LES LYMPHOMES MALINS

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1 Arnaud DE CHATEAUBRIANT Samuel FAYARD 02/04/2012 Anapath, Les lymphomes malins, Patrick TAS. Vous n'allez pas être très contents, ce cours est un catalogue que le prof a déroulé très rapidement, surtout vers la fin, mais lisez plutôt son petit mot: «Je suis désolé d'avoir dû écourter le cours et «massacrer» (cf le prof^^) les lymphomes T; je ne pose pas de question piège absurde. Voir surtout la clinique pour vous et les lymphomes folliculaires "à grandes cellules B" et le lymphome de Hodgkin car sujets importants pour l'ecn.» Le poly est disponible sur le reseau pédagogique. PS: merci à AnneSophie Campan d'avoir obtenu le mail du prof pour récupérer le diapo (le binôme de frappe ne se prononcera sur la manière dont elle l'a obtenu... en effet de nombreux points restent obscurs et le doute plane quant aux méthodes utilisées, MAIS le résultat est là et tout le monde est content =D) LES LYMPHOMES MALINS I. Introduction Ce sont des pathologies relativement rares mais qui représentent tout de même le 6ieme cancer en France en terme de fréquence (pathologie maligne hématologique la plus fréquente). Définition: un lymphome malin est une prolifération clonale et maligne de lymphocytes B, T ou NK. Les cellules du système lymphatique circulent dans tous les territoires, c'est pourquoi si ces cellules se transforment, elles peuvent se développer partout dans l'organisme. Leur prolifération maligne est monoclonale et peut concerner les 3 types de lymphocytes précédemment évoqués. On retrouve deux grands types de lymphomes: (en fait la classification est purement historique) Les lymphomes de Hodgkin (LH ou LMH): on a la présence de cellules tumorales nucléoïdes dites de Sternberg, et elles sont en faible abondance. Les lymphomes non Hodgkiniens (LNH ou LMNH): on a la présence de masses tumorales comme si c'était une culture de cellules néoplasiques. A.Epidémiologie en France LM non hodgkinien: nouveaux cas/an (12,5/ chez l homme; 8/ chez la femme). Incidence x 2 depuis Age moyen 65 ans mais se voit à tout âge. Lymphome de Hodgkin: 1800 nouveaux cas /an 2,6 / chez l homme, 3,1 chez la femme Incidence stable 2 pics : sujet jeune (2030 ans) et sujet agé (70 ans)

2 B.Étiologie / Facteurs de risque: Hérédité Lymphome de Hodgkin: risque x100 chez jumeau homozygote. Lymphome non hodgkinien: risque x 3 de lymphome si frère ou sœur ( x40 si jumeau homozygote) Imunodépression congénitale (WiskottAldrich, ataxietélangiectasie). ou acquise (VIH ou traitement immunosuppresseur). Maladies auto immunes Gougerot (R x19), LED (R x 7), thyroïdite auto immune, maladie caeliaque. Environnement dioxine, alimentation riche Agents infectieux bactéries: hélicobacter pylori, borrelia burgdorferi, clamydia psittaci campylobacter jejuni virus: EBV, HVC, HTLV1, HHV8, VIH II.Comment démasqueton la malignité d'une prolifération lymphoïde? Histologie : Les anomalies sont cytologiques et comportementales. Clonalité : Pour mettre en évidence les clones, on utilise la cytométrie en flux, l'immunohistochimie et la PCR. Expression aberrante de marqueurs : De même, on utilise la cytométrie en flux et l'immunohistochimie. Translocations spécifiques : PCR, FISH, cytogénétique. Quelques translocations spécifiques dans les lymphomes.

3 A.Modes de présentation clinique Age : tout âge (mais plutôt âgé) Ganglions : ++ périphériques et/ou profonds Localisation extraganglionnaire : ( tout organe peut être atteint sans exception!) Signes généraux : fièvre (surtout vespérale), AEG, sueurs (sont très caractéristiques; sueurs abondantes, le patient doit se changer). Bilan d une complication : On peut avoir des cytopénies par envahissement médullaire, par mécanisme autoimmun ou encore par séquestration splénique; de même, possibilité de thrombose/oedème par compression (surtout unilatéraux), de perforation d organe (lymphomes digestifs ++), compression, fracture/tassement osseux, hypercalcémie, amylose, SAM Ces patients sont souvent adressés en médecine interne. B.Conduites à tenir devant un ganglion : Terrain: ex: tabagique. Siège: jugulo carotidien, sus claviculaire, axillaire, inguinal Taille ( > 2 cm) Contexte d apparition et vitesse d évolution Anamnèse en fonction de la localisation (porte d entrée?) Inflammatoire ou non Atteinte d autres territoires périphériques et profonds (y compris la rate) Dans un contexte AEG, T, sueurs nocturnes, prurit (++ LH et Lymphomes T périphériques pour le prurit). ==> IMPORTANT : Vérifier un ganglion pathologique datant de plus de 2 mois qui ne fait pas sa preuve. 1.Outils diagnostiques: Cytologie: simple valeur d orientation; bactériologie si pus. Cellules de Sternberg Métastases

