L endométriose. Pr. Jean-Luc Brun. Pôle de gynécologie obstétrique, Hôpital Pellegrin CHU Bordeaux

Transcription

1 L endométriose Pr. Jean-Luc Brun Pôle de gynécologie obstétrique, Hôpital Pellegrin CHU Bordeaux

2 Définition Tissu de type histologique endométrial, en situation ectopique. Hormonodépendance 2 types d endométriose E. épiphénomène E. maladie Plusieurs localisations Endométriose externe - Péritonéale - Ovarienne - Profonde - Adénomyose Multiples présentations cliniques Diagnostic histologique

3 Cullen 1919

4 Epidémiologie Prévalence 10% (femme en âge de procréer) Facteurs favorisants ATCD familial d endométriose Femme en période d activité génitale Ménarche précoce; cycles courts; règles abondantes Parité faible Toxiques environnementaux Rôle protecteur Contraception orale Tabac IMC>25

5 Physiopathologie

6 Pathogénie

7 Pathogénie Théorie de l implantation La plus largement acceptée Reflux menstruel tubaire Menstruation rétrograde Anomalie de la contractilité utérine Femmes porteuses de malformations génitales obstructives Ugur, Gynecol Obstet Invest 1995 Distribution anatomique particulière : atteinte asymétrique G > D Vercellini, BJOG 1998 Viabilité des cellules endométriales refluées Kruitwagen, Fertil Steril 1991 Adhésion, invasion, implantation et prolifération

8 Pathogénie Dissémination lymphatique et vasculaire Explique les rares localisations Pulmonaires Hépatiques Osseuses Musculaires Cérébrales Nerveuses Vertébrales Tissu endométrial Ganglions lymphatiques (autopsie) Vaisseaux utérins et du myomètre (hystérectomie) Modèle animal Endométriose pulmonaire après injection systémique de cellules endométriales chez le lapin Hobbs & Borthnick, 1940

9 Pathogénie Autres théories Théorie des restes embryonnaires Cellules embryonnaires d origine mullérienne Explique les cas d endométriose de la cloison recto-vaginale Théorie de la métaplasie cœlomique Processus métaplasique Revêtement épithélial de la cavité cœlomique (péritonéale) Stimuli infectieux, hormonaux, reflux, etc Transformation en tissu endométrial Théorie de l induction Extension de la théorie de la métaplasie Facteurs provenant de l endomètre eutopique Matsuura, Gynecol Obstet Invest 1999

10 Endométriose Péritonéale Ovarienne Profonde

11 Endométriome ovarien Inversion et invagination progressive du cortex ovarien Implants superficiels Adhésion au péritoine Accumulation de débris menstruel Vigano, Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 2004 Enrôlement secondaire de kyste fonctionnel ovarien Cellules endométriales ectopiques à la surface ovarienne Nezhat, J Reprod Med 1992 Métaplasie de l épithélium cœlomique recouvrant l ovaire Somigliana, Hum Reprod 2001

12 Endométriose profonde Ligaments utéro-sacrés Cloison rectovaginale Nodules d adénomyose provenant de la modification de restes mullériens Glandes endométriales par processus métaplasique Nisolle, Fertil Steril 1997 Evolution naturelle de l endométriose du cul de sac de douglas Infiltration secondaire en profondeur Somigliana, Hum Reprod 2004

13 Endométriose péritonéale Facteurs Survie Adhésion Invasion Inflammation Immunité Angiogenèse Hormones Facteurs de croissance

14 Endométriose péritonéale Apoptose / adhésion Apoptose augmentée en fin de cycle Survie des cellules endométriales refluées Moins d apoptose spontanée Augmentation du gène antiapoptotique Bcl-2 Pas de variation cyclique de l expression du gène Bcl-2 Gebel, Fertil Steril 1998 Dmowski, Hum Reprod 2001 Adhésion à la surface péritonéale Sur mésothélium lésé Demir, Hum Reprod 2004 Sur mésothélium intact CD44 (surface cellules endométriales) Acide hyaluronique(surface cellules mésothéliales) Witz,Hum Reprod 2002 antiapoptose proapoptose

