Anomalies du bilan martial

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1 Interpretation des anomalies biologiques autour de cas cliniques Anomalies du bilan martial Abnormalities in iron status Yves Deugnier CHU Pontchaillou, Service des maladies du foie, Rennes, France <yves.deugnier@univ-rennes1. fr> Resume Les hyperferritinemies se classent en 2 grandes categories selon qu elles temoignent ou non d une surcharge viscerale en fer. Les surcharges en fer se repartissent en (i) acquises en lien avec des affections hematologiques, metaboliques ou hepatiques impactant le metabolisme du fer et (ii) genetiques qui restent rares qu elles soient hemochromatosiques (par deficit en hepcidine), HFE ou non HFE, ou non hemochromatosiques (par anomalie du relargage du fer) dans le cadre d une maladie de la ferroportine ou d une aceruloplasminemie. Les hyperferritinemies sans surcharge en fer se repartissent egalement en (i) acquises en lien principalement avec le syndrome metabolique, les cytolyses, la consommation excessive d alcool et le syndrome inflammatoire et (ii) genetiques par mutation sur l ARNm de la L ferritine. Le bon sens clinique, quelques examens biologiques simples, l imagerie par resonance magnetique et les outils de genetique moleculaire autorisent actuellement un diagnostic etiologique precis et non vulnerant de la plupart des hyperferritinemies. n Mots cles : hyperferritinemie, imagerie par resonance magnetique, hyperferritinemie genetique, syndrome metabolique Abstract Hyperferritinemia may correspond to either tissular iron overload or not. Hepatic iron overolad syndromes are classified as (i) acquired when associated with hematologic, metabolic or hepatic disorders responsible for abnormal iron metabolism or (ii), rarely, genetic when related to either HFE and non HFE hemochromatosis (through impaired hepdicin production) or nonhemochromatotic conditions (through impaired iron recycling) such as ferroportin disease or aceruloplasminemia. Hyperferritinemia with no tissular iron overload corresponds also to (i) acquired conditions, namely metabolic syndome, cell necrosis, excessive alcohol consumption and inflammatory syndrome and (ii) genetic disorders by mutation on the L ferritin gene. Common clinical sense, simple biochemical tests, magnetic resonance imaging and genetic molecular tools allow for a precise and non invasive diagnosis of most cases of hyperferritinemia. n Key words: Hyperferritinemia, Magnetic resonance imaging, Genetic hyperferritinemia, Dysmetabolic iron overload syndrome HEPATO GASTRO et Oncologie digestive y Tires a part : Y. Deugnier Acte 1 Observation clinique n8 1 Un homme de 45 ans, representant de commerce, est pris en charge par son medecin traitant pour une hyperferritinemie decouverte dans le cadre du bilan d une fatigue chronique et oscillant depuis plusieurs mois entre et mg/ml. Ce patient a pour seul antecedent une dyslipidemie mixte traitee par statine depuis 3 ans. Ses parents et sa fratrie ne presentent pas de pathologie connue. Sa consommation d alcool est de 2 a 3 doses par jour en semaine. Elle double le week-end. Le Pour citer cet article : Deugnier Y. Anomalies du bilan martial. Hepato Gastro 2013 ; 20 : doi : /hpg doi: /hpg HEPATO-GASTRO et Oncologie digestive

2 Bilan martial poids est de 84 kg pour 1 m 70 (prise de 10 kg a l arr^et du tabac, il y a 5 ans). L examen retrouve une HTA (170-95) et une hepatomegalie mousse mesuree a cm sans signes cliniques d hypertension portale et d insuffisance hepatocellulaire. Le bilan de debrouillage montre : ASAT 45 ui/l (N < 30), ALAT 87 ui/l (N < 30), GGT 210 ui/l (N < 45), phosphatases alcalines 95 ui/l (N < 120), NFS normale, CRP us 12 (N < 10), fer serique 28 mmol/l (N : 12,5-25), saturation de la transferrine 48 % (N : 23-46). Par ailleurs l enqu^ete de cytolyse est negative (VHB, VHC, auto-anticorps...). L echographie conclut a une hepatomegalie homogene et hyperechogene sans autre anomalie. Question 1 : quels sont, parmi les elements suivants, ceux