Les céphalosporines. Mylène Maillet Maladies Infectieuses, CHU Grenoble DU Thérapeutiques anti-infectieuses, 13 janvier 2016

Transcription

1 Les céphalosporines Mylène Maillet Maladies Infectieuses, CHU Grenoble DU Thérapeutiques anti-infectieuses, 13 janvier 2016

2 Le plan Historique / classification Pharmacodynamie / pharmacocinétique Spectre d action / résistances Indications Effets indésirables

3 Historique Découverte de la pénicilline: 1928 Utilisation clinique: 1940 Découverte des céphalosporines: 1945 Cephalosporium acremonium (Giseppe Brotzu) Utilisation clinique: C1G: 1964 C2G: 1970 C3G: 1980

4 Classification /βlactamines

5 Structure chimique Noyau di-hydrothiazine

6

7

8 ATB: différents mécanismes d action ßLactamines Lipopeptides polymixines Macrolides Aminosides Lincosamides Oxazolidinone Quinolones Sulfamides Imidazolés rifamycines

9 Mécanisme d action

10 Mécanisme d action Inhibition de la synthèse des peptidoglycanes de la paroi des bactéries Cible: PLP Protéines de Liaison aux Pénicillines Transpeptidases, carboxypeptidases, glycosyltransférases insérées dans la membrane cytoplasmique

11 Structure de la paroi bactérienne

12 Structure de la paroi bactérienne et PLP -Protéines de Liaison à la Pénicilline = enzyme de synthèse et de remaniement du peptidoglycane -PLP différentes selon les bactéries mais aussi pour une même bactérie

13 Mécanisme d action Fixation des βlactamines sur les PLP Analogie structurale avec dipeptide d alanine Inhibition compétitrice Arrêt de la synthèse des PG de la paroi des bactéries en phase de croissance Lyse bactérienne

14 Molécules d intérêt

15 Spectre d activité: généralités CG+ C1G C2G C3G «C4G» BG-

16 Βlactamines: mode d action similaire et spectre différent? BACTERIE PLP différents selon la bactérie Mécanismes de résistance ANTIBIOTIQUE L affinité aux PLP varie selon la molécule La structure des molécules permets de traverser ou non la membrane externe des BGN

17 C1G

18 Céphalosporines 1 ère génération DCI Nom commercial Voie et rythme d administration céfalotine Kéflin IV céfapirine Céfaloject IM IV céfazoline Céfacidal IM IV céfalexine Kéforal PO céfadroxil Oracéfal PO céfaclor Alfatil PO céfatrizine Céfaperos PO céfradine Kelsef PO Diffusion satisfaisante dans de nbx tissus Insuffisante dans le LCR et en intracellulaire Demi-vie: mn Élimination urinaire sous forme inchangée

19 Spectre utile C1G Actives sur Cocci Gram positif BGN non producteurs de βlactamases Certaines bactéries anaérobies

20 Indications C1G Antibioprophylaxies en chirurgie Exacerbations aigues de bronchite chronique Angines à Streptocoque β hémolytique du groupe A Activité sur SAMS: positionnement C1G injectable?

21 Paul et al, Clin Mcrobiol Infect 2011 Oxacilline Céfazoline Mais Risque d échec avec SAMS βlactamase et effet inoculum

22 C2G

23 Céphalosporines 2 ème génération DCI Nom commercial Voie et rythme d administration Céfuroxime axétil Zinnat Céfuroxime axétil Zinnat, Céfuroxime céfoxitine Méfoxin IV PO IV IM céfamandole Céfamandole Iv IM Diffusion satisfaisante dans de nbx tissus Insuffisante dans le LCR et en intracellulaire

24 Spectre Cocci Gram positif BGN non producteurs de βlactamases Activité plus étendue sur entérobactéries / C1G Certaines bactéries anaérobies Environ 2/3 de E.coli BLSE sont sensibles à la cefoxitine (résistance trimethoprim/sulfamethoxazole et ciprofloxacine) Efficacité comparable aux carbapénèmes dans un modèle murin d IU à EBLSE Essai en cours PHRE 2014 Colifox

25 Indications Antibioprophylaxies en chirurgie Exacerbations aigues de bronchite chronique Angines à Streptocoque βhémolytique du groupe A OMA Sinusites aigues de l adulte