15 Endométriose péritonéale Invasion (MMPs et TIMPs) Endomètre eutopique MMPs surexprimées pendant les règles MMPs inhibées par progestérone Marbaix, Biochem J 1995; Salamonsen, Trends Endocrinol Metab 1996 Expression anormale des MMPs et TIMPs Implants endométriosiques Liquide péritonéal des endométrioses MMP-1, -3, -7 stables pendant le cycle Osteen, Gynecol Obstet Invest 2004 TIMP-1 diminuée dans liquide péritonéal Sharpe-Timms, Fertil Steril 1998 In vitro : suppression des implants par inhibition des MMPs Bruner, J Clin Invest 1997

16 Endométriose péritonéale Inflammation / immunité Maladie inflammatoire chronique Cytokines péritonéales Expression de TNFα corrélée à la maladie Stimulation de FGF (prolifération des c. endométriales) Activation des MMPs Stimulation d IL8 (angiogénique) Harada, Fertil Steril 2001; Sillem, Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2001 Macrophages et MIF MIF: facteur inhibiteur de la migration des macrophages Action sur la différenciation cellulaire Prolifération des cellules endothéliales Secrété par les cellules endométriosiques Concentration élevée dans le sang et le liquide péritonéal Yang, J Clin Endocrinol Metab 2000; Kats, J Clin Endocrinol Metab 2002; Akoum, Fertil Steril 2006

17 Endométriose péritonéale Inflammation / immunité Réponse immunitaire inadéquate Anomalie d élimination des cellules endométriales dans la cavité péritonéale Diminution de l activité des cellules NK chez les patientes endométriosiques Maeda, Fertil Steril 2002 Sécrétion des cellules endométriosiques Antigène circulant ICAM-1 qui entraverait leur reconnaissance par les cellules immunitaires Vigano, Am J Reprod Immunol 1994 TGFβ et PGE2 qui inhibent des fonctions spécifiques des lymphocytes Hirata, Gynecol Obstet Invest 1994 Expression du ligand Fas sous l influence des macrophages activés induisant l apoptose des cellules immunitaires Garcia-Velasco, Mol Hum Reprod 1999

18 Endométriose péritonéale Angiogenèse Angiogenèse Inducteurs FGF HGF TGF α β Répresseurs Angiostatine Endostatine Thrombospondine Processus d invasion par les cellules endométriales VEGF secrété par c. endométriosiques et macrophages Surexpression dans le liquide péritonéal Dépendant du cycle Corrélation à la sévérité de l endométriose McLaren, Hum Reprod 1996 IL8 secrété par c. endométriosiques et polynucléaires Surexpression dans le liquide péritonéal Dépendant du cycle Corrélation à la sévérité de l endométriose Arici, J Clin Endocrinol Metab 1998

19 Endométriose péritonéale Hormones Oestrogénodépendance et production locale d estrogènes Terrain Femme en période d activité génitale Régression du tissu endométrial ectopique sans oestrogènes Production locale d estrogènes Expression aberrante de l aromatase dans l endomètre ectopique Cellules endométriales > cellules stromales Androgènes convertis en estrogènes PGE2 aromatase Cyclo-oxygenase-2 estrogènes Zeitoun, Fertil Steril 1999 Matsuzaki, Fertil Steril 2006

20 Endométriose péritonéale Hormones Résistance à la progestérone Récepteurs progestérone PR-A INHIBE PR-B Androgènes Oestrogènes PR-B ACTIVE les gènes cibles de la progestérone Augmentation du ratio PR-A/PR-B dans l endomètre ectopique Echec des traitements progestatifs Attia, J Clin Endocrinol Metab 2000; Kitawaki, J Steroid Biochem Mol Biol 2002

21 Endométriose péritonéale Facteurs de croissance Facteurs de croissance bfgf Activité angiogénique et mitogène Régulé négativement par FGF-AS Endomètre eutopique des endométrioses / témoin bfgf FGF-AS Mihalich, J Clin Endocrinol Metab 2003

22 Nouveaux facteurs de risque Génétique et environnement Susceptibilité génétique Notion de gènes candidats Synthèse et action des stéroïdes Développement cellulaire Adhésion et invasion Transformation maligne Chr 10q26 : locus de susceptibilité de l endométriose Gène EMX2 Gène PTEN Evaluation en cours (microarray) Zondervan, Curr Opin Obstet Gynecol 2001 Treloar, Am J Hum Genet 2005

