Traitement de fond de l asthme du nourrisson. Jacques de BLIC

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1 Traitement de fond de l asthme du nourrisson Jacques de BLIC

2 Classification de l asthme du nourrisson Asthme épisodique intermittent (bénin) < 3-4 crises par an - période automne-hiver absence de symptômes intercritiques Asthme épisodique fréquent (modéré) crises presque mensuelles période surtout automne-hiver présence de symptômes intercritiques modérés Asthme persistant (sévère) crises > mensuelles corticothérapie orale fréquente symptômes intercritiques fréquents (nuit, excitation, jeux, changements temps ) wheezing persistant

3 Le traitement de fond = corticothérapie inhalée Molécules ayant une A.M.M chez le nourrisson Fluticasone (AD à 50 µg) Budésonide (nébulisation 0,5 et 1 mg) Molécules couramment utilisées Béclométasone (AD à 200 et 250 µg) Budésonide (AD à 100 et 200 µg)

4 CSI dans l asthme du nourrisson Sont ils efficaces? Peut on prédire leur réponse? Quand et comment les prescrire? Modifient ils l histoire naturelle? Quels traitements alternatifs?

5 CSI, nourrisson et enfant de moins de 5 ans Principales études randomisées contrôlées ( 1995) Efficacité démontrée N Age (mo) Asthme Médicament Dose (µg/j) Durée (sem) Evaluation de Blic (6-30) S; +/-A BUD S nébulisation Kraemer (2-25) L/M; +/-A BDP, S+ EFR Bisgaard (12-47) L/M;+/-A FP, S Nielsen (35-71) M/S; +/-A BUD, S+EFR Roorda (12-47) L/M;+/-A FP, S Chavasse <12 M/S; + A FP, S Pao M; +/-A FP, S+ EFR Teper 2005 Guilbert 2006 Efficacité non démontrée (8-20) 36 L/M; +/-A L; +A FP, 250 FP, S+ EFR S+EFR Stick (5-18)? BDP, S+EFR Barrueto (14-18) M; +/-A BDP, S Hofhuis (7-20) L/M; +/-A FLU, S+EFR

6 CSI dans l asthme du nourrisson 37 nourrissons 3-12 mois Critères d inclusion - Wheezing persistant ( 3j/sem) - Toux persistante ( 3 j/sem) - Wheezing récurrents ( 3/3m) ET - Haut risque d atopie : Dermatite atopique Histoire familiale d atopie Randomisée contrôlée FP 150 mcg x2 pour 12 sem Resultats : Amélioration significative score journalier symptômes (MDS) jours sans symptômes (SFD) Chavasse Arch Dis Child 2001

7 Etude PEAK Hypothèse : Efficacité et impact sur l histoire naturelle des CSI chez des nourrissons asthmatiques «à risque» Cible : Enfants, 24 à 48 mois Asthme épisodique fréquent > 3 épisodes sifflants/an et index prédictif positif : 1 critère majeur /2 mineurs Randomisation : FLU (200 µg/j) vs placebo, 2 ans Suivi prolongé : 1 an au décours du traitement Evaluation : % de jours sans symptômes Exacerbations (CO) Traitements supplémentaires EFR Guilbert NEJM 2006

8 Etude PEAK % jours sans symptômes Traitement Observation Evolution clinique pendant le traitement et l année d observation Guilbert NEJM 2006

9 Etude PEAK TRAITEMENT FLU PLA p % j sans symptômes ,006 Exacerbations (n/100 enfants/an) Hospitalisation (n /100 enfants/an) 57,4 1,05 89,4 1,76 < 10-3 NS Consommation β 2 (j/an) NS Traitement additionnel /FLU 8,3 17,6 < 10-3 OBSERVATION % j sans symptômes NS Exacerbations (n/100 enfants/an) 85,4 82,4 NS Hospitalisation (n /100 enfants/an) 0,76 1,54 NS Consommation β 2 (j/an) NS Traitement additionnel /FLU ,007 Guilbert NEJM 2006