26 C3G

27 Céphalosporines 3 ème génération C3G orales DCI Nom commercial cefixime Oroken PO Cefpodoxime proxétil Orelox Voie d administration PO

28 Indications Cefixime: Cystite aigue à risque de complication Pyélonéphrite, en relais et sur antibiogramme Cefpodoxime proxétil: ORL OMA Sinusite aigue bactérienne Angine à Streptocoque A (en cas d allergie HSR aux pénicillines) Exacerbation de BPCO

29 Biodisponibilité des C3G orales La biodisponibilité des C3G orales < C1G orales Concentrations sériques et tissulaires souvent sub-inhibitrices À réserver pour des infections SANS critères de gravité (PNA en relais d IV)

30 C3G injectables Spectres: BGN mais spécificités C3G dédiés pour BGN non fermentant Streptococcus pneumoniae (y compris PSDP) C3G SANS activité sur P.aeruginosa: cefotaxime, ceftriaxone C3G AVEC activité anti-p.aeruginosa: ceftazidime C3G à «très large spectre» / C4G : cefepime

31 C4G Céfépime Indications: infections graves, notamment nosocomiales, à bactéries sensibles Bactériémies, pneumonies, pyélonéphrites, neutropénies fébriles, infections biliaires Relative stabilité vis à vis des céphalosporinases Place pour les entérobactéries du groupe 3 ayant déréprimé leur céphalosporinase chromosomique Objectif: épargner l utilisation des carbapénèmes

32 Résistances naturelles Listeria SAMR Intracellulaires Entérocoques Anaérobies Mais

33 Mais endocardite à Entérocoque Changes in the treatment of Enterococcus faecalis infective endocarditis in Spain in the last 15 years: from ampicillin plus gentamicin to ampicillin plus ceftriaxone Clinical Microbiology and Infection Etude espagnole rétrospective ( ) dans le cadre d une augmentation d enterocoque avec haut niveau de résistance aux aminosides > 33 patients traités par A+ G = Ampicilline 12g/j + gentamycine 3mg/kg/j > 39 patients traités par A + C = Ampicilline 12g/j + Ceftriaxone 4g/j Même durée de traitement 4-6 sem Efficacité similaire Tolérance: > insuffisance rénale A+G (65%) >>> A+C (34%) p: 0,014 > 13 interruptions de traitement A+G vs 1 ds A+C

34 C5G

35 Ceftaroline Nouvelle céphalosporine injectable Activité in vitro sur les S.pneumoniae et SAMR AMM: infections compliquées de la peau et tissus mous Pneumonies communautaires

36 Ceftaroline IcPTM 2 essais comparant l efficacité et la tolérance de la ceftaroline vs vancomycine / aztréonam Chez patients adultes hospitalisés IcPTM Non infériorité démontrée Pas de données sur les patients ID, graves, fasciites nécrosantes, abcès périrectaux, brûlés, pied diabétique

37 Ceftaroline IcPTM place dans la stratégie thérapeutique HAS La ceftaroline peut e tre proposeé dans les infections associeés aux soins (nosocomiales ou non) non nećrosantes de type cellulites extensives, abce s, plaies ou escarres surinfecteés sans notion de colonisation anteŕieure a pyocyanique. Elle a l avantage d e tre aussi efficace qu une association d antibiotique de type vancomycine/aztreónam. En revanche, en cas d infection des parties molles et/ou cutaneé avec nećrose ou de suspicion d infection a pyocyanique, l efficacité sera potentiellement moins bonne en raison de la moindre activité In vitro et de l absence de donneés cliniques. La ceftaroline n est pas moins bien toleŕeé que la vancomycine et ne nećessite pas de surveillance des concentrations plasmatiques et de la fonction reńale.

38 Ceftaroline IcPTM Service Médical Rendu HAS Disposer de nouvelles molećules pour faire face a la diffusion de bacteŕies pathogeǹes ayant acquis des mećanismes de reśistance aux antibiotiques constitue un besoin de sante publique. La transposabilité des donneés expeŕimentales n est pas assureé, en particulier du fait que les patients preśentant une infection a germe anaeŕobie, a Pseudomonas aeruginosa, une infection entrainant une nećrose rapide n ont pas e té inclus dans les e tudes preśenteés. ZINFORO ne repreśente pas une reṕonse au besoin de sante publique identifie. En conse quence, il n est pas attendu d inteŕe t de sante publique pour ZINFORO dans cette indication. La Commission conside re que le service me dical rendu par ZINFORO est important dans le «traitement des infections compliqueé de la peau et des tissus mous», sous reśerve du respect des mises en gardes et prećautions particulie res d emploi.

