COMMISSION DE LA TRANSPARENCE AVIS. 3 septembre 2008

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1 COMMISSION DE LA TRANSPARENCE AVIS 3 septembre 2008 CYANOKIT 2,5 g, poudre pour solution pour perfusion Boîte de 2 flacons (250ml) + 1 set de perfusion + 2 dispositifs de transfert + 1 cathéter (CIP : ) Laboratoires MERCK LIPHA SANTE SAS Hydroxocobalamine Code ATC : V03BA33 Liste I Date de l AMM (centralisée) : 23 novembre 2007 Motif de la demande : Inscription Collectivités. CYANOKIT 2,5 g, poudre pour solution pour perfusion est un complément de gamme destiné à remplacer CYANOKIT 2,5 g lyophilisat pour usage parentéral et CYANOKIT 2,5 g lyophilisat et solution pour usage parentéral. Direction de l'evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 1

2 1. CARACTERISTIQUES DU MEDICAMENT 1.1. Principe actif : Hydroxocobalamine 1.2. Originalité CYANOKIT 2,5 g, poudre pour solution pour perfusion est une nouvelle présentation en complément de CYANOKIT 2,5 g lyophilisat pour usage parentéral et CYANOKIT 2,5 g lyophilisat et solution pour usage parentéral Indication «Traitement des intoxications confirmées ou suspectées au cyanure. Cyanokit doit être administré en association aux mesures de décontamination et de soutien appropriées.» 1.4. Posologie et mode d administration «Dose initiale Cyanokit est administré sous forme de perfusion intraveineuse pendant 15 minutes. Adultes : La dose initiale de Cyanokit est de 5 g. Patients pédiatriques : Des nourrissons aux adolescents, la dose initiale de Cyanokit est de 70 mg/kg de poids corporel sans dépasser un maximum de 5 g. Poids corporel en kg Dose initiale en g en ml , , , , , , , Dose supplémentaire En fonction de la sévérité de l intoxication et de la réponse clinique (voir rubrique 4.4), une seconde dose peut être administrée par perfusion intraveineuse. La vitesse de perfusion de la seconde dose variera de 15 minutes (chez les patients dont l état est extrêmement instable) à 2 heures, en fonction de l état du patient. Adultes : La dose supplémentaire de Cyanokit est de 5 g. Patients pédiatriques : Des nourrissons aux adolescents, la dose supplémentaire de Cyanokit est de 70 mg/kg de poids corporel sans dépasser un maximum de 5 g. Dose maximale Adultes : La dose maximale recommandée est de 10 g. Patients pédiatriques : Des nourrissons aux adolescents, la dose maximale recommandée est de 140 mg/kg sans dépasser un maximum de 10 g. Insuffisance rénale ou hépatique : Bien que la tolérance et l'efficacité de l hydroxocobalamine n'aient pas été étudiées chez des patients ayant une insuffisance rénale ou hépatique, Cyanokit étant un traitement d urgence administré dans des situations aiguës, menaçant le pronostic vital, aucun ajustement de la dose n est requis chez ces patients. 2

3 2. MEDICAMENTS COMPARABLES 2.1. Classement ATC 2007 V : Divers V03 : Tous autres médicaments V03A : Tous autres médicaments V03AB : Antidotes V03AB33 : Hydroxocobalamine 2.2. Médicaments de même classe pharmaco-thérapeutique CYANOKIT 2,5 g, lyophilisat pour usage parentéral (IV) CYANOKIT 2,5 g, lyophilisat et solution pour usage parentéral (IV) 2.3. Médicaments à même visée thérapeutique La prise en charge des intoxications aux cyanures repose également sur l oxygénothérapie. 3. ANALYSE DES DONNEES DISPONIBLES L évaluation de l efficacité et de la tolérance de CYANOKIT repose sur quatre études de phase III non comparatives : - l étude BAUD 1 : étude pivot du dossier initial d AMM de CYANOKIT (1996). Cette étude a déjà été prise en compte dans les précédents avis de la commission de la transparence ; aussi elle ne sera pas développée dans cet avis. - Les études BAUD 2 et Fortin chez des patients avec intoxication suspectées au cyanure, - L étude BAUD 3 chez des patients avec intoxication confirmée au cyanure (autre source que fumée d incendie) Etude BAUD Efficacité L objectif de cette étude rétrospective ouverte, non comparative était d évaluer l efficacité de l administration de CYANOKIT chez 61 patients avec intoxication suspectée au cyanure causée par inhalation de fumées d incendie. Les patients ont été traités en urgence par CYANOKIT 5g/100 ml en perfusion intraveineuse pendant 15 à 30 minutes en association à une oxygénothérapie. La perfusion de CYANOKIT pouvait être renouvelée une à deux fois en fonction de la réponse clinique. Critères principaux : taux de survie, modification du statut neurologique (GCS : Glasgow Coma score) 1, signes vitaux et paramètres toxicologiques. Note : ces critères d évaluation n ont pas été hiérarchisés et aucune analyse statistique n a été effectuée. Résultats : Analyse descriptive. Après administration de CYANOKIT, un taux de survie de 55,7 % a été observé (n=34/61) ; les décès ont été observés en moyenne après 6,1 ± 7,0 jours. Le GCS moyen a été amélioré de 9 ± 5 à l inclusion à 8 ± 5 chez 30/61 patients évalués. Une réduction des taux de cyanure, monoxyde de carbone et lactate a été observée dans les 24 heures suivant l admission à l hôpital. 1 Le GCS est une échelle de graduation des stades de coma :Absence = GCS 15, Grade 1 = GCS 12, Grade 2 = GCS 7, Grade 3 = GCS 5, Grade 4 = 3 3