11 Peut on prédire la réponse aux CSI? But : caractériser des sous groupes de nourrissons qui bénéficieraient le plus des CSI 305 enfants Age moyen 28 mois (12-47 mois) Stratifiés selon l intensité des symptômes : fréquent 3 j / sem pendant run in Trt FP 100 mcg/bid pour 12 sem vs placebo Critère principal : % jour et nuit sans symptômes Roorda, JACI 2001

12 Peut on prédire la réponse aux CSI? histoire familiale d asthme Résultats - Pas de résultats significatifs chez les nourrissons sans histoire familiale d asthme. - Amélioration significative des symptômes nuit et jour chez les nourrissons avec histoire familiale d asthme - Amélioration significative des symptômes en cas de manifestations fréquentes % jour/nuit sans symptômes % jour/nuit sans symptômes symptômes initiaux fréquents P<0.002 Placebo n=112 FP n=87 P<0.005 Placebo n=82 FP n=87 Roorda, JACI 2001

13 Peut on prédire la réponse aux CSI? Résultats Amélioration significative chez les nourrissons avec histoire familiale d asthme et symptômes fréquents symptômes fréquents et histoire familiale d asthme Amélioration significative chez les nourrissons les plus âgés (2 ans et plus) MAIS FP plus efficace que placebo chez les moins de 2 ans avec symptômes fréquents % jour/nuit sans symptômes P=0.019 Placebo n=62 FP n=57 Conclusions Les jeunes enfants avec des symptômes fréquents et ceux ayant une histoire familiale d asthme bénéficient le plus des CSI Roorda, JACI 2001

14 Peut on prédire la réponse aux CSI? Enfants 2-5 ans Wheezing Intermittents FP 100 mcg/bid pour 16 sem Résulats - Amélioration EFR (Tint) chez les enfants sensibilisés - Détérioration des fonctions après l arrêt du traitement Pao, AJRCCM 2002

15 Importance de l atopie 826 Wheezing < 3 ans Wheezing à 6 ans 426 (51.5%) 164 (19.9%) (13.7%) 124 (15%) / 826 = 33% 113 / 277 = 41% Martinez, NEJM 1995 IgE Asthme Maternel

16 CSI dans l asthme du nourrisson : résultats négatifs sur les EFR 62 nourissons Age moyen 11.3 mois (4-24 m) FP 100 mcg/bid pour 13 sem Résultas Amélioration à 6 sem dans le % de: - jours sans symptômes - toux Pas d effet de l atopie Hohfuis AJRCCM 2005

17 CSI dans l asthme du nourrisson : résultats négatifs sur les EFR Pas d effet sur la fonction Mais Asthme léger 3 épisodes of wheezing ou Au moins une période de wheezing persistant >2 mois Hohfuis AJRCCM 2005

19 Quels nourrissons traiter? Recommandations NAEPP Nécessité de TTT symptomatique > 2 sem Exacerbations graves de sifflements au moins toutes les 6 semaines Plus de 3 épisodes de sifflements l année passée Durant plus de 1 jour Affectant le sommeil Avec présence de facteurs de risques JACI 2002; 110: S

20 Index Prédictif d Asthme (Castro-Rodriguez) Critère majeur Critère mineur ATCD asthme parents Wheezing sans rhinite ATCD DA (Δg médical) PNEo > 4 % Sensibilisation aux aéroallergènes Sensibilisation Oeuf lait arachide Index prédictif positif = 1 critère majeur ou 2 critères mineurs

21 Recommandations En l absence de critères objectifs, cette indication doit être modulée davantage en fonction de la gravité clinique que des facteurs de risque afin d éviter un traitement excessif des asthmes légers

22 GRAPP Rev Mal Respir Consommation ß2 agoniste > 2 / sem - Au moins 2 exacerbations durant les 3 derniers mois NON Symptômes légers OUI Symptômes modérés β2 agonistes corticoïdes oraux à la demande CSI dose faible mcg/j AD + Chambre + Masque FP 200 mcg/d BDP mcg/d BUD mcg/d