4 ==> IMPORTANT: L analyse anatomopathologique, qui seule permet le diagnostic positif et classement des lymphomes, reste l élément diagnostique de référence. On aura donc recours à un prélèvement tissulaire. 2.Quels ganglions prélever? Sont suspects de lymphomes, les ganglions: > 2cm non douloureux sans porte d entrée en dehors d un contexte infectieux fébrile transitoire datant de plus de 1 mois s accompagnant de ganglions dans d autres territoires ( ou de splénomégalie ), d un prurit, d AEG. Exérèse du ganglion superficiel le plus accessible (le ganglion ponctionné si pathologique) En évitant les ganglions inguinaux (lymphoedème) Réserver la micro biopsie à l aiguille aux masses profondes (moins performant) Existent des contextes d urgence: Compression médullaire Compression médiastinale Masse abdominale chez l enfant ou l adulte jeune Prise en charge du ganglion Adresser au laboratoire du tissu frais Faire bactériologie si suspicion d infection (pus, nécrose) Appositions (FISH) Fixation au formol Congélation ++ (analyses moléculaires) Si possible tissu frais pour cytométrie de flux. III.Anatomie pathologique des lymphomes A.Observation =>> cf poly Macroscopie : Ganglion rond, «élastique», teinte beige clair, homogène, parfois nodulaire. Analyse histologique Repose sur : architecture diffuse ou nodulaire cytologie Cellules petites ou grandes

5 Histologie : Ces 2 types d informations orientent vers un ou des diagnostics. IMPORTANT: ne pas diagnostiquer sur la seule morphologie =>> confirmer en immunohisto chimie. Chaque entité présente un phénotype singulier. Techniques biologiques et moléculaires: secondaires mais pouvant être indispensables: Cytométrie en flux ( phénotype, clonalité) Hybridation in situ (translocations) PCR, southern blot (clonalité, translocation ) Intérêt dans le suivi de la maladie résiduelle. Caryotype (pronostic) Intérêt du tissu frais et de la congélation +++ B.Classification OMS des lymphomes malins Objectifs des classifications OMS : utiliser une terminologie universelle isoler des entités anatomocliniques (avec particularités évolutives, durées de vie, sensibilité aux traitements,..) exploiter et découvrir des cibles thérapeutiques utiliser le traitement le plus adapté (sensibilité aux drogues) anticiper l évolution spontanée et les complications Repose sur des données physiologiques Lymphome malin : blocage cellulaire à un stade de maturation ou d activation. Lymphomes non hodgkiniens de haut grade: Lymphome à grandes cellules rapidement évolutifs, croissance rapide, survie spontanée courte mais chimiosensibles et donc curables. Lymphomes non hodgkiniens de bas grade : Lymphome à petites cellules Lentement évolutifs, croissance lente, moins chimiosensibles, incurables. Risque de transformation en lymphome de haut grade à tout moment. Les LMNH sont à 85% des lymphomes B (en Occident) et à 15% des lymphomes T ou NK. Lymphome de Hodgkin

6 C.Place de l anatomie pathologique dans le staging et le suivi : Biopsie ostéomédullaire systématique au diagnostic. Biopsie de cibles sous PETscanner (recherche de transformation chez un lymphome de bas grade connu). Biopsie d organes ciblés en fonction de l entité anatomoclinique (ex : polypose lymphomatoïde dans lymphome du manteau). 1.Organisation histologique: cf poly 2.Les lymphocytes B Le prof est passé succinctement sur cette partie, cette partie est bien détaillée dans le cours d'immuno sur les lymphocytes B. (non non ce n'est pas la flemme...)