39 Ceftaroline PAC place dans la stratégie thérapeutique La ceftaroline n a pas deḿontré d inteŕe t dans les pneumopathies communautaires en raison : de l absence de donneés d efficacité en cas de pneumopathies a staphylocoque et a S. pneumoniae non sensibles a la peńicilline, d un risque de seĺection de reśistance du a son spectre trop large. En conse quence, la ceftaroline n a pas de place dans les PAC compte tenu de l existence d alternatives theŕapeutiques plus simples d emploi et de spectre plus e troit.

40 Ceftaroline IcPTM et PAC ASMR Ameĺioration du Service Me dical Rendu La Commission conside re que ZINFORO ASMR mineure (ASMR IV) dans la prise en charge des «infections compliqueés de la peau et des tissus mous». - ASMR est sans objet pour les PAC. - Au delà des recommandations?

41 Ceftobiprole céphalosporine avec activité in vitro deḿontreé sur les SARM Spectre : Bacteŕies Gram-positif Staphylococcus aureus dont les souches reśistantes a la me ticilline, Streptococcus spp, Streptococcus pneumoniae dont les souches PRP ceftriaxone-r) Bacteŕies Gram-neǵatif : Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae) non sećre tantes de be ta-lactamases a spectre e tendu). Pas d activité sur les bacteŕies Gram-neǵatives productrices de be ta- lactamases a spectre e tendu (BLSE).

42 Ceftobiprole AMM MABELIO est indique dans le traitement des infections suivantes chez l adulte : Pneumonies nosocomiales a l exclusion des pneumonies acquises sous ventilation mećanique (non infériorité non démontrée) Pneumonies communautaires

43 Ceftobiprole Amélioration du Service Médical Rendu Pneumonies nosocomiales a l exclusion des pneumonies acquises sous ventilation mećanique n apporte pas d ameĺioration du service me dical rendu (ASMR V, inexistante) par rapport aux theŕapeutiques utiliseés dans la prise en charge actuelle des pneumonies nosocomiales a l exclusion des pneumonies acquises sous ventilation mećanique. Pneumonies communautaires : Sans objet

44 Ceftobiprole au delà des recommandations? Reśerver aux patients? requeŕant un traitement par voie IV, en cas d infections à BMR sensibles au ceftobiprole lorsqu il n existe aucune alternative theŕapeutique lorsque les autres alternatives theŕapeutiques ne peuvent e tre utiliseés: Dans les pneumonies nosocomiales, en cas d intoleŕance ou d impossibilité d utiliser les glycopeptides (et/ou le linézolide). Dans d autres infections a SARM, en cas d intoleŕance ou d impossibilité d utiliser les glycopeptides, comme : les infections osteóarticulaires complexes documenteés, les bacteŕieḿies a SARM (les EI a SARM?) (les meńingites à SARM?)

45 Résistance bactérienne

46 Mécanismes de résistance Imperméabilité (porine D2 & pyo pour carbapénèmes) Efflux (quinolones) Modification de la cible (PLP et pneumocoque, topoisomérase & quinolones) Hydrolyse enzymatique (βlactamases..)

47 Résistance: imperméabilité et efflux Déficit ou perte de porine Surtout Klebsiella, Enterobacter, Proteus, Serratia

48 Résistance: modification de la cible Modification de cible exemples Modification de l affinité des PLP Enzymes modifiés ADN gyrase Topoisomérase Concerne surtout les CGP PLP modifiée Exemples: - S.aureus PLP2a SAMR - Entérocoque PLP5 ERV - Pneumocoque PLP mosaïque PSDP "-lactamines - Plus rare pour les BGN et céphalosporines Quinolones

49 Résistance: hydrolyse enzymatique Inactivation enzymatique de l antibiotique Inactivation enzymatique de l ATB:βlactamase Résistance naturelle / acquise - Pénicillinase - Céphalosporinase - BLSE "-lactamines/ "-lactamases

50 Résistance: inhibition enzymatique Pénicillinase et BLSE : plasmidique, transmission horizontale, épidémie ++ Céphalosporinase : chromosomique souvent inductible, transmission verticale