23 Quelle dose ICS utiliser? 237 anfants Age moyen 28 mo (12-47) asthme modéré : 50% j avec symptômes durant 14 j-run in Consommation médiane de secours : 1 dose pour 2 jours Résultats FP 200 > FP 100 > Placebo % infants with 1 exacerbation p= Placebo FP 100 FP 200 Bisgaard AJRCCM 1999

24 Quelle dose ICS utiliser? Par rapport au placebo: FP 100 entraîne une réduction significative de 5 sur 10 paramètres FP200 entraîne une réduction significative de 8 sur 10 paramètres Bisgaard AJRCCM 1999

25 GRAPP Rev Mal Respir 2004 BUD nébulisé 1 mg /bid ICS dose élevée mcg/j AD + Chambre + Masque FP 400 mcg/d BDP 1000 mcg/d BUD 800 mcg/d - Consommation ß2 agoniste > 2 / sem - Au moins 2 exacerbations durant les 3 derniers mois Consultation spécialisée NON Symptômes légers OUI Symptômes modérés Echec OU Symptômes sévères persistants β2 agonistes corticoïdes oraux à la demande CSI dose faible mcg/j AD + Chambre + Masque FP 200 mcg/d BDP mcg/d BUD mcg/d

26 Efficacité du budésonide en nébulisation Etude randomisée vs placebo 40 nourrissons âge moyen 17 mo (6-30) Asthme sévère Au moins 1/mo excerbation par mois nécessitant une CSO durant les 3 derniers mois Wheezing persistant Budesonide nébulisé 1mg/bid pour 12 sem Suivi pendant 12 sem J de Blic JACI 1996

27 Efficacité du budésonide en nébulisation (médiane) Placebo Budésonide p Patient avec au moins 1 exacerbation <0.01 Patient sans excerbation à 12 sem 55 8 <0.05 Durée de la CSO <0.05 Incidence du sifflement le jour 11.6 (0-91) 2.2 (0-56) <0.05 Incidence du sifflement la nuit 6.5 (0-24) 0.6 (0-30) <0.01 J de Blic JACI 1996

28 Efficacité du budésonide en nébulisation % patients sans exacerbation budésonide placebo p= % 8% 27.5% 8% sem Période de traitement Période de suivi J de Blic JACI 1996

30 Etude COPSAC Hypothèse : Efficacité d un traitement intermittent par Budésonide, 400 µg/j (vs placebo) 2 semaines, sur la prévention d un asthme persistant Cible : cohorte nourrisson (1 M/3 A), asthme maternel Épisode + traitement = W > 3 j + visite J4 Critères de jugement Principal : % jours sans symptômes Secondaires : Evolution vers un asthme persistant EFR Taille Asthme persistant : 5 épisodes/6 mois Symptômes quotidiens > 4 semaines Traitement par corticoïdes généraux Bisgaard H NEJM 2006

31 Etude COPSAC 411 enfants, 301 randomisés âge moyen : 10,7 mois 1661 épisodes / pas de visite : enfants > 1 épisode + traitement Analyse virale positive : 369 / 583 épisodes (63 %) VRS : 39 % des premiers épisodes BUD PLA % Jours sans symptômes n épisodes /an 3,1 2,7 NS % Asthme persistant A 3 ans : EFR / Taille : NS Bisgaard H NEJM 2006

32 Etude IFWIN Hypothèse : Impact d une corticothérapie inhalée précoce sur l histoire naturelle de l asthme Cible : Cohorte suivie jusqu à 5 ans de : Nouveau-nés + 1 parent atopique Nourrissons + 1 parent atopique + 1 épisode de Wheezing Randomisation : FLU 200 µg/j versus PLA STEP UP/STEP DOWN Traitement minimum : 9 mois Quand? : au deuxième épisode de Wheezing ou si épisode traînant > 1 mois Murray Lancet 2006