7 IV. Lymphomes B prématures; Leucémies/ Lymphomes lymphoblastiques. enfant ++ ou adolescent, rarement l adulte en général tableau de leucémie aiguë ++ (85% des LAL) plus rarement tableau de «lymphome lymphoblastique» si masse tissulaire (peau, tissus mous, os, ganglion) Pronostic 80% de guérison chez l enfant 50% de guérison chez l adulte V.Lymphomes B matures Concernent les lymphocytes B fonctionnels qui ont quitté la moelle osseuse. Ces lymphomes B périphériques sont nombreux et ont des formes très variables : Lymphome B diffus à grandes cellules 40% Lymphome folliculaire 30% Etc Tous ces lymphomes concernent des cellules B matures.

8 A.Lymphome du manteau : Concerne les petits lymphocytes B naïfs qui n ont jamais été en contact avec l Ag contre lequel ils seront amenés à répondre. Translocation (11 ;14) dans 90% des cas. (surexpression du gène de la cycline D1= bcl1) Représente 5 à 10% des lymphomes malins périphériques matures. Majoritaire chez le sujet âgé. Plus fréquent chez l homme que chez la femme. Tableau clinique caractéristique : adénopathies périphériques. localisation ORL (amygdales ++, parfois le cavum) très souvent associée. colon (20%) : parfois, l expression de certaines molécules de surface entraine un «homing» des lymphocytes dans le colon, leur accumulation donne un tableau de polypose lymphomatoïde. «Symptômes B» : AEG, sueurs, fébricule. Médiane de survie de 34 ans, fonction de la prolifération. Caryotype complexe. B.Lymphome folliculaire : Risque de transformation en forme blastoïde (survie globale : 4 mois).

9 30% des lymphomes malins (70% des bas grades). Prolifération des cellules des centres clairs. T(14 ;18) : entraine une surexpression de la protéine antiapoptotique Bcl2, à l origine de la maladie. Touche l adulte :âge médian 5560 ans, les femmes plus que les hommes, avec une fréquence croissante (on suspecte un facteur environnemental). Tableau classique : Adénopathies périphériques et/ou profondes, en général sur plusieurs aires ganglionnaires. «symptômes B» 20%. Pronostic d habitude plutôt bon : survie médiane de 7 à 10 ans, néanmoins il est fonction du stade évolutif de la maladie. Risque de transformation en lymphome à grandes cellules à tout moment. C.Lymphome de Burkitt : C est un lymphome d origine folliculaire. Lymphome rare : 1 % des lymphomes malins nonhodgkinien B. Rôle de l EBV et HIV chez certains patients. Caractérisé par la t (8 ;14), concernant le gène myc. Clinique : 3M/1F, touche essentiellement les enfants. Forme endémique (Afrique noire..) : enfant 47 ans, extraganglionnaire (face, ovaire, sein, rein), systématiquement associée à l EBV. Forme sporadique (Occident), 1% des LMNH B : enfant, parfois ado, extraganglionnaire : abdominal++ (iléocaecal), testicule, sein, ovaire, rein, SNC. Forme de l immunodéficient : adulte HIV++ ou greffé : forme plutôt ganglionnaire. Croissance extrêmement rapide : urgence thérapeutique.

10 D.Lymphome de Hodgkin : La cellule de ReedSternberg ou de Hodgkin est un lymphocyte B normalement amené à entrer en apoptose à cause d une trop faible affinité pour l antigène, mais qui reçoit un message de survie, bien qu il ait perdu son BCR. Elle est à l origine de la maladie. Le lymphome de Hodgkin est une prolifération de grandes cellules B tumorales, isolées, sur un fond granulomateux cas/an en France. Essentiellement l adulte jeune : 2030 ans, autre pic chez le sujet âgé : 7080 ans. On distingue deux entités distinctes : 10% : Lymphome de Hodgkin à prédominance lymphocytaire nodulaire. 90% : Lymphome de Hodgkin classique. (4 soustypes, cf. plus bas) 1.Lymphome de Hodgkin à prédominance lymphocytaire nodulaire 10% des lymphomes de Hodgkin. Tableau clinique stéréotypé : Homme entre 30 et 50 ans. Adénopathie périphérique localisée (axillaire, inguinale, cervicale). Volumineuse, qu il a laissé pousser parce que ça ne l inquiétait pas En général pas d atteinte à distance. Bon pronostic, survie globale > 80 % à 10 ans. Risque de transformation en lymphome à grandes cellules à tout moment.