23 Environnement Dioxines et PCB Xénobiotiques Bioactivés Détoxifiés Interaction facteurs de croissance, cytokines, hormones Etudes chez l animal (primates) Etudes cas témoin pour l homme Polymorphisme génétique Yang, Toxicol Sci 2000 Mayani, Hum Reprod 1997 Rouzier, Ref Gynecol Obstet 2008

24 Endométriose et cancer Endométriose = maladie bénigne, MAIS: caractéristiques de tumeurs malignes 1. Transformation maligne des lésions d endométriose: exceptionnel 2. Endométriose et cancer ovarien: association fréquente: Par dégénérescence maligne Par facteurs de risque communs 3. Risque augmenté de certains types de cancers Sein Ovaire Lymphome non hodgkinien Varma, Reproduction, 2004 Adami, Lancet,1994

25 Clinique

26 Endométriose externe Deux circonstances de diagnostic en dehors du contexte d infertilité dans le cadre d une infertilité

27 Endométriose externe en dehors du contexte d infertilité Signes d appel variables Métrorragies Douleurs Tuméfaction Autres

28 Endométriose externe en dehors du contexte d infertilité Dysménorrhée 60% Dyspareunie 30% Douleurs Douleur à la défécation Dysurie Le plus souvent secondaires et progressives, tardives, intenses, souvent cycliques, corrélées aux caractéristiques des lésions endométriosiques, parfois non spécifiques NP2

29 Endométriose externe en dehors du contexte d infertilité Tuméfactions Localisation kystique ovarienne surtout gauche (endométriome) Nodules bleutés rétrocervicaux Nodule cloison recto vaginale Nodule cicatrice abdominale ou périnéale Augmentent de volume pendant les cycles et deviennent douloureuses

30 Endométriose externe en dehors du contexte d infertilité Autres Hématuries cataméniales Rectorragies cataméniales Tout signe clinique rythmé par le cycle doit évoquer une endométriose même en dehors du cadre pelvien

31 Endométriose externe dans le cadre d une infertilité Pas de parallélisme avec l importance des lésions Parfois relations évidentes Localisations tubaires Localisations péritonéales majeures Localisations ovariennes Parfois liens moins nets Localisations péritonéales modérées et minimes

32 Endométriose externe Examen clinique Précédé par la recherche d antécédents familiaux et personnels Examen au spéculum: Nodules bleutés rétrocervicaux et cloison rectovaginale Toucher vaginal: Utérus rétroversé+/-fixé douloureux à la mobilisation Douleur au niveau implantation des ligaments utéro-sacrés Masse latéro-utérine+/- grosse, fixée et douloureuse Toucher rectal: Exploration de la cloison rectovaginale peut être normal NP3 pertinence meilleure en période pré-menstruelle NP3

33 Endométriose externe Signes biologiques La biologie classique (NFS, VS, CRP) n est d aucune utilité dans le diagnostic d endométriose Le CA 125 peut être augmenté mais sa spécificité est trop faible NP2 Son dosage plasmatique n est pas recommandé grade A

34 Adénomyose Signes d appel Signes d appel Antécédents DIU Découverte fortuite en imagerie (10-15%) Métrorragies Dysménorrhée 60-80% secondaire et progressive tardive intense et rebelle aux traitements Curetage Hystérotomie

35 Adénomyose Examen clinique Examen au spéculum Col rétrosymphysaire Nodules bleutés Toucher vaginal Utérus globuleux Augmenté de volume Mou douloureux Intérêt examen fin des règles NP3 Parfois normal NP3

36 Au total Le diagnostic d endométriose doit être évoqué devant toute symptomatologie douloureuse pelvienne surtout si elle est cyclique grade c et dans le cadre d un bilan d infertilité La clinique permet rarement un diagnostic de certitude Ne permet pas de savoir l importance des lésions Ne permet pas d établir de classification Le dosage du Ca 125 n est pas recommandé grade a

