La maladie de Lyme et les maladies associées

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1 La maladie de Lyme et les maladies associées Christian Perronne Département des Maladies infectieuses Hôpital Universitaire Raymond Poincaré Assistance Publique Hôpitaux de Paris Université de Versailles St Quentin, Paris-Saclay 92 Garches Fédération Française des Maladies Vectorielles à Tiques ( FFMVT ). Vice-Président Président du Conseil scientifique

2 Maladie de Lyme Décrite il y a plus de 30 ans dans le Nord-Est des USA comme une maladie nouvelle régionale Réellement nouvelle? Réellement rare? Toujours régionale?

3 Difficultés pour le clinicien La piqûre de tique n est établie que dans 30% des cas, ou ancienne L érythème migrant (lésion cutanée rouge autour de la piqûre) est souvent absent (1/4 des cas), méconnu ou non diagnostiqué en tant que tel

4 Erythème migrant

5 Difficulté diagnostique de l érythème migrant Le plus souvent non diagnostiqué comme tel par les patients, leur médecin ou leur pharmacien Quand le diagnostic est fait (souvent car le patient insiste) Le médecin demande à tort une sérologie de Lyme avant de traiter il prescrit un traitement antibiotique trop court et souvent à dose trop faible Bon traitement : amoxicilline 4g/j ou doxycycline 200 mg/j pendant 2 à 3 semaines

6 MALADIE DE LYME : STADES Stade 3 : ( quelques mois à quelques années ) Atteintes cutanées chroniques ( acrodermatite chronique atrophiante de Pick-Herxheimer ) neurologiques chroniques centrales, ophtalmiques périphériques névralgies psychiatriques articulaires chroniques Fatigue chronique, douleurs Syndromes auto-immuns musculaires, osseuses, etc...

7 Acrodermatite chronique atrophiante (ACA) = Syndrome de Pick Herxheimer : Caractéristique du Lyme

8 Aspects cliniques de la maladie de Lyme Peut tout simuler La «Grande simulatrice» comme l était la syphilis

9 Maladie de Lyme aux phases secondaires et tertaires Le diagnostic repose essentiellement sur la sérologie avec ses limites actuelles Conséquences : Malades sous-diagnostiqués Epidémiologie sous-estimée

10 Sérologie de la maladie de Lyme Aguero-Rosenfeld Infect Dis Clin N Am 2008 Le «diktat» de Boston (IDSA) : ELISA : sonicat de la souche historique B31 de Borrelia burgdorferi Recommandations : test en 2 étapes Première étape : ELISA Si positif, confirmation par Western blot (IgG et IgM) Interdiction officielle de faire le Western blot si ELISA négatif!

11 Sérologie : sensibilité variable selon le test Marangoni J Med Microbiol 2005 De Marteno Med Mal Infect 2007 Ang Eur J Microbiol Infect Dis 2011 Sensibilité des IgM et/ou IgG varie de 20 à 70% pour Borrelia burgdorferi! Quelques rares publications biaisées vantent des résultats supérieurs

12 Les recommandations de l IDSA En grande partie, non basées sur les preuves Lee & Vielmayer. Analysis of overall level of evidence behind Infectious Diseases Society of America practice guidelines. Arch intern Med, 2011, 171, Avis d experts

13 Sensibilité des ELISA : mesurée chez des donneurs de sang en bonne santé (dans chaque région) European concerted action on Lyme borreliosis (EUCALB) La valeur seuil du test est choisie pour éviter d avoir plus de 5% de donneurs de sang séropositifs pour le Lyme! (Assous Med Mal Infect 2007) Décision arbitraire d experts, il y a plus de 30 ans

14 Interview de Willy Burgdorfer, le découvreur de la bactérie Borrelia burgdorferi (Film «Under our skin», 2007) A propos des recommandations de l IDSA : C est une affaire honteuse Raison politique L argent va depuis 30 ans à ceux qui produisent toujours la même chose, c est-à-dire : rien! La technique de sérologie de Lyme doit être revue de fond en comble, par des gens qui n écrivent pas les résultats avant d avoir fait les recherches../..