qui sont susceptibles d expliquer l hyperferritinemie? a) Syndrome metabolique b) Consommation excessive d alcool c) Cytolyse d) Syndrome inflammatoire e) Tous f) Aucun Le patient presente les 4 principales causes d augmentation de la ferritinemie hors une surcharge en fer. Toute enqu^ete d hyperferritinemie doit debuter par la recherche de ces causes qui, isolees ou associees, rendent compte de plus de 80 % des cas d hyperferritinemie : Syndrome inflammatoire. Toute inflammation, generale ou tissulaire, est susceptible d elever la ferritinemie. Dans cette situation, sideremie et saturation de la transferrine sont, en regle, diminuees, ce qui doit orienter le clinicien. Le corollaire est qu on ne peut pas interpreter valablement une hyperferritinemie sans disposer d un dosage conjoint de la C-reactive protein (CRP). Lyses cellulaires. Toute cytolyse, notamment hepatique et musculaire, s accompagne d une elevation de la ferritinemie proportionnelle a l importance de la destruction cellulaire. L interpretation d une hyperferritinemie necessite donc de disposer egalement d un dosage des taux seriques des ASAT (muscle et foie) et des ALAT (foie) ainsi que d une numeration sanguine dans l hypothese d une hemolyse. Consommation excessive d alcool. L alcool est susceptible d augmenter la ferritinemie par un mecanisme direct d induction de sa synthese et par deux mecanismes indirects, l un par toxicite cellulaire (cytolyse) et l autre par diminution de la production d hepcidine. La determination precise de la consommation quotidienne d alcool fait donc partie de l enqu^ete etiologique d une hyperferritinemie. Lorsque cette consommation est excessive, il convient d effectuer un test de sevrage : la ferritinemie diminue significativement voire se normalise dans les 15 jours qui suivent l arr^et de l alcool. Syndrome metabolique (au sens large du terme). Une hyperferritinemie en regle moderee, c est-a-dire de l ordre de 500 mg/l est frequente au cours du syndrome metabolique. Son taux est proportionnel au degre d insulino-resistance. L interpretation d une hyperferritinemie necessite donc une bonne connaissance du terrain metabolique (index de masse corporelle, tour de taille, tension arterielle, bilans lipidique et glucidique...). Cette hyperferritinemie s associe, dans la moitie des cas, a une steatose ou une steato-hepatite conferant au foie un aspect hyperechogene...lequel est souvent decrit comme «foie de surcharge». En fait, il s agit bien d un foie surcharge en graisse et non en fer, l exces de fer, m^eme important, ne modifiant pas l echogenicite hepatique. D autres causes plus rares d hyperferritinemie sans reelle surcharge en fer existent qui ne resistent pas, en regle, a un bon examen clinique : hyperthyroïdie, maladie de Gaucher, pathologie cancereuse... Toutefois, une telle augmentation de la ferritinemie est inhabituelle pour les etiologies sus-citees d hyperferritinemie. Dans le cadre de la presente observation, la cytolyse est moderee, l inflammation discrete et la consommation d alcool certes excessive mais non majeure. M^eme conjugues, ces elements peinent a expliquer l ampleur de l hyperferritinemie sauf a imaginer une alcoolisation bien superieure (que le caractere fluctuant de la ferritinemie pourrait suggerer...). Toute enqu^ete d hyperferritinémie doit débuter par la recherche d un syndrome métabolique, d une consommation excessive d alcool, d une cytolyse et d un syndrome inflammatoire, surtout si la saturation de la transferrine est peu ou pas élevée (< 60 %) Acte 2 Observation clinique n8 2 Le medecin traitant du patient considere qu il s agit d une steatopathie et d une hepatosiderose dans le cadre d un syndrome metabolique et d une consommation excessive d alcool. Il preconise l arr^et de l alcool, un regime HEPATO-GASTRO et Oncologie digestive 657