37 Imagerie

38 Echographie IRM Adénomyose Endométriome Endométriose externe

39 Echographie Echographie pelvienne Par voie sus-pubienne Par voie endovaginale Doppler couleur

40 IRM Techniques et séquences T1 Sagittal T2 Sagittal T2 coronal T2 axial T1 axial suppression de graisse 3D volumique fin T2 T1 axial suppression de graisse + gadolinium

41 IRM Acquisitions - Perpendiculaires à la face postérieure du col - Axial oblique dans le plan de l origine des ligaments utéro sacrés

42 Adénomyose IRM Anatomie zonale de l utérus en IRM T2 Endomètre en hypersignal Zone jonctionnelle en hyposignal Myomètre externe de signal intermédiaire Adénomyose Epaississement de la zone jonctionnelle (> 10 mm)

43 Endométriome Echographie Image hypoéchogène homogène non vascularisée Hétérogénéité si plusieurs saignements IRM Définition Lésion circonscrite d endométriose ovarienne, et/ou sur le péritoine ovarien Aspect Variable selon la présence de sang au sein de la lésion La date du saignement conditionne l aspect IRM.

44 Endométriome Diagnostic différentiel Kyste lutéinique hémorragique Kyste dermoïde Kyste mucineux Pyosalpinx Anse digestive Artéfacts

45 Endométriome Performance de l imagerie Sensibilité Spécificité Précision Echographie IRM Coelioscopie Vercillini, 1992

46 Endométriome Conclusion * IRM : diagnostic facile, signal caractéristique * Rechercher endométriose associée - Adénomyose - Péritoine - Ligaments pelviens

47 Endométriose profonde Performance de l IRM Endométriose profonde Sensibilité : 90% Spécificité : 91% Espace recto-vaginal Sensibilité : 80% Spécificité : 97% Rectosigmoïde Sensibilité : 88% Spécificité : 97% Torus et lgts utéro-sacrés Sensibilité : 76% Spécificité : 83% Bazot M, Radiology 2004

48 Endométriose profonde Conclusion - Amélioration de la lecture des IRM - En particulier pour les lésions profondes. - Technique IRM adaptée - Séquences - Radiologue motivé - Clinicien qui examine les patientes - Indications - Bilan pré-opératoire - Endométriose profonde - Douleurs pelviennes inexpliquées - Infertilité, bilan pré FIV

49 Traitement

50 Adénomyose Bases thérapeutiques Ménométrorragies : principal symptôme Algies pelviennes Ce sont les deux marqueurs à suivre pour l efficacité thérapeutique. Pas de marqueur biologique, ni d imagerie

51 Adénomyose Traitements médicaux Les progestatifs Isomères de la progestérone Prégnanes Norprégnane (Norstéroïdes) Avantages des progestatifs Contraceptif si J5-J25 Traitement au long cours Efficacité Ménométrorragies (85%) Algies pelviennes (90%) au cours des 6 premiers mois

52 Adénomyose Traitements médicaux Inconvénients des progestatifs Reprise des douleurs 50 % Irrégularités menstruelles 30% Prise de poids, œdèmes Récidives des ménométrorragies au-delà de 6 mois de traitement dans 30 à 50 % des cas selon les séries. Belaisch J. Traitement médical et perspectives in «L endomètriose» 2003, Masson Paris:

53 Adénomyose Traitements médicaux Intérêt du Mirena (SIU-LNG) Plus efficace Effet durable Moins d effets secondaires

54 Adénomyose SIU-LNG Type Patientes Méthodes Suivi Critères Résultats Etude non comparative prospective 25 femmes ans Ménorragies liées à de l adenomyosis SIU-LNG et échographie 0, 3, 6, 12 mois 12 mois Pertes sanguines, Hb, Fer, Ferritine Pertes sanguines diminuées (- 79 %) Paramètres hématologiques améliorés Hb (+ 24 %) Fer sérique (+ 203 %) Ferritine (+ 259 %) Fedele et al. Fertil Steril 1997;68:426-9

55 Adénomyose Traitements médicaux Agonistes de la LH-Rh Castration chimique Très efficace Tolérance moyenne Symptômes climatériques Ostéoporose Traitement court < 6 mois Add back therapy Administration d oestrogènes et de progestérone à petites doses Réduction des effets hypo œstrogéniques

