CoA Ac.gras insaturés Acyl-CoA palmitate Ac. Gras à Longue chaîne β oxydation Malonyl-CoA Acétyl-CoA Acétyl-CoA Corps cétoniques Apport d énergie aux autres tissus citrate Cycle de ac. Citrique Chaîne respiratoire CO 2 + ATP DEGRADATION Acides aminés BIOSYNTHESE glucose

3 A ACTIVATION ET ENTREE DES ACIDES GRAS DANS LA MITOCHONDRIE 3 étapes a. Activation de l acide gras par le coenzyme A R COOH + CoA SH R CO~ S CoA ATP AMP + PPi Acyl CoA synthétase

4 b. Pénétration de l Acyl CoA dans la mitochondrie CH 3 CH 3 + β α N CH 2 CH CH 2 COOH + R C ~ S CoA CH 3 OH O CH 3 CoA SH + CH 3 + N CH 2 CH CH 2 COOH Acyl-CoA Carnitine transférase CH 3 O ~ C R O ACYL CARNITINE

5 c. Transfert sur le Coenzyme A intramitochondrial -Traversée de la membrane grâce à une Carnitine-Acyl Translocase - à l intérieur de la mitochondrie : ACYL CARNITINE + CoA-SH ACYL-CoA + CARNITINE Carnitine acides gras transférase intramitochondriale

6 MEMBRANE externe MEMBRANE interne

7 B OXYDATION DES ACIDES GRAS SATURES 1 Les réactions d oxydation (β oxydation de KNOOP) a. Déshydrogénation en α - β β α R-CH 2 CH 2 CH 2 C0~S CoA FAD FAD H 2 R-CH 2 - CH CH - C0~SCoA 2-3 TRANS Acyl - CoA Dehydrogénase R-CH 2 CH CH -C0 ~SC O A Enoyl CoA

8 b. Hydratation de la double liaison β α β H 2 O R CH 2 CH CH CO ~ S CoA R CH 2 CH CH 2 CO~S CoA Dehydro acyl hydratase OH β Hydroxy-acyl-CoA

9 c. Seconde déshydrogénation en β β α β R CH 2 CH CH 2 CO~S CoA R CH 2 C CH 2 CO~S CoA OH NAD NADH + H + O β Ceto-acyl CoA Hydroxyacyl CoA deshydrogénase

10 d. Coupure du chaînon dicarboné (coupure thiolytique) β R CH 2 C CH 2 CO~S CoA +CoASH R CH 2 CO~S CoA O β cétothiolase + CH 3 -CO~S CoA

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12 3 ) Bilan énergétique : ex : dégradation de l acide stearique en C18. STEARYL-CoA CH 3 Co ~S CoA FADH 2 + NADH + H + PALMITYL-CoA CH 3 Co ~S CoA FADH 2 + NADH + H + MYRISTYL-CoA CH 3 Co ~S CoA FADH 2 + NADH + H + LAURYL-CoA CH 3 Co ~S CoA FADH 2 + NADH + H + CAPRYL-CoA CH 3 Co ~S CoA FADH 2 + NADH + H + CAPRILYL-CoA CH 3 Co ~S CoA FADH 2 + NADH + H + CH 3 CAPROYL-CoA Co ~S CoA FADH 2 + NADH + H + BUTYRYL-CoA CH 3 Co ~S CoA FADH 2 + NADH + H + CH 3 Co ~S CoA

13 Cette dégradation aboutit à la formation de : - 9 Acétyl CoA - 8 FADH 2-8 NADH + H+ Or la réoxydation dans la chaîne respiratoire de : - 1 FADH 2 2 ATP X 8 = 16-1 NADH + H+ 3 ATP X 8 = 24 Soit au total 40 ATP Catabolisme d 1 acétate actif dans le cycle de Krebs équivaut à la biosynthèse de 12 ATP ( X9 = 108 ATP) Soit au total 148 ATP 1ATP (activation acide gras) = 147 ATP

14 C OXYDATION DES ACIDES GRAS A NOMBRE IMPAIR D ATOMES DE CARBONE L acyl CoA préterminal en C5 conduira par scission à : - un CH 3 CO ~ S CoA - un CH 3 CH 2 CO ~ S CoA (propionyl CoA)

15 Remarque : Destinée du propionyl CoA Incorporation dans le cycle de Krebs CH 2 CH 3 CO~SCoA ATP CO 2 ADP PROPIONYL-CoA CARBOXYLASE COOH H C CH 3 CO~S CoA Vit B12 COOH CH 2 CH 2 METHY- CO~S CoA MALONYL-CoA METHYL SUCCINYL CoA MALONYL MUTASE