11 Cellule LH sur fond de petits lymphocytes normaux 2.Lymphome de Hodgkin classique : 90% des lymphomes de Hodgkin. Prolifération de grandes cellules B du centre clair germinatif. On distingue 4 sous types : scléronodulaire (70%) à cellularité mixte (2025%) riche en lymphocytes (5%) déplétion lymphocytaire (<5%) Tableau clinique classique : adénopathies cervicales unilatérales et/ou médiastinales (on peut parfois sentir un comblement susclaviculaire :radio), paraaortiques.. 2 pics : 2030 ans ++ et sujet âgé, parfois l enfant. Parfois signes compressifs ou d irritation secondaires associés : toux sèche (ex : toux sèche chez une jeune femme..), compression cave Symptômes B (40%) parfois prédominants: AEG, fébricule, sueurs nocturnes. Prurit parfois, peut être le signe d appel. Douleurs osseuses à l absorption d alcool. (signe historique d après le prof.) Ex typique : Femme jeune, étudiante en fac, 20 ans qui vient vous voir pour un ganglion latérocervical. Pronostic bon, 80% de guérison, déterminé par le stade de la maladie au moment du diagnostic. Bonne réponse à la chimiothérapie.

12 E.Lymphome de la zone marginale extraganglionnaire (MALT) 7% des lymphomes malins non hodgkiniens B. Concerne les lymphocytes B mémoires : localisation extraganglionnaire. Touche différents viscères : estomac, parotide, thyroïde, poumon, paupières, peau, rectum, colon, grêle, méninges, sein, vessie, rein, Rôle d une stimulation lymphoïde chronique (bactérienne, autoimmune). Lymphome indolent, susceptible de répondre à un traitement antibiotique par exemple. Risque permanent de transformation en lymphome à grandes cellules. Exemple de lymphome de la muqueuse gastrique

13 F.Lymphome malin diffus à grandes cellules B 40% des lymphomes malins non hodgkinien. (LMNH) De novo, ou transformation de LMNH de bas grade. Très proliférant. Tableau clinique : Sujet âgé. Forme ganglionnaire, mais également souvent extraganglionnaire (40%) : SNC, digestif, rate, testicule, foie, poumon. Symptômes B (30%). Seulement 20% de stade I au moment du diagnostic. Pronostic : 25 à 75 % de survie à 5 ans en fonction du stade au diagnostic et de l état général du patient. VI.Lymphomes T/NK 15% des lymphomes malins. Les cellules non matures quittent la moelle pour finir leur maturation dans la loge thymique. Il peut y avoir un problème à tous ces stades : T matures ou immatures. Chaque souspopulation histologique ( NK, Tγδ, Tαβ CD4, Tαβ CD8, Treg) est à l origine d un type de lymphome malin.

14 A.Lymphome/leucémie lymphoblastique T Concerne les lymphocytes T immatures (lymphoblastes) que l on peut retrouver au niveau de la moelle ou du thymus. Beaucoup plus fréquent que le lymphome lymphoblastique B: 90% des lymphomes lymphoblastiques. Adolescent et adulte jeune. Très rare plus tard. Infiltration de la moelle et du médiastin (sd compressif). Pronostic moins favorable que la LAL B. B.Lymphomes T/NK matures 4 grandes formes selon l OMS: leucémiques ganglionnaires extraganglionnaires cutanés Les plus fréquents sont les inclassés (25%), puis les lymphomes T angioimmunoblastiques (20%).

15 1.Exemple de lymphome T périphérique mature de forme cutanée : le mycosis fungoides. Plaques érythématosquameuses en rapport avec une prolifération T/NK au niveau de l épiderme, survie de plusieurs années.

16 2.Exemple de lymphome T périphérique mature de forme extraganglionnaire : le T/NK nasal. Atteinte élective du palais et du nez : ulcérations, en rapport avec l EBV. 3.Exemple de lymphome T périphérique mature de forme ganglionnaire : le lymphome T angioimmunoblastique. 20% des lymphomes T. Sujet âgé. Tableau caricatural : Personne 60 ans qui va très bien et du jour au lendemain : Début brutal et bruyant. Signes généraux brutaux, majeurs. Polyadénopathie généralisée et souvent massive: tableau ganglionnaire majeur. Atteinte cutanée souvent : rush cutané, prurit, hypergamma, dysgamma Survie médiane de 3ans. Histologiquement : prolifération interfolliculaire.

17 4.Lymphomes anaplasiques à grandes cellules Lymphome périphérique, issu des lymphocytes T CD8. Sujet jeune et enfant. Forme ganglionnaire ou extraganglionnaire : cutanés, viscères. 70% au stade III/IV. Symptomes B. Survie 80% à 5 ans, rechute sensibles aux traitements : 30%. Masse cutanée qui va finir par s ulcérer : typiquement la forme de l enfant.