15 Interview de Willy Burgdorfer, le découvreur de la bactérie Borrelia burgdorferi (Film «Under our skin», 2007). Suite La plupart des médecins refusent de voir les malades atteints de Lyme chronique, en les faisant chasser par leur infirmière! C est honteux que les médecins n osent pas dire à leurs malades : «Je ne connais rien à la maladie de Lyme» Nécessité de développer la recherche sur le lien entre Lyme et certaines formes d Alzheimer ou de Parkinson A la fin de l interview, en off : «Je n ai pas pu tout vous dire!»

16 Rapport du Haut Conseil de la Santé Publique (HCSP), 2014 : Calibration des tests sérologiques Grande variabilité des tests commerciaux Beaucoup de tests utilisés il y a quelques années n existent plus Les nouveaux tests se calibrent sur les plus anciens sans revoir les méthodes d évaluation de la sensibilité et de la spécificité

17 Evaluation des tests sérologiques de la maladie de Lyme utilisés en France en 2013 Haut Conseil de la Santé Publique (HCSP, 2014) Tests ne répondant pas aux «normes» : 20 / 33 ELISA 4 / 13 Western blots

18 Cas confirmés de maladie de Lyme à sérologie négative Fait établi dans les publications scientifiques depuis 30 ans Y compris dans les journaux médicaux majeurs

19 La souche de référence B31 américaine («one size fits all») ne convient pas à tous les pays ni à toutes les régions du monde Mavin J Clin Microbiol 2007 ; Mavin J Clin Pathol 2009 Ecosse : amélioration de la sensibilité de la sérologie en utilisant pour les tests des souches locales écossaises de Borreliae au lieu de la souche B31

20 Incidence de la borréliose de Lyme en France cas pour habitants par an (contre 9,4 pour il y a quelques années) Incidence élevée (> 100 pour ) Alsace, Meuse Incidence intermédiaire Champagne-Ardennes, Auvergne, Franche- Comté, Limousin, Rhône-Alpes Incidence basse (< 50 pour ) Centre, Basse Normandie, Aquitaine

21 Lyme en Europe Incidence en hausse forte, alors que les tests diagnostiques n évoluent pas Les médecins y pensent davantage

22 2011 : les CDC d Atlanta revoient les définitions de cas Le Western blot peut suffire +++ IDSA, EUCALB, Centre national de référence de Strasbourg, Assurance maladie : exigent toujours l ELISA positif! Possibilité de déclarer des cas certains mais aussi des cas probables (critères cliniques)

23 Août CDC d Atlanta Le Lyme est reconnu 10 fois plus fréquent aux USA cas par an Contre cas par an au cours des 10 années précédentes «Lyme disease = a tremendous public health problem in the United States»

24 Impasse diagnostique De très nombreux malades - ne sont pas pris en considération - ou sont envoyés en psychiatrie

25 Espèces de Borrelia responsables de maladies de Lyme ou apparentées Borrelia burgdorferi sensu lato Borrelia burgdorferi sensu stricto (Amérique du Nord, Afrique du (diversité génétique) Nord, Europe, Asie) B. afzelii B. garinii (plusieurs sérotypes) B. bavariensis (ex B. garinii OspA serotype 4) Borrelia lonestari (Amérique du Nord) Borrelia miyamotoi +++ (Asie, Europe, Amérique du Nord) Aussi responsable de fièvres récurrentes Spirochète non identifié (Brésil) Microscope à fond noir

26 Autres espèces de Borrelia appartenant au complexe B. burgdorferi sensu lato Pathogénicité peu documentée B. japonica, B. sinica, B. lusitaniae (vascularite?), B. carolinensis, B. turdi, B. tanukii, B. californiensis, B. yangtze Isolées occasionnellement chez des malades de Lyme B. spilmanii (atteinte cutanée précoce), B. andersonii, B. bisettii, B.valaisiana, B. kurtenbachii, B. americana