51 Céphalosporinase déréprimée Céphalosporinase souvent inductible = le gène qui règle leur production est souvent soumis au contrôle d un répresseur dont l action peut être levée par des inducteurs (imipenem, cefoxitine) => transcription du gène => pas efficacité C1G/C2G => C3G toujours active (cf tableau) Certaines espèces telles que les Enterobacter, Citrobacter, Serratia peuvent perdre par mutation le contrôle de la production de céphalosporinase qui est alors déréprimée et produite beaucoup plus abondamment => perte efficacité des C3G

52 Entérobactéries et résistances naturelles 4 groupes en fonction des résistances aux βlactamines

53 C3G et émergences de résistances Impact écologique Usage des C3G et FQ: émergence des entérocoques dans la flore digestive -> usage glycopeptides: émergence des ERV Pression de sélection sur la cible bactérienne: diffusion de la résistance enzymatique Émergence des entérobactéries BLSE sur un mode de diffusion épidémique

54

55

56

57 Proportions de résistance aux C3G Proportions de résistance aux C3G Les données du réseau EARS-Net France confirment cette nette augmentation pour les infections invasives (bactériémies, méningites) méningites) à EBLSE à EBLSE (Figure 2) (Figure [3, 4]. En 2) France, [3, 4]. en En 2012, France, plus de 20% en 2012, des infections invasives à K. à pneumoniae K. et 10% et des 10% infections des invasives infections à E. invasives coli étaient à résistantes E. coli aux étaie céphalosporines de de 3 ème 3 ème génération. génération. La très La grande très majorité grande majorité ces infections de étaient ces infections dues à des étaient EBLSE. du Figure 2. Résistance aux Céphalosporines de 3 e génération chez K. Pneumoniae et E. coli dans les Figure infections 2. Résistance invasives, France, aux 2002 Céphalosporines 2012, Données EARS-Net de 3 e génération France (Onerba chez InVS) K. Pneumoniae e infections invasives, France, , Données EARS-Net France (Onerba InV <1,0% K. pneumoniae E. coli K. pneumoniae E. coli <1,0% 4,1% 1,4% 6,1% 10,1% 2,0% 2,5% 15,2% 3,8% 18,7% <1,0% 10,1% 8,2% 10,0% ,2% 6,1% 6,7% Années de surveillance 4,1% * Hémocultures + LCR 3,8% 83,8% 83,8% 5 BLSE BLSE 2,0% 2,5% <1,0% <1,0% <1,0% 1,4% Les enquêtes 0 nationales de prévalence menées en 2006 et 2012 [5] sont enfin une 3 ème source de données qui confirme cette tendance : la prévalence des patients infectés à entérobactéries résistantes Années de surveillance aux céphalosporines de 3 ème génération a globalement augmenté de 38% entre * Hémocultures ces deux + LCRannées ( En 2012, les infections à EBLSE correspondaient à presque 60% des infections à entérobactéries résistantes aux céphalosporines de 3 ème génération. InVS La diffusion RAISIN des 2013 EBLSE est donc désormais endémique en milieu hospitalier. Les enquêtes nationales de prévalence menées en 2006 et 2012 [5] sont enfin un 15,2% 6,7% 17,8% 7,2% 25,3% 18,7% 98,2% BLSE 8,2% 83,8% BLSE 22,6% 98,2% BLSE 17,8% 10,0% 83,8% BLSE 25,3% 98,2% BLSE 22,6% 98,2% BLSE

58 Proportion of 3rd gen. cephalosporins Resistant (R) Escherichia coli Isolates in Participating Countries

59 Pseudomonas aeruginosa Acinetobacter baumannii Cefepime Ceftazidime sensible I résistant sensible I résistant 86,6% 0,5% 12,9% 56,9% 5,8% 37,3% 58,3% 6,3% 35,4% Evolution de la sensibilité stable sur les 10 dernières années

60 Rapport d expertise Caractérisation des antibiotiques considérés comme «critiques» Diffusé en novembre 2013

61 Tous les ATB sont «sélectionnants» Mécanisme direct Mécanisme indirect Sélection de bactéries résistantes Foyer infectieux - 1 seule espèce concernée - Faible nombre de bactéries - 1 seul mécanisme de résistance Flores commensales - Plusieurs centaines d espèces - - grand nombre de bactéries - Mécanismes multiples Caractérisation des antibiotiques considérés comme critiques, ANSM 2013