4 Effets indésirables Au cours de cette étude, 16 patients sur 61 (26,2%) ont présenté 21 événements indésirables : - 12 chromaturies, - 4 décolorations de la peau, - 2 troubles hématologiques, - 1 œdème oculaire, - 1 érythème généralisé, - 1 hypertension artérielle Etude FORTIN Efficacité L objectif de cette étude rétrospective (8 années de suivi) ouverte, non comparative était d évaluer l efficacité de l administration de CYANOKIT chez 101 patients ayant une intoxication suspectée au cyanure causée par inhalation de fumées d incendie. Les patients ont été traités en urgence par CYANOKIT 5g/100 ml en perfusion intraveineuse de 15 minutes en association à une oxygénothérapie. La perfusion de CYANOKIT pouvait être renouvelée une à deux fois en fonction de la réponse clinique. Critères principaux : taux de survie, modification du statut neurologique (GCS : Glasgow Coma score) 1, retour à la circulation spontanée chez les patients après arrêt cardiaque,. Note : ces critères d évaluation n ont pas été hiérarchisés et aucune analyse statistique n a été effectuée. Résultats : Analyse descriptive. Après administration de CYANOKIT, un taux de survie de 29,7 % a été observé (n=30/101) ; les décès ont été observés en moyenne après 4,0 ± 6,3 jours. Note : Données manquantes pour 29 patients. Ainsi, le taux de survie dans la population renseignée est de 41,7% (n=30/72). Parmi les 38 patients ayant fait un arrêt cardiaque, un retour à la circulation spontanée a été observé chez 21 patients (55,3%) ; 17 des 21 patients sont décédés après 1 à 8 jours. Chez les 52 patients n ayant pas été sédatés, le GCS moyen à l inclusion de 7,9 ± 5,4 a été augmenté à 8,5 ± 5,7 (l état a été amélioré chez 10 patients, inchangé chez 41 patients et aggravé chez 1 patient) Effets indésirables Au cours de cette étude, 10 patients sur 101 (9,9%) ont présenté 13 événements indésirables : - 5 colorations de la peau ou des urines, - 1 rash cutané, - 2 événements cardiaques (non définis), - 1 détresse respiratoire, - 1 hémorragie gastrique et cutanée Etude BAUD Efficacité L objectif de cette étude rétrospective ouverte, non comparative était d évaluer l efficacité de l administration de CYANOKIT chez 14 patients avec intoxication confirmée au cyanure causée par ingestion (n=13) ou inhalation (n=1). Les patients ont été traités en urgence par CYANOKIT 5g/100 ml en perfusion intraveineuse pendant 15 à 30 minutes en association à une oxygénothérapie. La perfusion de CYANOKIT pouvait être renouvelée 2 fois en fonction de la réponse clinique. 4