56 Adénomyose Traitements médicaux Méthodes Progestatifs Progestatifs par voie orale SIU-LNG (Mirena ) Agonistes de la Gn-RH Danazol Résultats SIU-LNG efficace et bien toléré sur les ménométrorragies associées à de l adénomyose (grade C) Tolérance acceptable à moyen terme Efficacité à long terme à prouver Agonistes probablement intéressant, mais séries limitées Brun et al. JGOBR 2008;37:S

57 Adénomyose Traitements chirurgicaux Conservateurs Résection endométriale Thermocoagulation de l endomètre Non conservateurs Hystérectomie totale ou subtotale

58 Adénomyose Résection endométriale Traitement de la cavité utérine par hystéroscopie Résection ou réduction endométriale possible Risque de récidive hémorragique si adénomyose profonde et diffuse (grade C) Résection + Rollerball Recul : 3.5 ans Adénomyose superficielle cryptes 2 mm (n = 37) Adénomyose profonde cryptes > 2 mm (n = 13) Avant Après Avant Après Aménorrhée 0 21 (57%) 0 0 Hypoménorrhée 0 8 (21%) 0 0 Ménorragies bien supportées Ménorragies et anémie sévère 27 (73%) 7 (19%) 0 11 (85%) 10 (27%) 1 (3%) 13 (100%) 2 (15%) McCausland et al. Am J Obstet Gynecol 1996;174:

59 Adénomyose Traitement chirurgical La thermocoagulation apparaît supérieure à la résection hystéroscopique dans toutes les études randomisées comparatives Moins d anesthésies générales Moins de perforations: 0,02% vs 4 à 4,4% Moins de complications métaboliques : 0 vs 1à 2% Traitement des adénomyomes Techniques Résection des adénomyomes par coelioscopie ou laparotomie Destruction des adénomyomes par électrocoagulation myométriale, ultrasons focalisés ou radiofréquence Résultats Traitements non validés sur le plan de l efficacité et de la reproductibilité (grade C) Pas de comparaison possible entre adénomyomectomie et myomectomie Complication principale obstétricale Brun et al. JGOBR 2008;37:S

60 Adénomyose Traitement chirurgical Traitement des artères utérines Techniques Embolisation des artères utérines Ligature bilatérale coelioscopique des artères utérines Résultats Détérioration des résultats avec le temps Non indiqué en routine (grade C) Traitement radical Hystérectomie : traitement standard de l adénomyose symptomatique (AP) Technique et voie d abord Âge de la patiente Etendue de la maladie Expérience du chirurgien Brun et al. JGOBR 2008;37:S

61 Endométriome Traitement Traitement médical inefficace Traitement chirurgical Excision : kystectomie Destruction : ponction coagulation Indication Kyste symptomatique Avant PMA?

62 Récidive des endométriomes après excision vs destruction Hart et coll, Cochrane library 2006

63 Fertilité spontanée après excision vs destruction des endométriomes Hart et coll, Cochrane library 2006

64 Endométriomes et résultats en FIV Garcia-Velasco et coll, Fertil Steril 2004

65 Nombre d ovocytes en FIV sur l ovaire opéré d un endométriome vs l ovaire sain - Moins d ovocytes sur ovaire opéré par rapport à l ovaire sain Somigliana et coll, Hum Reprod 2006

66 Dilemme de l indication de chirurgie pour endométriome avant AMP Somigliana et coll, Hum Reprod 2006

67 Endométriose superficielle Traitement Traitement médical Progestatifs Norstéroïdes en cure courte Norpregnanes en traitement long SIU-LNG Mirena Mois N femmes EVA Douleur Score de sang ,7 6,1 4,6 3,5 3,2 2,8 2,4 2, femmes avec endométriose suivie sur 3 ans : Amélioration significative de la douleur et des pertes sanguines Lockhat, Human Reprod 2005;20:789-93

68 Endométriose superficielle Traitement Traitement médical Progestatifs Danazol Analogues de la LHRH : traitement de référence Decapeptyl ou Enantone 6 mois Après 6 mois Add back thérapie Progestatifs Conséquences Effet atrophiant global y compris endomètre (aménorrhée) Actifs sur foyers non organisés Pronostic des traitements difficiles à établir Traitement chirurgical Conservateur : destruction chirurgicale Radical : annexectomie