3 hypocalorique, la reprise d une activite physique reguliere et un traitement par saignees (400 ml/15 jours). Question 2 : quelles est (sont) la (les) mesure(s) prise(s) par le medecin traitant que vous auriez vous-m^eme egalement d emblee mise(s) en uvre? a) Arr^et de l alcool b) Regime hypocalorique c) Activite physique reguliere d) Traitement par saignees e) Toutes f) Aucune Les mesures hygieno-dietetiques, en effet, ne se discutent pas car le diagnostic de steatopathie mixte, metabolique et alcoolique, fait peu de doute. La mise en œuvre de saignees est plus discutable et aurait du ^etre soit differee, soit mieux argumentee. Devant une hyperferritinémie, il n y a pas lieu d engager des saignées sans avoir statué précisément sur le stock en fer de l organisme, car hyperferritinémie n est pas synonyme de surcharge en fer Acte 3 Observation clinique n8 3 Le patient suit les preconisations de son medecin traitant. Au terme de 6 mois et de 15 saignees, il a perdu 8 kg, ses transaminases se sont normalisees mais sa fatigue s est accentuee, son hemoglobinemie a chute de 4 points passant de 14 a 10 g/dl et sa ferritinemie a baisse mais reste accrochee autour de mg/l. Le fer serique et la saturation de la transferrine se sont normalises dans la fourchette basse. Question 3 : parmi les examens suivants quel est celui qui vous paraît le plus indique a ce stade de l observation a) Ponction biopsie hepatique b) IRM c) Recherche de la mutation C282Y sur le gene HFE d) Recherche d une mutation sur le gene de la ferroportine e) Tous f) Aucun 658 HEPATO-GASTRO et Oncologie digestive La ferritinemie reste augmentee apres correction des facteurs confondants sus-cites alors que la tolerance des saignees est mauvaise. En l absence d augmentation franche (> 60 %) de la saturation de la transferrine, l enqu^ete etiologique d une hyperferritinemie doit repondre prioritairement a la question de savoir si cette hyperferritinemie temoigne ou non d une surcharge en fer. Il est donc souhaitable de disposer d une evaluation fiable du stock en fer. Cette evaluation peut ^etre immediate (IRM, biopsie hepatique) ou differee (calcul du nombre de grammes de fer soustrait). L IRM hepatique, sous reserve de quelques contraintes techniques ( permet de detecter les surcharges superieures a 60mmol/g (N < 36), de les quantifier precisement jusqu a 300 mmol/g, de rechercher, en cas d exces important, des lesions preneoplasiques ou neoplasiques depourvues de fer et de classer la surcharge en fonction de la coexistence de dep^ots de fer dans le pancreas (surcharge parenchymateuse type hemochromatose) ou la rate (surcharge mesenchymateuse type post-transfusion ou maladie de la ferroportine). La biopsie hepatique permet, outre la detection et la quantification histologique ou biochimique de l exces de fer, le typage de la surcharge en parenchymateuse, mesenchymateuse ou mixte, l evaluation de son retentissement fibreux et la recherche de lesions associees. Le calcul du nombre de grammes de fer soustrait (1 litre de sang = 0,5 g de fer) peut s averer necessaire pour corriger la frequente surevaluation initiale du stock en fer par la ferritinemie ou l IRM et eviter ainsi d inutiles enqu^etes familiales et de co^uteuses recherches genetiques. Pour avoir du sens, ce calcul doit ^etre applique sur la seule periode initiale de desaturation (c est a dire du debut du traitement au moment de l obtention d une ferritinemie < 50 voire 100 mg/l) et sous la reserve que les saignees n aient pas ete espacees de plus de 15 jours. La tenue d un carnet de suivi est vivement conseillee. En cas d hyperferritinémie à saturation < 60 %, la question primordiale est de savoir s il existe ou non une surcharge en fer. Seuls l IRM, la biopsie hépatique et le calcul des grammes de fer soustrait permettent de répondre à cette question de manière indubitable