16 D OXYDATION DES ACIDES GRAS NON SATURES 1 ) Elimination de 3 chaînons d acétyl CoA par action successive de 3 tours de spire de l hélice de Lynen CH 3 (CH 2 ) 7 CH CH (CH 2 ) 7 COOH CH 3 (CH 2 ) 7 CH CH (CH 2 ) 7 CO ~ S CoA CH 3 CO ~ S CoA CH 3 (CH 2 ) 7 CH CH (CH 2 ) 5 CO ~ S CoA CH 3 CO ~ S CoA CH 3 (CH 2 ) 7 CH CH (CH 2 ) 3 CO ~ S CoA CH 3 CO ~ S CoA CH 3 (CH 2 ) 7 CH CH CH 2 CO ~ S CoA cis

17 2 ) Action de la 3-4 cis 2-3 Trans de Hydro Acyl CoA Isomérase CH 3 (CH 2 ) 7 4 CH 3 CH 2 CH 2 1 CO ~ S CoA cis 2-3 Trans de Hydro Acyl CoA Isomérase CH 3 (CH 2 ) 7 CH 2 3 CH 2 CH 1 CO ~ S CoA 3 ) Reprise normale du processus de βoxydation : hydroxylation de la double liaison, deshydrogénation, coupure thiolytique, et démarrage d un nouveau tour de l hélice de Lynen

18 E METABOLISME DE L ACETYL - CoA GLUCOSE ACIDES GRAS ACIDES GRAS GALACTOSE FRUCTOSE ACIDE PYRUVIQUE ACETYL CoA CYCLE DE KREBS HMG CoA ALANINE GLYCOCOLLE SERINE CYSTEINE LEUCINE ISOLEUCINE TRYPTOPHANE LYSINE CORPS CETONIQUES CHOLESTEROL METABOLISME DE L'ACETYL-COA

19 Remarque : L HMG CoA (cf biosynthèse du cholestérol) est l intermédiaire dans la voie de biosynthèse des corps cétoniques : HMG CoA Acétyl CoA + CH 3 CO CH 2 COOH (acéto acétate) CO 2 CH 3 CO CH 3 ACETONE CH 3 C CH 2 COOH O 3 OH BUTYRATE DESHYDRO GENASE NAD H + H + NAD + OH CH 3 CH CH 2 COOH Ac. β OH BUTYRIQUE

20 F PATHOLOGIE DE LA DEGRADATION DES ACIDES GRAS 1. Les mitochondries : - Déficit en carnitine palmytyl transférase - Déficit enzymatique sur la voie de biosynthèse de la carnitine - Déficit en Acyl CoA deshydrogénase 2. Les péroxysomes - Le syndrome de Zellweger - Adrénoleucodystrophie - le syndrome de Refsum

21 Métabolisme des graisses : schéma général triglycérides Adipocyte Lipoprotéine lipase Lipase hormono-sensible Complexe albumine acides gras coo - Ac. Gras libres Cellules utilisatrices Ac. Gras libres hépatocyte VLDL triglycérides Chylo microns Acyl-CoA Acyl-CoA Ac.gras insaturés Acyl-CoA palmitate Ac. Gras à Longue chaîne β oxydation Malonyl-CoA Acétyl-CoA Acétyl-CoA Corps cétoniques Apport d énergie aux autres tissus citrate Cycle de ac. Citrique Chaîne respiratoire CO 2 + ATP DEGRADATION Acides aminés BIOSYNTHESE glucose

22 BIOSYNTHESE DES ACIDES GRAS La biosynthèse des acides gras s effectue dans le cytoplasme (cellules hépatiques, adipocytes), à partir de l acétyl CoA provenant essentiellement de la dégradation des glucides. Elle fait intervenir deux systèmes hépatiques : - Acetyl CoA-carboxylase - le complexe multi enzymatique de l acide gras synthétase

23 a. Acétyl CoA- Carboxylase CH 3 CO ~ S CoA + CO 2 HOOC CH 2 CO ~ S CoA ACETYL CoA ATP ADP + P MALONYL CoA

24 b. Acide gras synthétase Complexe multienzymatique qui catalyse la condensation des malonyl CoA en acides gras Le fonctionnement de l acide gras synthase fait intervenir deux groupements SH : - 1 groupement SH central - 1 groupement SH périphérique