5 Critères principaux : taux de survie, modification du statut neurologique (GCS : Glasgow Coma score) 1, et signes vitaux. Note : ces critères d évaluation n ont pas été hiérarchisés et aucune analyse statistique n a été effectuée. Résultats : Analyse descriptive. Après administration de CYANOKIT, 10 sur 14 patients ont survécu ; les décès ont été observés en moyenne après 6,3 ± 3,9 jours. Un des patients ayant survécu a présenté des séquelles : encéphalopathie anoxique et troubles de la mémoire. Chez les patients décédés, les GCS moyens étaient compris entre 3 et 5 ; les résultats ne sont pas disponibles pour les autres patients Effets indésirables Au cours de cette étude, 8 patients sur 14 ont présenté 10 événements indésirables : - 5 chromaturies, - 3 décolorations de la peau, - 1 augmentation du rythme cardiaque, - 1 hypertension artérielle Conclusion L efficacité et la tolérance de CYANOKIT ont été évaluées en association à une oxygénothérapie dans le cadre de quatre études ouvertes, rétrospectives non comparatives ; seules trois de ces études ont été décrites dans le présent avis. Les résultats de ces trois études ont confirmé l efficacité et la tolérance observées dans l étude BAUD 1 (étude initiale, non décrite dans cet avis). Compte-tenu de leur méthodologie ces études ne peuvent être que descriptives. Dans l étude BAUD 2, un taux de survie de 55,7 % a été observé (n=34/61) ; les décès ont été observés après en moyenne 6,1 ± 7,0 jours. Le GCS moyen a été amélioré de 9 ± 5 à l inclusion à 8 ± 5 chez 30/61 patients évalués. Une réduction des taux de cyanure, monoxyde de carbone et lactate a été observée dans les 24 heures suivant l admission à l hôpital. Dans l étude FORTIN, un taux de survie de 29,7 % a été observé (n=30/101) ; les décès ont été observés après en moyenne 4,0 ± 6,3 jours. Parmi les 38 patients ayant fait un arrêt cardiaque, un retour à la circulation spontanée a été observé chez 21 patients (55,3%) ; 17 des 21 patients sont décédés après 1 à 8 jours. Chez les 52 patients n ayant pas été sédatés, le GCS moyen à l inclusion de 7,9 ± 5,4 a été augmenté à 8,5 ± 5,7 (l état a été amélioré chez 10 patients, inchangé chez 41 patients et aggravé chez 1 patient). Dans l étude BAUD 3, 10 sur 14 patients ont survécu ; les décès ont été observés après en moyenne 6,3 ± 3,9 jours. Un des patients ayant survécu a présenté des séquelles : encéphalopathie anoxique et troubles de la mémoire. Chez les patients décédés, les GCS moyens étaient compris entre 3 et 5 ; les résultats ne sont pas disponibles pour les autres patients. Aucun effet indésirable grave n a été observé au cours de ces études. 5

6 4. CONCLUSIONS DE LA COMMISSION DE LA TRANSPARENCE 4.1. Service médical rendu L intoxication aiguë au cyanure est une urgence médicale caractérisée par une mortalité élevée qui nécessite la mise en place d un traitement le plus rapidement possible. Cette spécialité entre dans le cadre d un traitement curatif. Il s agit d un traitement de première intention. Le rapport efficacité/effets indésirables est important. Le service médical rendu par cette spécialité dans cette indication est important Amélioration du service médical rendu CYANOKIT 2,5 g, poudre pour solution pour perfusion avec cathéter est un complément de gamme qui n apporte pas d amélioration du service médical rendu (ASMR V) par rapport aux formes d hydroxocobalamine déjà disponibles (CYANOKIT 2,5 g lyophilisat pour usage parentéral et CYANOKIT 2,5 g lyophilisat et solution pour usage parentéral) Place dans la stratégie thérapeutique 2 L'intoxication aiguë au cyanure peut survenir dans diverses circonstances, notamment : exposition accidentelle en milieu de travail, incendie, ingestion volontaire, ingestion de plantes cyanogènes (ex. le manioc). L action toxique de l acide cyanhydrique et des cyanures est due à l inhibition de la cytochrome oxydase mitochondriale par liaison avec le fer trivalent, empêchant alors l utilisation par la cellule de l oxygène apporté par le sang. Certaines cellules, dont les cellules nerveuses situées au niveau de la base du bulbe où se trouve le centre respiratoire, sont particulièrement sensibles à cette action. La prise en charge de ces intoxications repose sur la mise en place rapide d une oxygénothérapie : - au masque à haute concentration si le sujet est conscient ou respire, - par insufflation manuelle en cas d apnée, - Intubation et ventilation artificielle en cas de coma, convulsions répétées, apnée, choc Cette prise en charge s accompagne de la pose d un abord veineux, le cas échéant d une réanimation cardio-pulmonaire en cas d arrêt cardio-respiratoire (ne pas pratiquer de bouche à bouche à un patient victime d intoxication cyanhydrique) et/ou d un traitement symptomatique des convulsions. La présence d un collapsus doit inciter à l injection sans délai d un antidote en complément de l oxygénothérapie : - préférentiellement : Hydroxocobalamine (CYANOKIT) en perfusion de 15 à 30 min (perfusion de 70 mg/kg soit 5 g habituellement), - le cas échéant: Edétate dicobaltique (KELOCYANOR*) par injection intraveineuse rapide : 2 ampoules de 300 mg en 30 secondes puis injection de 50 ml de soluté hypertonique de glucose à 30 %. * ce produit a été radié de la liste des spécialités agréées aux collectivités en Recommandations de la Commission de la Transparence Avis favorable à l'inscription sur la liste des médicaments agréés à l'usage des collectivités et divers services publics dans l indication et aux posologies de l AMM. 2 Fiche PIRATOX n 4, Afssaps juillet