69 Endométriose superficielle Indications Douleurs, dysménorrhée Analogues Coelioscopie si échec Ménorragies SIU-LNG Analogues Traitement radical Femme > 40 ans Pas de désir de conception Annexectomie > hystérectomie

70 Doit on rechercher l endométriose dans le contexte d infertilité? En l absence de signes évocateurs Plusieurs études rétrospectives : NON Tanahatoe : (grade B) Stérilité inexpliquée randomisée avant cœlioscopie Soit cœlioscopie première Soit IIU puis cœlioscopie Finalement le taux de grossesse identique La cœlioscopie doit être faite d emblée en cas de signes évocateurs sinon elle doit être faite après échec des IIU

71 Incidence de l endométriose chez les patientes avec infertilité inexpliquée Série de 221 patientes Incidence de l endométriose: 47% (104/221) Stade I: 39% (41/104) Stade II: 24% (25/104) Stade III: 14% (15/104) Stade IV: 23% (23/104) Incidence équivalente de l endométriose chez les patientes avec ou sans douleur 54% vs 50% 40% des patientes sans endométriose avaient une autre pathologie interférant sur la fertilité. Bénéfice global de la coelioscopie chez 70% des patientes. Vandnesday et coll, Belgique

72 Taux de grossesse en fonction du traitement chirurgical de l endométriose Jacobson et coll, Cochranelibrary 2006

73 Endométriose profonde Problématique Définir la place du traitement médical Bénéfices attendus de la chirurgie Risques du traitement chirurgical Fertilité après chirurgie Récidives

74 Endométriose profonde Analogues de la LHRH 2 groupes endométriose 3/4 - Groupe 1: chirurgie puis analogues - groupe 2 : analogues puis chirurgie Groupe 1 : score AFS plus élevé que groupe 2 Audebert et coll, EJOGBR 1998

75 Endométriose profonde Résection chirurgicale Angioni et coll, Hum Reprod 2006

76 Récidive des douleurs après chirurgie et traitement post-opératoire par analogues de la Gn-RH Yap et coll, Cochranelibrary 2005

77 Endométriose profonde Problématique de la résection rectale Légitimité de la résection du fait des complications Sélection des patientes Fertilité Récidives

78 Endométriose profonde Problématique de la résection rectale - Etude évaluant la résection simple d un nodule rectal suivie d une résection segmentaire dans le même temps opératoire. - 48% de lésions résiduelles. Remorgida et coll, Hum Reprod 2005

79 Endométriose profonde Problématique de la résection rectale Daraï et coll, Curr Opinion 2007

80 Endométriose profonde Problématique de la résection rectale Evaluation des douleurs après résection rectale Dubernard & Daraï, Hum Reprod 2006

81 Endométriose profonde Problématique de la résection rectale Etat général SF36 après résection rectale Dubernard & Daraï, Hum Reprod 2006

82 Endométriose profonde Problématique de la résection rectale Dysmenorrhea Dyspareunia Pain on defecation Asthenia Dysuria Imperiosity Incomplete emptying Spontaneous urinary incontinence Stress urinary incontinence Before surgery After surgery Dubernard & Daraï, Hum Reprod 2006 Troubles urinaires après résection rectale

83 Endométriose profonde Problématique de la résection rectale Désir de grossesse et Endométriose rectale Priorité Désir d améliorer la qualité de vie Priorité Désir d obtenir une grossesse SF-36 PCS > 37,5 SF-36 PCS < 37,5 Pas de grossesse Après 2 FIV Obtention de grossesse Traitement médical Chirurgie Chirurgie Traitement Fonction de la priorité

84 Conclusion Physiopathologie complexe Formes cliniques variables Fréquence des formes asymptomatiques Imagerie de + en + performante (IRM) Traitement médical en 1ère ligne (sauf endométriome) Indications selon désir de grossesse Traitement chirurgical efficace sur l endométriose profonde mais complexe Nécessité de définir des critères de choix thérapeutiques.