62 Caractérisation des antibiotiques considérés comme critiques, ANSM 2013

63 Pharmacodynamie pharmacocinétique

64 concentration ATB concentration dépendant Ex Aminosides Concentration maximale (pic) Aire sous la courbe T>CMI Concentration minimale inhibitrice ATB temps dépendants Ex ßLactamines temps

65 Implication thérapeutique Céphalosporines: bactéricidie temps dépendante Pas ou peu d effet post-antibiotique efficacité définie par T > CMI Nécessité de prises / injections répétées

66 concentration Utilisation idéale d un antibiotique tempsdépendant Ex : β -lactamines CMI temps

67 T > CMI pour effet bactériostatique / bactéricide Couple ATB/Bactérie Bactériostase Bactéricidie C3G/EB 40% 70% C3G/ Staph Aureus C3G/ Pneumocoque 25% 40% 40% 70% W.A. Craig, ICAAC 1993; Pediatric Inf Dis J, 1996

68 T 1/2 Diffusion Elimination Cefixime 3,3h OK sauf SNC Mixte Précautions Particularité Cefpodoxime 2,4h Poumon ORL Urinaire Cefotaxime 1,2h Urinaire Tous les tissus y 60% Ceftriaxone 6h compris os, Mixte prostate & LCR Biliaire ++ Ceftazidime 2h Idem mais moins LCR si pas d inflammation Cefepime 2h Bonne (pas LCR) Urinaire 70-80% Urinaire 85% Précipitations avec le calcium => CI pédiatrique jusqu à 41SA & NN avec apport de Calcium Voie SC Activité anti pyo Activité si Case déréprimée Ceftaroline 2,5h Urinaire Activité anti SARM

69 Voie sous cutanée?

70 En pratique: les recommandations Sepsis à point de départ urinaire ou digestif Pneumopathie communautaire (recommandation Afssaps 2010) > non grave si comorbidités > grave Méningite dont le traitement probabiliste: C3G +/- amox + genta

71

72 SPILF novembre 2008

73 SPILF novembre 2008

74 Effets indésirables Digestifs: > nausées & vomissements > diarrhées > pancréatites Neurologiques: > céphalées, vertiges > encéphalopathie Hématologiques: cytopénie & anémie hémolytique Lithiases Allergie

75 Hypersensibilité aux lactamines Manifestations cutanées : éruptions d'allure allergique, urticaire. quelques cas de réactions cutanéomuqueuses sévères ont été rapportés (érythème polymorphe, syndrome de Stevens- Johnson, syndrome de Lyell). Manifestations générales d'hypersensibilité : fièvre, réactions anaphylactiques rares: 0.02% réactions anaphylactiques graves avec céphalosporines. Seulement 1 à 10% d allergie croisée avec les pénicillines les dernières générations de céphalosporine (3G) semblent moins touchées.

76 Les allergies aux antibiotiques type I : hypersensibilité imme diate Minutes a heures apre s la prise, ATCD de prise médicamenteuse sans pb IgE me dieé : gravite, choc anaphylactique 10% des urticaires sous ATB sont des allergies de type I type II : cytotoxique IgG dépendante Fièvre +/- cytopénie immunoallergique, éosinophilie type III : réaction d hypersensibilité à complexes immuns Après plusieurs jours (synthèse des Ac) Réaction cutanée +/- réaction systémique type IV : hypersensibilité retardeé à médiation cellulaire Rash maculo-papueux 72 heures apre s l exposition Le + souvent bénigne

77 Algorithme proposé -Recherche réaction IgE médiée (gravité) -Réalisation des tests cutanés à peni ou cephalosporine -Si réaction d allure non anaphylactique: éviter C1G, changer de classe -Si les tests sont négatifs: introduction en milieu spécialisé++ Robinson et al. Practical Aspects of Choosing an Antibiotic for Patients with a Reported Allergy to an Antibiotic. CID 2002

78 Conclusion céphalosporines Indispensables Temps-dépendantes Sous pression (réservoir des entérobactéries BMR, BLSE) Large spectre 2 situations: Majoritaire: situations aigues nécessitant une approche probabiliste, importance de la démarche de documentation en parallèle Minoritaire: maladie bactérienne identifiée (Lyme, typhoïde )

79 Ceftaroline +SARM 600mg x 2/j