27 La petite dernière de la famille (vraiment dernière???) Candidatus Borrelia mayonii : cause de maladies de Lyme aux USA Mayo Clinic, Rochester, Minnesota Pritt BS et al. Lancet Infect Dis DOI: /S (15)

28 Co-infections après piqûres de tique Wormser N Engl J Med 2006 Lyme précoce aux USA : 2 à 12% des patients ont aussi une anaplasmose granulocytaire 2 à 40% des patients ont aussi une babésiose (piroplasmose)

29 Borrelia sp. et autres microbes Nouvelles générations de tests d amplification des acides nucléiques (TAAN ou PCR) : découvertes dans le sang humain de différentes espèces de Borrelia (notamment B. miyamotoi), Bartonella Lee et al., Int J Mol Sc, 2014 Vayssier-Taussat et al., PLoS One, 2013 Vayssier-Taussat et al., Emerg Infect Dis, 2016 Nouvelles techniques génomiques de séquençage à haut débit

30 Découverte de nouvelles bartonelles dans le sang des malades Vayssier-Taussat et al., Emerg Infect Dis, DOI: /eid Bartonella henselae (maladie des griffes du chat) Bartonelles «animales» jusqu à présent inconnues chez l Homme : Bartonella doshiae, Bartonella schoenbuchensis Bartonella tribocorum.

31 Séquençage à haut débit sur les tiques alsaciennes et ardennoises Vayssier-Taussat et al. PLOS One 2013, 8 Anaplasma phagocytophilum Bartonella henselae, B. grahamii Borrelia afzelii, B. burgdorferi, B. miyamotoi Candidatus Neoehrlichia mikurensis Ehrlichia canis Rickettsia canadensis, R. felis, R. helvetica

32 Persistance de Borrelia burgdorferi chez les macaques Rhésus après le traitement antibiotique d infections disséminées. Embers et al. PLoS, One 2012

33 Concept des «infections inapparentes» Charles Nicolle Elève de Pasteur Prix Nobel Exemples : typhus, fièvres récurrentes Exemple d Helicobacter pylori, agent de l ulcère gastro-duodénal

34 Alzheimer s disease a neurospirochetosis, analysis of the evidence following Koch s and Hill s criteria Judith Miklossy International Alzheimer Research Center Martigny-Combe, Suisse J. Neuroinflammation, 2011, 8, 90

35 Spirochètes identifiés dans le cerveau des Alzheimer Borrelia burgdorferi : 25,3% des cas, 13 fois plus que dans les cerveaux témoins Dans les autres cas : Tréponèmes non syphilitiques présents dans les périodontites Treponema pectinovorum, T. amylovorum, T. lecithinolyticum, T. maltophilum, T. medium, T. socranskii o Co-infection avec plusieurs spirochètes possible

36 Similitudes entre maladie d Alzheimer, neurosyphilis (paralysie générale) et neuroborréliose de Lyme Judith Miklossy Similitudes cliniques et histologiques entre les trois maladies à spirochètes Résultats d Alan Mac Donald et de Judith Miklossy confirmés en 2016 par une autre équipe américaine : Allen HB et al., J Neuroinfect Dis, 2016

37 Rapports du Haut Conseil de la Santé Publique sur la maladie de Lyme ( Mieux connaître la borréliose de Lyme pour mieux la prévenir Borréliose de Lyme. Etat des connaissances.