4 Bilan martial Acte 4 Observation clinque n8 4 La normalite de l acide hyaluronique et de l elasticite hepatique ainsi que les donnees cliniques et echographiques ont fait ecarter une fibrose significative et seule l IRM a ete realisee. Le calcul du nombre de grammes de fer soustrait (15 0,4 0,5 = 3 g) est possible mais, en l absence de critere de desaturation ne donne pas l information attendue. Question 4 : compte-tenu des donnees initiales et evolutives apres saignees, une surcharge genetique en fer est-elle possible. Si oui, la(les)quelle(s) parmi les suivantes? a) Maladie de la ferroportine b) A ou hypoceruloplasminemie c) Hemochromatose HFE d) Mutation sur le gene du recepteur de la transferrine 2 e) Toutes f) Aucune Compte tenu de la mauvaise tolerance des saignees, une surcharge par trouble du recyclage du fer est tout a fait envisageable qu il s agisse d une maladie de la ferroportine ou d une aceruloplasminemie. D ou l inter^et de l IRM dans cette situation. Maladie de la ferroportine. La ferroportine assure la sortie cellulaire du fer. Elle est particulierement abondante au niveau des macrophages. L hepcidine en regle l activite en en modulant l internalisation. Deux formes de surcharge en fer liees a l atteinte du gene de la ferroportine sont decrites, toutes deux de transmission autosomique dominante. La forme A, la moins exceptionnelle, resulte d une perte de fonction de la ferroportine. Elle est a l origine d une surcharge caracterisee par (i) l absence ou la pauvrete de son expression clinique, (ii) une hyperferritinemie avec saturation de la transferrine normale ou peu augmentee, (iii) la predominance macrophagique des dep^ots sideriques expliquant l hyposignal splenique en IRM et (iv) parfois, une tolerance mediocre des saignees. La forme B qui resulte d un gain de fonction conduit a un tableau typique d hemochromatose. Aceruloplasminemie hereditaire. Il s agit d une affection autosomique recessive responsable d un deficit en ceruloplasmine, lequel est a l origine du blocage de l oxydation du fer, donc de sa sortie cellulaire. Il en resulte une surcharge touchant le foie, le pancreas (diabete) et le systeme nerveux central (retinite pigmentaire, syndrome extra-pyramidal et troubles des fonctions superieures jusqu a la demence). Biologiquement, la maladie realise un tableau d hyperferritinemie a fer serique et saturation de la transferrine bas associee a un effondrement de la ceruloplasminemie. Elle se revele a l ^age adulte, generalement par un tableau neurologique et/ou un diabete. Une forme degradee de la maladie a ete decrite sous le terme d hypoceruloplasminemie hereditaire. Les saignees sont souvent mal tolerees. Par opposition aux hémochromatoses qui sont liées à undéficit en hepcidine et tolèrent parfaitement le traitement déplétif, maladie de la ferroportine et acéruloplasminémie procèdent d un trouble du recyclage du fer et tolèrent parfois mal les saignées Acte 5 Observation clinique n8 5 L IRM conclut a une charge hepatique en fer normale (< 40 mmol/g). Question 5 : parmi les diagnostics suivants, quel diagnostic pouvez-vous envisager chez ce patient? a) Hyperferritinemie genetique avec cataracte b) Hyperferritinemie genetique sans cataracte c) AouB d) Syndrome IRIDA (iron-refractory iron deficiency anemia) e) Aucun Il ne peut pas s agir d un syndrome IRIDA, lequel est une affection autosomique recessive en lien avec une hyperproduction d hepcidine secondaire a l atteinte du gene TMPRSS6 implique dans la regulation de la synthese de l hepcidine. Le syndrome IRIDA est responsable d une anemie ferriprive insensible a la supplementation martiale per os. Le diagnostic retenu est celui d une hyperferritinemie genetique. HEPATO-GASTRO et Oncologie digestive 659

5 La synthese des ferritines est contr^olee par l interaction entre differentes iron regulatory proteins (IRPs) et une boucle dite IRE (iron responsive element) situee en position 5 des ARN messagers correspondants, la liaison IRP-IRE ayant pour effet de limiter la production de ferritine. Les hyperferritinemies genetiques sont liees a des mutations situees sur l ARN messager de la L-ferritine et principalement constituees de ferritine glycosylee, ce qui pourrait en aider le diagnostic. Retrouvees dans le monde entier, elles se declinent en 2 grands phenotypes selon que les mutations causales sont ou