33 Etude IFWIN 1073 enfants 206 randomisés (99 FLU/101 PLA) 173 suivis jusque 5 ans Randomisation avant 2 ans : 85 % (< 1 an : 69 %) PLA FLU PLA+FLU FLU+FLU Tt reçu à 5 ans Wheezing (%) NS Diag médical d asthme (%) NS Tt en cours (%) NS EFR et Réactivité bronchique : NS Murray Lancet 2006

34 Etude PEAK Hypothèse : Efficacité et impact sur l histoire naturelle des CSI chez des nourrissons asthmatiques «à risque» Cible : Enfants, 24 à 48 mois, A épisodique fréquent > 3 épisodes sifflants/an et index prédictif positif : 1 critère majeur /2 mineurs Randomisation : FLU (200 µg/j) vs placebo, 2 ans Suivi prolongé : 1 an au décours du traitement Evaluation : % de jours sans symptômes Exacerbations (Corticoïdes per os) Traitements supplémentaires EFR Guilbert NEJM 2006

35 Etude PEAK % jours sans symptômes Traitement Observation Evolution clinique pendant le traitement et l année d observation Guilbert NEJM 2006

36 Pas d effet sur l histoire naturelle, mais Etude CPOSAC Hypothèse discutable et conclusion attendue! Documentation incomplète des symptômes Perte d information : 30 % Niveau de gravité des symptômes non précisé Modalité du traitement : après le 3 ème jour Etude IFWIN Analyse statistique «brouillée» par : Modification du traitement Durée de traitement variable Bronchiolite =Critère d exclusion! Etude PEAK Initiation trop tardive? : moyenne 3 ans avec un début symptômes à 1 an Sélection des patients : adéquation de l index? Progression de l asthme et manifestations de l asthme : mécanismes différents?

37 Corticoïdes inhalés et asthme du nourrisson Hétérogénéité phénotypique +++ Efficacité des CSI : âge plus élevé manifestations plus fréquentes et/ou plus sévères terrain atopique durée plus longue NAEPP 2002 : indications du traitement de fond par CSI : Symptômes nécessitant un Tt symptomatique >2/sem Exacerbations sévères (β2 > 1prise /4h sur 24 h) > 1/ 6 semaines Plus de 3 épisodes de wheezing dans l année écoulée ayant duré plus d un jour et affectant le sommeil ET enfant à risque de développer un asthme persistant (Index prédictif d asthme selon Guilbert, JACI 2004)

38 Suivi du traitement par CSI Le traitement par CSI n est pas un traitement figé, aussi bien Sur le système d inhalation Sur la dose Une réévaluation est nécessaire tous les 2-3 mois Pas de suivi biologique nécessaire pour les doses habituelles L interruption du traitement pendant l été est souvent possible Faut il le reprendre en septembre???

40 Traitements alternatifs DSCG Moins efficace que CSI (Bisgaard Pediatrics 2004) β2-la agoniste Pas d AMM avant 4 ans LTRA Montelukast 4mg (granules) Pas d AMM en France avant 5 ans AMM dans 14 pays en Europe à partir de 6 m ou 1 an treatment of asthma as add-on therapy in patients with mild to moderate persistent asthma who are inadequately controlled on inhaled corticosteroids

41 Prevention of Viral Induced Asthma Study Enfants 2-5 ans critères d inclusion 3 épisodes de wheezing avec IRB dans les 12 derniers mois Asthme léger Contrôlée randomisée double aveugle contre placebo Montelukast 4 mg/j pour 48 sem Bisgaard H et al. ERJ2003

42 Prevention of Viral Induced Asthma Study Taux annuel d exacerbations Proportion sans exacerbation 3 p % Log-rank test p=0, Montelukast 4 mg (n=265) Placebo (n=257) 0.2 Mois Montelukast (n=265) Placebo (n=257) Bisgaard H et al. ERJ2003

43 Conclusions ~ 60% des nourrissons siffleurs n ont plus de manifestations à 3-4 ans. Le traitement de fond repose sur la corticothérapie inhalée. le mode d inhalation doit être adapté à la sévérité de l asthme et à la réponse au traitement. L efficacité des CSI sur l histoire naturelle de l asthme reste débattue.