38 Les autorités doivent développer des messages de prévention +++ pour les amoureux de la nature Tiques Erythème migrant (et mini-em) Professions exposées (forestiers, agriculteurs, etc.) Habitants en lisière de forêt Chasseurs, pêcheurs à la ligne Touristes, campeurs, randonneurs, VTT, scouts, etc. Propriétaires d animaux domestiques

39 Prévention des maladies à tiques Inspection systématique après exposition éventuelle Ablation rapide des tiques sans application de produit préalable Désinfection locale par antiseptique

40 Que faire quand les symptômes persistent après 2 mois de 2 antibiotiques différents? Antalgiques? Antidépresseurs? Psychiatrie? La médecine actuelle fait honte!

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42 Espoir : la loi au secours des citoyens malades, mais de l autre côté de l Océan! Lois reconnaissant le Lyme chronique Confirmation officielle de la mauvaise quallté des tests diagnostiques Autorisation des traitements alternatifs Interdiction de poursuivre les «Lyme literate medical doctors» (LLMD) Lois votées dans plusieurs états Canada Virginie, Vermont, New York Projet de loi fédérale aux USA Votée à l unanimité à la Chambre des Représentants Toujours à l étude au Sénat

43 Ca bouge sur le site officiel américain «National Guidelines Clearinghouse»! Février 2016 : Retrait des recommandations de l IDSA, car obsolètes et non mises à jour Seules sont présentes les recommandations de l ILADS : Cameron DJ, Johnson LB, Maloney EL. Evidence assessments and guideline recommendations in Lyme disease: the clinical management of known tick bites, erythema migrans rashes and persistent disease. Expert Rev Anti Infect Ther. 2014; 12:

44 Devoir moral de financer la recherche +++ Pour les tests diagnostiques Pour les traitements d entretien Les formes persistantes de Borrelia ne sont pas sensibles aux mêmes anti-infectieux que les formes à multiplication rapide (Feng, Zhang et al. dont Auwaerter 2014, 2015) In vitro, des molécules non antibiotiques sont actives Ex. antilépreux (clofazimine), antiparasitaires ou anti-fungiques. Quelques études chez l homme (hydroxychloroquine, fluconazole)

45 Devoir moral des autorités de tous les pays, devant l évidence des preuves scientifiques, d arrêter de persécuter les médecins éclairés qui sauvent des centaines de milliers de malades +++

46 Publications (1) Clarissou J, Song A, Bernede C, Guillemot D, Dinh A, Ader F, Perronne C, Salomon J. Efficacy of a long-term antibiotic treatment in patients with a chronic tick associated poly-organic syndrome (TAPOS). Med Mal Infect 2009 ; 39: Roche-Lanquetot MO, Ader F, Durand MC, Carlier R, Defferière H, Dinh A, Herrmann JL, Guillemot D, Perronne C, Salomon J. Results of a prospective standardized study of 30 patients with chronic neurological and cognitive disorders after tick bites (in French). Med Mal Infect 2008 ; 38: doi: /j.medmal Ghez D, Bernard L, Bayou E, Bani-Sadr F, Vallée C, Perronne C. Bartonella henselae infection mimicking a splenic lymphoma. Scand J Infect Dis, 2001 ; 33:

47 Publications récentes (2) Perronne C. Lyme disease antiscience. Lancet Infect Dis, 2012 ; 12: doi: /S (12) Perronne C. Lyme and associated tick-borne diseases: global challenges in the context of a public health threat. Front Cell Infect Microbiol, 2014 ; doi: /fcimb Perronne C. Critical review of studies trying to evaluate the treatment of chronic Lyme disease. Presse Med, 2015 ; doi: /j.lpm Borgermans L, Perronne C, Balicer R, Plasek O, Obsomer V. Lyme disease: time for a new approach? Br Med J, 2015 ; doi: /bmj.h6520

48 Nécessité pour les associations de soutien aux malades de se fédérer +++ Fédération Française des Maladies Vectorielles à Tiques (FFMVT) - regroupant France Lyme, Lympact, Le Relais de Lyme - dotée d un Conseil scientifique (médecins, chercheurs) Malades Médecins Ensemble A quand une Fédération européenne?