non situees sur la boucle IRE. Le syndrome hyperferritinemie cataracte (SHFC) a ete decrit en 1995 par deux groupes independants. Il s agit d une affection de transmission autosomique dominante rare (prevalence estimee de l ordre de 1/ ). Elle associe : une cataracte nucleaire bilaterale d expression en regle precoce mais qui, dans certaines familles, peut rester asymptomatique jusqu a la cinquantaine ; une hyperferritinemie a fer serique et saturation normaux sans surcharge viscerale en fer et d importance variable entre 500 et mg/l. Le SHFC est liee a l atteinte de la boucle IRE. Une quarantaine de mutations ont ete decrites. Il s agit, pour la plupart, de mutations ponctuelles et, plus rarement, de deletions. L importance de l hyperferritinemie pourrait dependre de la localisation de la mutation sur la boucle IRE mais n est guere correlee a laprecocite et l intensite de la cataracte. Les hyperferritinemies genetiques sans cataracte sont d individualisation plus recente. Elles se resument a une hyperferritinemie isolee en lien avec une mutation situee hors de la boucle IRE. Il convient de ne pas proposer de saignees a ces patients. Lorsqu il existe une cataracte, celle-ci doit ^etre traitee comme toute autre cataracte. Il s agit, au final, d une affection benigne. Il faut donc rassurer les personnes et engager une enqu^ete familiale chez les apparentes du premier degre. Les hyperferritinémies génétiques ne sont pas toujours associées à une cataracte. Lorsqu une hyperferritinémie génétique sans cataracte est évoquée, une enqu^ete familiale phénotypique peut ^etre proposée avant d engager un diagnostic de génétique moléculaire, surtout s il existe, comme dans l observation présentée, des facteurs confondants (s. métabolique, alcool, cytolyse...) Diagnostic final Hyperferritinemie multifactorielle acquise (s. metabolique, alcool, cytolyse, inflammation) sans surcharge en fer initiale consequente (anemie apres la soustraction de 3 g de fer, signal IRM normal apres saignees en depit de la persistance d une hyperferritinemie certes moindre mais toujours importante) et genetique (par mutation sur le gene de la L-ferritine). Bonnes reponses aux questions Question 1 : e Question 2 : a, b, c Question 3 : a ou b Question 4 : a, b Question 5 : c Liens d inter^ets : L auteur declare n avoir aucun lien d inter^ets en rapport avec l article. & Pour en savoir plus Beaton M, Adams P. Treatment of hyperferritinemia. Ann Hepatol 2012 ; 11 : Algorithme diagnostique des hyperferritinemies et indications des saignees. Deugnier Y, Bardou-Jacquet E, Laine F, Gandon Y, Jouanolle AM. Diagnostic d une surcharge hepatique en fer. Rev Med Int 2012 ; 33 : S3-S9. Revue generale sur les surcharges en fer dont l hepatosiderose metabolique. Deugnier Y, Turlin B. Pathology of hepatic iron overload. Sem Liver Dis 2011 ; 31 : Revue generale sur les mecanismes et la pathologie des surcharges en fer. Kannengiesser C, Jouanolle AM, Hetet G, et al. A new missense mutation in the L ferritin coding sequence associated with elevated levels of glycosylated ferritin in serum and absence of iron overload. Hematologica 2009 ; 94 : Description princeps des hyperferritinemies genetiques sans cataracte. Kono S. Aceruloplasminemia. Curr Drug Targets 2012 ; 13 : Revue generale sur l aceruloplasminemie. Le Lan C, Mosser A, Ropert M, et al. Sex and acquired cofactors determine phenotypes of ferroportin disease. Gastroenterology 2011; 140 : Description de la maladie de la ferroportine a partir d une large serie française de patients. Luscieti S, Tolle G, Aranda J, et al. Novel mutations in the ferritin-l iron-responsive element that only midly impair IRP binding cause hereditary hyperferritinemia cataract syndrome. Orphanet J Rare Dis 2013 ; 8 : 30. Revue generale sur le HHCS a propos de la description de nouvelles mutations. Pietrangelo A, Caleffi A, Corradini E. Non-HFE hemochromatosis. Sem Liver Dis 2011 ; 31 : Revue generale sur les hemochromatoses non HFE. 660 HEPATO-GASTRO et Oncologie digestive