25 α Réaction initiale d amorçage CH 3 CO ~ S CoA + HS HS E NZ CH 3 HS CO ~ S ENZ

26 β Phase d allongement 1 fixation du malonyl sur le SH central COOH CH 2 - CO ~ S CoA + HS ENZ CH 3 Co ~S 1 COOH CH 2 CO ~ S ENZ CH 3 CO ~ S + CoA SH 2 condensation de l acétyl sur le malonyl Acide β cétonique 2 CH 3 CO CH 2 CO ~ S HS ENZ + CO 2

27 3 réduction de l acide β cétonique par une 3 cétoacyl réductase CH 3 CO CH 2 CO ~ S HS ENZ NADPH + H + NADP + 3 CH 3 CHOH CH 2 CO ~ S HS ENZ 4 Deshydratation par la 3 hydroxy Acyl deshydratase 5 réduction de la double liaison par une énoyl réductase 4 CH 3 CH CH CO ~ S HS ENZ + H 2 O NADPH + H + 5 NADP CH 3 CH 2 CH 2 CO ~ S + HS ENZ

28 6. Transfert d acyle HS CH 3 CH 2 CH 2 CO ~ S ENZ CH 3 CH 2 CH 2 CO ~ S ENZ HS Nouveau(x) cycle(s) d allongement : - Fixation d un malonyl sur le SH central - Condensation de l Acyl précédemment formé sur le malonyl - Réduction - deshydratation - Réduction - Transfert de l acyl ainsi formé..jusqu à l obtention d une chaîne en C16

29 γ Phase de libération CH 3 (CH 2 ) 14 CO ~ S CoA SH + HS ENZ CH 3 (CH 2 ) 14 CO ~ S CoA + HS ENZ HS Pamityl Thioestérase

30 Au total - La biosynthèse d une molécule d acide palmitique nécessite une molécule d Acétyl CoA et 7 molécules de Malonyl CoA (provenant de 7 acétyl CoA) - Cette biosynthèse consomme : - 7 molécules d ATP (carboxylation des acétyl CoA) - 14 molécules de NADPH + H +

31 phosphopantetheine central central phosphopantetheine AT : acyl transférase MT Malonyl transférase CE Condensing enzyme ACP : acyl carrier protein KR : β-cetoacyl reductase DH : dehydratase ER : enoyl reductase T : thioesterase Y. Tsukamoto, H. Wong, J. S. Mattick, and S. J. Wakil. J. Biol. Chem. 258(1983):15312.]

32 Elongation des acides gras à longue chaîne 1 / élongation dans le réticulum endoplasmique Addition de chaînons di-carbonés provenant du malonyl Co-A 2 / élongation dans les mitochondies Fonctionnement à l envers de l hélice de Lynen Les systèmes enzymatiques sont les mêmes que pour la βoxydation, sauf un : L acyl coa deshydrogénase est peu active en sens inverse autre enzyme : Dehydro Acyl CoA réductase

33 ACYL CoA DEHYDROGENASE FAD FADH 2 R CH 2 CH 2 CO ~ S CoA R CH CH CO ~ S CoA NADP + NADPH + H + DEHYDRO ACYL CoA Reductase

34 2 ) Biosynthèse des acides gras insaturés O 2 2 H 2 O Acide Gras saturé Acide Gras insaturé NADH + H + NAD+ OXYDASE CH 3 (CH 2 ) CH CH (CH 2 ) 7 COOH Ac. OLEIQUE CH 3 CH 3 (CH 2 ) 4 HC HC CH 2 CH CH (CH 2 ) 7 COOH CH 2 CH 16 CH CH 2 CH CH CH 2 CH CH (CH 2 ) 7 COOH Ac. LINOLEIQUE Ac LINOLENIQUE

35 Métabolisme des graisses : schéma général triglycérides Adipocyte Lipoprotéine lipase Lipase hormono-sensible Complexe albumine acides gras coo - Ac. Gras libres Cellules utilisatrices Ac. Gras libres hépatocyte VLDL triglycérides Chylo microns Acyl-CoA Acyl-CoA Ac.gras insaturés Acyl-CoA palmitate Ac. Gras à Longue chaîne β oxydation Malonyl-CoA Acétyl-CoA Acétyl-CoA Corps cétoniques Apport d énergie aux autres tissus citrate Cycle de ac. Citrique Chaîne respiratoire CO 2 + ATP DEGRADATION Acides aminés BIOSYNTHESE glucose